¹西安医学院研究生处，陕西 西安

²西安第九医院心内科，陕西 西安

收稿日期：2022年6月6日；录用日期：2022年6月29日；发布日期：2022年7月7日

摘要

慢性乙型肝炎(慢性乙肝)指通过乙肝病毒检测进行诊断，且病程 > 6个月，属于慢性肝脏炎症性疾病，诱发机制为感染乙肝病毒(Hepatitis B virus, HBV)。慢性乙肝的临床表现为肝区疼痛、乏力、肝脾肿大等，随着HBV持续复制，可逐渐形成肝纤维化、肝硬化，甚至诱发肝癌，危及患者生命。目前慢性乙肝治疗方案主要是以核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素(IFN)-α为代表的药物治疗，然而目前的治疗方案仅是干扰病毒复制，控制和延缓疾病的进展。因此针对HBV原始转录模版共价闭合环状DNA (cccDNA)，实现真正临床治愈，依据HBV (Hepatitis B virus)生命周期、针对不同靶点等特征的多种新型药物正在积极研发，该类药物对于慢乙肝治疗新方案的制定具有重大意义，为慢性乙肝患者的治愈带来了希望。

关键词

慢性乙肝，药物治疗，现状

Current Status of Drug Therapy for Chronic Hepatitis B

Xianming Yin^1*, Zhenting Guan¹, Xiaojing Hu^2#

¹Graduate Office of Xi’an Medical College, Xi’an Shaanxi

²Department of Cardiology, Xi’an Ninth Hospital, Xi’an Shaanxi

Received: Jun. 6^th, 2022; accepted: Jun. 29^th, 2022; published: Jul. 7^th, 2022

ABSTRACT

Chronic hepatitis B (chronic hepatitis B) refers to the diagnosis of hepatitis B virus detection, and the course of disease is more than 6 months. It is a chronic liver inflammatory disease, and the induction mechanism is hepatitis B virus (HBV). The clinical manifestations of chronic hepatitis B are liver pain, fatigue, hepatosplenomegaly, etc. With the continuous replication of HBV, it can gradually form liver fibrosis, liver cirrhosis, and even induce liver cancer, which is life-threatening for patients. The current treatment regimen for chronic hepatitis B is mainly drug therapy represented by nucleoside (acid) analogs (NAs) and interferon (IFN)-α. However, the current treatment regimen only interferes with virus replication to control and delay the progression of the disease. Therefore, aiming at covalently closed circular DNA (cccDNA), the original transcription template of HBV, to achieve true clinical cure, a variety of new drugs based on the life cycle of HBV and targeting different targets are being actively developed. The formulation of it is of great significance and brings hope for the cure of chronic hepatitis B patients.

Keywords:Chronic Hepatitis B, Medical Treatment, Status Quo

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1. 引言

乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)感染可导致慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌(HCC)，尽管已有有效的乙肝预防疫苗，但仍是一个主要的全球健康问题。目前我国慢性HBV感染的患者达7000多万人，其中慢性乙肝(CHB)患者达2000~3000万人 [1]。因此积极治疗CHB患者，延缓并阻止患者进一步演变为肝硬化、肝细胞癌是目前慢性乙型肝炎治疗的关键。

2. 目前药物治疗现状

目前慢性乙型肝炎的治疗主要以抗病毒治疗为主，分为核苷酸类药物治疗和干扰素治疗两大类，并以核苷酸类药物治疗为主 [2]。

2.1. NAs类

拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT) [3] [4] 是较早应用于抗HBV (Hepatitis B virus)治疗的NAs药物，在抗HBV (Hepatitis B virus)治疗历史中曾发挥了重要作用。但由于患者用药后容易出现HBV DNA基因变异，进而出现耐药，并出现一些肾功能损害等不良反应，已不再作为一线抗HBV治疗药物。目前根据我国2019慢性乙型肝炎防治指南 [2] 推荐的一线治疗药物包括恩替卡韦(entecavir, ETV)、富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)、富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumarate, TAF)。

