¹滨州医学院第二临床医学院，山东 烟台

²临沂市人民医院妇科，山东 临沂

收稿日期：2024年2月27日；录用日期：2024年3月21日；发布日期：2024年3月29日

摘要

卵巢癌(Ovarian cancer, OC)的发病率居于女性生殖系统恶性肿瘤第三，仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，其起病隐匿且缺乏有效的早期诊断指标，卵巢癌的预后是妇科恶性肿瘤中最差的，由于确诊时多数患者已属晚期，故化疗等综合治疗方案在卵巢癌中具有不可或缺的地位。近年来，基于对卵巢癌免疫微环境的广泛研究，提出将程序性死亡受体-1 (Programmed death 1, PD-1)/程序性死亡受体配体-1 (Programmed death ligand 1, PD-L1)抑制剂作为对卵巢癌的治疗方案。本文将对目前将PD-1/PD-L1抑制剂应用于卵巢癌的临床试验进行综述，以期为卵巢癌的综合治疗方案提供思路。

关键词

PD-1，PD-L1，免疫抑制剂，卵巢癌，临床研究

Research Progress of PD-1/PD-L1 Inhibitors in the Treatment of Ovarian Cancer

Jingping Chen^1,2, Rui Luo², Lu Jin¹, Yizhi Chen², Ze Han^1,2, Tianfeng Liu^1,2*

¹The Second Clinical Medical College of Binzhou Medical College, Yantai Shandong

²Department of Gynaecology, Linyi People’s Hospital, Linyi Shandong

Received: Feb. 27^th, 2024; accepted: Mar. 21^st, 2024; published: Mar. 29^th, 2024

ABSTRACT

Ovarian cancer (OC) ranks third in the incidence of malignant tumours of the female reproductive system, after cervical cancer and endometrial cancer, with an insidious onset and a lack of effective early diagnostic indicators, and the prognosis of OC is the poorest among gynaecological malignant tumours. Since most patients are in the advanced stage at the time of diagnosis, chemotherapy and other comprehensive therapeutic regimens have an indispensable role in OC. In recent years, based on extensive research on the immune microenvironment of ovarian cancer, programmed death receptor-1 (PD-1)/programmed death ligand 1 (PD-L1) inhibitors have been proposed as a therapeutic option for ovarian cancer. In this paper, we will review the current clinical trials of PD-1/PD-L1 inhibitors applied to ovarian cancer, in order to provide ideas for comprehensive treatment options for ovarian cancer.

Keywords:PD-1, PD-L1, Immunosuppressant, Ovarian Cancer, Clinical Research

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1. 引言

多年来，尽管癌症的早期诊断和治疗技术不断发展，但卵巢癌患者的死亡率一直居高不下 [1] 。卵巢癌已经对女性的健康和生活质量造成了严重影响，也增加了国家的医疗负担。以铂类药物为基础的化疗是卵巢癌的一线化疗方案，同时医学界也在积极探索卵巢癌的其它综合治疗方案，以期控制卵巢癌的发展、改善卵巢癌患者的预后。聚ADP核糖聚合酶抑制剂(Poly ADP ribose polymerase inhibitors, PARPi)类药物的问世是近年来卵巢癌靶向治疗领域中的重要突破之一，其被证明可以显著延长晚期卵巢癌患者的无进展生存期(Progression-free survival, PFS)及总生存期(Overall survival, OS) [2] [3] 。随着对肿瘤免疫微环境的广泛研究，PD-1/PD-L1通路也被认为是肿瘤免疫治疗的重要靶点，PD-1/PD-L1抑制剂治疗似乎成为一种颇有潜力的肿瘤疗法。

目前已有多种上市的PD-1/PD-L1抑制剂，其中以PD-1为抑制作用点的有纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博丽珠单抗(Pembrolizumab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)和替雷利珠单抗(Tislelizumab)；以PD-L1为抑制作用点的有阿特珠单抗(Atezolizumab)、德瓦鲁单抗(Duravlumab)和阿维鲁单抗(Avelumab)。该类药物在肺癌 [4] 、恶性黑色素瘤 [5] 、胃和食管癌 [2] 等多种恶性肿瘤的治疗中表现出良好的安全性和有效性，在中国临床肿瘤学会(CSCO)发布的2022版诊疗指南中，PD-1/PD-L1抑制剂被推荐用于肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌、黑色素瘤等多种肿瘤的一线联合治疗方案。

相关研究证明在一定比例卵巢癌中也存在PD-1/PD-L1的过表达，这为将PD-1/PD-L1抑制剂用于卵巢癌治疗提供了一定依据 [6] 。本文将对目前PD-1/PD-L1抑制剂在卵巢癌治疗中的研究进展作一综述，以期为卵巢癌的综合治疗方案提供思路。

2. PD-1/PD-L1通路与肿瘤免疫逃逸

正常状态下，免疫系统可以特异性识别并清除体内恶变的细胞，维持体内健康状况，然而，一些恶变细胞可以表达特殊抗原和细胞因子，通过与体内免疫细胞进行微妙的相互作用来逃避体内免疫系统的监视和攻击，从而得以在人体内不受控制地增殖，形成肿瘤，这被称为肿瘤免疫逃逸。PD-1/PD-L1通路是近年来最为广泛研究的介导肿瘤免疫逃逸的重要通路。PD-1是来自CD28家族的免疫球蛋白，常表达于活化的免疫细胞表面(如T细胞、B细胞、NK细胞)，PD-L1是PD-1的配体，生理状态下，PD-1与PD-L1结合可以抑制T淋巴细胞的活性，以防止机体因免疫过强而发生自身免疫性疾病。然而，在机体发生肿瘤时，肿瘤细胞可上调PD-L1的表达，通过PD-1与PD-L1的结合抑制淋巴细胞的活性，以逃避机体免疫系统的追杀，从而在体内无限地繁殖 [7] 。因此，PD-L1/PD-1是一个颇有潜力的肿瘤免疫治疗靶点。

3. PD-1抑制剂在卵巢癌患者中的应用

3.1. Nivolumab

Nivolumab是一种可以特异性抑制PD-1的单克隆抗体。Hamanishi等 [8] 研究是首个评估Nivolumab在卵巢癌中的有效性和安全性的I期临床试验，试验将纳入的20名铂耐药卵巢癌患者分为两组并分别给予较低和较高剂量的Nivolumab，试验结束时，有8位的受试者发生了明显的治疗相关不良事件，2名受试者出现了严重的不良事件，同时他们发现，低剂量组和高剂量组之间与治疗相关的不良事件的频率和严重程度无明显差异。在所有受试者中，最佳总体反应率(Overall response rate, ORR)为15%，疾病控制率(Disease control rate, DCR)为45%。为期三年的研究结束时，中位OS为20个月，中位PFS为3.5个月。基于前次试验结果，1年后该团队再次对Nivolumab进行更大样本量的III期临床随机对照试验，纳入的316名铂耐药卵巢癌患者被分成实验组和对照组并分别给予Nivolumab和吉西他滨(GEM)或聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)，实验组有61.5%的受试者出现治疗相关不良事件，少于对照组，使用Nivolumab的患者中位PFS为2.0个月，短于对照组的3.8个月，组间ORR无统计学差异。这一研究结果提示，尽管给予Nivolumab单药治疗的耐受性尚可，但相比GEM或PLD，Nivolumab并未改善患者OS，甚至在改善PFS方面效果更差 [9] 。由于单药治疗具有明显的局限性，研究者也在积极进行含Nivolumab的联合治疗方案的探索。为了评估细胞毒性T细胞抗原-4 (CTLA-4)单克隆抗体Ipilimumab联合Nivolumab治疗卵巢癌的疗效和安全性，Zamarin等 [10] 招募了100名持续性或复发性上皮性卵巢癌(Epithelial ovarian cancer, EOC)患者，试验组和对照组分别给予联合治疗和Nivolumab单药治疗，结果实验组和对照组的中位PFS分别为3.9个月和2个月，这表明Nivolumab和Ipilimumab的联合治疗可以显著提高EOC患的PFS，并且联合治疗方案的不良反应与单药相比无显著差异。以上研究表明Nivolumab单药使用对卵巢癌的抗肿瘤效果有限，联合治疗可能是提高患者获益的更佳方案。