恩替卡韦(entecavir, ETV)：属于一种新型的鸟嘌呤核苷类药物，其主要是通过与乙肝病毒中多聚酶的底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷进行竞争，以此来抑制肝炎病毒逆转录酶的活性，进而有效阻止病毒逆转录的过程，阻碍病毒的复制。恩替卡韦在我国使用时间长，使用经验丰富，5年耐药率1.2%，抗乙肝病毒作用强，不良反应很少，长期使用的安全性很好 [5]。只要对恩替卡韦没有耐药、过敏，一般慢性乙型病毒性肝炎人群都首选恩替卡韦治疗。此外，恩替卡韦的每日用量很低(0.5或1 mg)，这意味着对活性药物成分的需求很低，因此生产成本很低。利于提高患者的服药依从性，减轻经济负担。

富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)：是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，一是直接插入HBV DNA终止DNA链延长；二是与天然脱氧核糖底物竞争性结合而抑制病毒聚合酶，从而有效阻止HBV复制。此外，TDF作为酯类前药，成酯后具有水溶性，能够增加肠道的吸收及摄取，稳定维持体内药物浓度，因此是目前慢性乙肝患者的首选药物之一 [6]。富马酸替诺福韦酯的每日用量(300 mg)，根据目前指南TDF可单用，或用于其它NAs产生耐药进行替换治疗，或联合ETV治疗，降低HBV (Hepatitis B virus) DNA效果更佳。常见的不良反应有：恶心、呕吐、腹泻和腹胀、慢性肾小管损伤、肾功能异常和骨密度下降等，还可能引起乳酸中毒及与脂肪变性相关的肝肿大等，也有引起Fanconi综合征的案例。

富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumarate, TAF)：是一种新的核苷(酸)类似物抗病毒药物。临床试验证实，TAF [7] 的抗病毒作用高于替诺福韦二吡呋酯(TDF)，仅用1/10剂量即可达到与TDF同等药效，同时TAF安全性更高，几乎无肾毒性，骨骼安全性也更高。所需剂量很小(25 mg)，约为TDF (300 mg)用量的1/10，而细胞内浓度高4倍，血浆内浓度低90%。血浆内浓度低，意味着不良反应小 [8]。因此对于年龄 > 60岁，骨病及肾功能异常患者，富马酸丙酚替诺福韦片被推荐为治疗慢性乙型肝炎的首选药物。

尽管这些NAs表现出上述强有力的抗病毒作用，但其需要长期服用，且只能抑制HBV (Hepatitis B virus)复制，很少使患者达到“功能性治愈” [2] 的目标，即停止治疗后仍保持HBsAg阴性[伴或不伴HBV 表面抗体(抗-HBs)出现]、HBV DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常、肝脏组织病变改善。但因患者肝细胞核内共价闭合环形DNA (cccDNA)未被清除，因此存在HBV再激活和发生肝细胞癌(HCC)的风险。

2.2. 干扰素(IFN-α)类

干扰素(IFN-α)：干扰素(包括聚乙二醇IFN-α) [9] 是我国已批准的抗乙肝病毒药物，不仅具有直接的抗病毒活性，而且还能增强对乙肝病毒感染的免疫力。IFN-α及其聚乙二醇化形式被用于治疗慢性乙型肝炎已有30多年的历史，具有治疗时间有限、病毒学应答持续等优点，但其疗效有限，且常见副作用，包括流感样症状、骨髓抑制、精神异常、自身免疫性疾病等 [2]。有报道称 [10]，在治疗48周后，44.0%、56.0%、36.0%、28.9%和64.0%的患者出现脱发、皮肤症状、失眠、焦虑和口腔症状。尽管临床使用NAs治疗慢性乙型肝炎已经取得了相当大的进展，但许多接受NAs治疗的患者仅经历了HBV血清负荷的短期或短暂缓解。造成这一不满意结果的原因是HBV cccDNA的持久性。根据世界范围的临床指南，IFN-α，特别是pegIFN-α，仍然是治疗慢性HBV最重要的替代方案之一。有报道称 [11]，TDF加peg-IFN治疗比单独接受TDF或pegIFN治疗增加了HBsAg的损失。对于预后良好的患者(年轻、病毒载量低、女性)，干扰素治疗仍然是一种很好的选择。因此，应该为每一位患者创造精准治疗。在目前使用的治疗方法中，IFN-α是唯一具有消除感染肝细胞细胞核中cccDNA能力的潜在候选方法，但是长期服用IFN-α在没有消除cccDNA的慢性HBV感染患者中不具有完全血清转化的能力，有临床研究报道 [12] 干扰素α治疗48周后，HBV-DNA、HBsAg等血清学指标均有不同程度下降，肝功能明显好转，房建婷 [13] 等学者研究发现经阿德福韦酯长期治疗后仍处于HBeAg低效价的慢性乙型肝炎患者，加用聚乙二醇干扰素α-2a，有利于提高血清HBeAg的阴转率和血清学转换率，并加速肝组织HBV DNA、HBV cccDNA的清除，但肝细胞内cccDNA的无法完全清楚仍然是血清学指标不能完全转化的根本原因 [14]。尽管IFN-α抵抗cccDNA的分子机制尚未清楚的描述，但为今后IFN-α在慢性HBV治疗中的作用提供了一个前景。

3. 新型药物研究进展

HBV (Hepatitis B virus)的特点：HBV是一种嗜肝DNA病毒(hepadnaviridae)，具有包膜的DNA病毒，基因长约3.2 kb，为双链环状DNA。基因组编码HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶和HBx蛋白。HBV通过肝细胞膜上的NTCP (sodium taurocholate cotransporting polypeptide)钠离子–牛磺胆酸–协同转运蛋白受体进入肝细胞，入肝后，双联环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板，延长正链来修补正链，形成了共价闭合环状DNA (cccDNA, covalently closed circular DNA) [15]。进而HBV整合入宿主基因，HBV以ccDNA为模板，转录形成了集中长度不一的mRNA。其中3.5 kb大小的前基因组RNA (pregenome RNA, pgRNA)可释放入外周血，血清中的HBV RNA水平反应了肝组织内ccDNA的活性，并可能与患者的病毒学应答和预防有关。因此针对HBV进入、病毒蛋白转录、核衣壳组装、pgRNA包装和HBsAg释放的病毒学特点，研制出针对各个阶段的靶向药物。

3.1. 新型直接抗病毒治疗药物

针对病毒入口：myrcludex B、CRV431作用于NTCP受体。钠离子–牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)位于肝细胞基底外侧膜，被认为是HBV (Hepatitis B virus)进入细胞的功能性受体，其一经发现即成为防止病毒进入细胞的主要靶点。myrcludex B的二期临床试验显示 [16]，myrcludex B联合Peg-IFN2α使用达到48周，46.7%的受试者实现了HBsAg的下降，说明了myrcludex B在未来的HBV治疗中有潜在作用。

针对衣壳组装：衣壳组装在HBV (Hepatitis B virus)复制周期的几乎每一个步骤中都发挥着重要作用，靶向阻断HBV衣壳蛋白可能会影响cccDNA的稳定性，可能导致HBV (Hepatitis B virus)感染的彻底治愈 [17]，如GLS4、NVR 3-778、AB-423、AB-506、JNJ-440、JNJ-56136379、ABI-H0731、ABI-H2158、RO7049389、Bay41-4109、QL-007、ZM-H1505R、SRI-32007、ciclopirox等药物。

针对聚合酶：目前常用的NAs是针对聚合酶的抗病毒药物，靶向聚合酶的药物和旨在改善治疗效果或减少副作用，如Besifovirdipivoxil maleate (BSV)、HS-10234、pradefovir、Metacavir、ATI-2173等药物。BSV的一项3期临床试验显示 [18]，与富马酸替诺福韦(TDF)相比，BSV展现出疗效相当情况下有着更好的安全性。

针对cccDNA：GS-5801旨在沉默cccDNA转录的药物，Peg-INFα [19] 也可通过诱导cccDNA结合的组蛋白低乙酰化来阻断cccDNA的转录。

针对表面抗原释放(HBsAg释放)：REP 2139和REP 2165联合TDF，Peg-INFα治疗可降低HBsAg表达 [20]，达到功能性治愈目标。

针对病毒基因表达：高水平的病毒抗原可能与宿主免疫反应的抑制和HBV持久性的增加有关。病毒抗原的合成可能被靶向病毒mRNA转录物的分子方法所阻断，如RNA干扰(RNAi)和反义寡核苷酸(ASO)技术 [21]，如ARC-521 [22]、ARC-520、JNJ-3989、GSK338940等药物针对病毒转录的药物主要的担忧包括传递平台的潜在毒性，脱靶毒性的风险，以及治疗后由于缺乏cccDNA还原而出现反弹的风险。

3.2. 新型间接抗病毒治疗药物

HBV (Hepatitis B virus)表现出对宿主的免疫功能抑制，同时还能建立免疫耐受使自己逃脱免疫防御与清除。因此，通过适当激活宿主的固有免疫与适应性免疫，可能能够促进HBV感染清除的完全治愈。

Toll样受体(TLR)激动剂 [23]：慢性HBV感染诱导细胞因子产生受损，T细胞衰竭，其特征是细胞毒性活性差，抑制受体的持续表达，因此针对恢复受损免疫反应为重点的免疫调节疗法就显得极为重要。TLR是真核细胞上的一种模式识别受体，可感知病原体相关的分子模式，从而产生抗病毒介质，因此TLR通过诱导初始T细胞分化为效应T细胞，在适应性免疫应答中也发挥了关键作用。通过激活TLR可抑制HBV的复制，诱导HBV恢复。如Vesatolimod (GS-9620)、Selgantolimod (GS-9688) [24]、激活慢乙肝患者的固有和适应性免疫反应。

治疗性疫苗：治疗性疫苗的目的是通过刺激宿主免疫应答来恢复HBV (Hepatitis B virus)特异性免疫。这些疫苗可诱导抗体，但未能诱导对治疗效果至关重要的细胞毒性T细胞反应 [25]。如INO-1800、HB-110、GS-4774、TG-1050等药物。

基因工程T细胞 [26]：目的是为了恢复足够的HBV特异性T细胞免疫，从慢乙肝患者外周血中分离的T细胞在体外扩增和活化。通过使用病毒载体，扩增的T细胞被设计成HBV (Hepatitis B virus)特异性T细胞受体，然后再注入慢乙肝患者，如靶向HBV的嵌合抗原受体T细胞胞(TCR-T)或T细胞受体嵌合型T细胞(CAR-T)疗法能够解决HBV感染患者的T淋巴细胞受损问题，并有效控制HBV感染。

因此，直接作用抗病毒药物与新型免疫调节剂的结合可能是完全治愈乙肝病毒感染者的理想策略。实现HBV (Hepatitis B virus)感染完全治愈的关键障碍是肝细胞核中存在cccDNA。cccDNA作为包括pgRNA在内的所有病毒rna的转录模板，具有很长的半衰期。cccDNA的去除是非常困难的，因为cccDNA作为一种稳定的外环质粒样分子存在于细胞核中。然而，最近的技术进步和对HBV感染知识的扩展导致了靶向cccDNA的药物的开发。此外，其他针对HBV生命周期各个阶段的直接作用抗病毒药物，包括HBV进入、病毒蛋白转录、核衣壳组装、pgRNA包装和HBsAg释放，目前正在临床试验研究中。找到完全治愈乙肝病毒感染的另一个障碍是有缺陷的宿主免疫反应。慢性HBV感染可诱导先天性和HBV特异性免疫反应减弱，如细胞因子产生受损、T细胞衰竭和抑制性受体的持续表达。针对固有和/或HBV特异性免疫反应的免疫调节剂，包括TLR激动剂、检查点抑制剂、治疗性疫苗和基因工程T细胞，目前也在开发或临床试验中。新药物与与强效NAs结合可能是一种有希望的功能性治疗HBV感染的策略。新型药物的不断进步可能有助于HBV的消除。

4. 总结

目前国内推荐的一线治疗方案即ETV、TDF、TAF等NAs类药物和干扰素-α治疗。每个方案都有优点和潜在的局限性。联合治疗有望实现对HBV感染的功能性治疗。HBV的新型治疗药物可以分为HBV生命周期的直接调节剂和HBV特异性免疫调节剂的间接调节剂。与能有效抑制病毒复制的强效NAs联合治疗，一种或多种直接作用抗病毒药物和至少一种免疫调节剂可能是治疗慢性HBV (Hepatitis B virus)感染的一种有前途的方法。此外，治疗应考虑不同的宿主因素，包括治疗史、HBeAg表达、病毒载量、纤维化严重程度、基因型等，进行个体化治疗。帮助患者减少服药的带来的不良反应，进而提高患者的服药依从性，改善患者的生活质量，降低并发症的发生。未来的临床试验结合宿主因素的多种治疗药物，有必要为慢乙肝患者找到最佳和定制的治疗方案，达到完全治愈的目标。

文章引用

尹显明,关桢婷,胡小菁. 慢性乙型肝炎药物治疗现状
Current Status of Drug Therapy for Chronic Hepatitis B[J]. 临床医学进展, 2022, 12(07): 6196-6201. https://doi.org/10.12677/ACM.2022.127894

参考文献