3.2. Pembrolizumab

Pembrolizumab是一种鼠源性PD-1单克隆抗体。Matulonis等 [11] 的临床试验对Pembrolizumab单药用于晚期复发性卵巢癌(Recurrent ovarian cancer, ROC)的抗肿瘤活性和安全性进行了评估，他们招募了376名ROC患者，依据既往接受化疗方案的不同分为队列A和队列B，通过给予Pembrolizumab单药治疗，在为期两年的试验结束时，队列A的ORR为7.4%，队列B为9.9%。疾病控制率(DCR)在队列A和B中分别为37.2%和37.4%，两个队列的PFS均为2.1个月。队列A在实验结束时未达到中位OS，队列B中位OS为17.6个月，治疗相关毒性反应尚可接受。同时他们发现，ORR随着患者的PD-L1表达综合阳性评分递增，PD-L1表达综合阳性评分 ≥ 10的患者ORR最高，这表明PD-L1高表达的患者对Pembrolizumab单药治疗有更大的获益。在单药治疗效果良好的基础上，研究者们又对Pembrolizumab的联合治疗进行了广泛的探索。Walsh等 [12] 的临床试验招募了18名铂耐药ROC患者，对其给予Pembrolizumab、顺铂及GEM联合治疗，在研究进行两年时受试者的无进展生存率为5%，所有受试者中位PFS为6.2个月，中位OS为11.3个月，很遗憾，这种联合用药方案似乎并没有为铂耐药ROC患者带来单独化疗以外的获益。鉴于PARPi在卵巢癌治疗中令人可喜的效果，Konstantinopoulos等 [13] 在共由62名ROC患者组成的队列中评估了尼拉帕利联合Pembrolizumab治疗的疗效，经过大约两年的临床试验，最终可纳入评估的ROC患者有60例，ORR为18%，DCR为65%，其中3例患者(5%)确认为完全缓解(Complete remission, CR)，8例(13%)确认为部分缓解(Partial remission, PR)，28例(47%)确认为疾病稳定(Stable disease, SD)，20例(33%)确认为疾病进展(Progressive disease, PD)，试验证明联合用药的抗肿瘤效果大于两者中任一单药治疗。此外，还有关于Pembrolizumab联合抗血管生成因子的临床试验报道，Zsiros等 [14] 进行了一项评估Pembrolizumab联合贝伐单抗和环磷酰胺治疗OC疗效和安全性的II期临床试验，经过该联合治疗方案，结果示在入选的40例受试者中，3例(7.5%)确认为CR，16例(40.0%)为PR，19例(47.5%)为SD，ORR为47.5%，共38例(95.0%)患者有临床获益。中位PFS为10个月，主要的不良事件包括疲劳、腹泻和高血压，在这项试验中，Pembrolizumab联合贝伐单抗和环磷酰胺方案表现出良好的耐受性和有效性，这种组合可能代表了一种治疗复发性卵巢癌有效策略。总的来说，关于Pembrolizumab对卵巢癌的治疗，联合用药的效果可能优于单药治疗，并且与靶向药物的联合似乎是更具有潜力的方案。同时，基于单药治疗的研究，PD-L1表达可能预示了患者对Pembrolizumab的获益，这提示我们可考虑在进行患者肿瘤PD-L1表达分析后再决定是否使用此药。

4. PD-L1抑制剂在卵巢癌患者中的应用

4.1. Atezolizumab

Atezolizumab是在卵巢癌中研究最为广泛的PD-L1抑制剂。Liu等 [15] 在一项I期临床试验中共招募了12名OC患者，给予Atezolizumab单药后发现受试者总体耐受性良好，仅出现轻中度的治疗相关的不良事件，并可能具有一定的临床活性。基于I期临床试验的结果，Moore等 [16] 进一步评估了在新诊断的III期或IV期OC中将Atezolizumab添加到含铂化疗和贝伐珠单抗中的效果，试验共招募了1301例OC患者，按照1:1的比例随机分配进试验组和对照组，在紫杉醇 + 卡铂 + 贝伐单抗的治疗背景下，试验组全程给予Atezolizumab而对照组给予安慰剂，试验结果示Atezolizumab与安慰剂组的中位PFS和中期OS无明显差异，与安慰剂相比，Atezolizumab没有增加患者的药物相关不良事件，故此项研究并不支持在新诊断的OC患者中使用Atezolizumab。值得注意的是，Ak等 [17] 发表了一篇个案报道，描述了一名ROC患者对铂类、紫杉醇及贝伐单抗的治疗均无反应，该患者的乳腺癌易感基因(BRCA)为野生型但存在DNA错配修复蛋白MLH1和PMS2的丢失，其在接受Atezolizumab治疗3个周期后，CA125水平降至正常，影像学检查显示该患者对Atezolizumab的治疗接近于完全反应，这一病例提示我们MLH1和PMS2可能是Atezolizumab的反应标志物，微卫星不稳定(Microsatellite instability, MSI)状态的患者可能对Atezolizumab治疗有明显获益。为探索可能有效的联合治疗方案，Moroney等 [18] 在一项I期临床试验中评估了Atezolizumab联合贝伐单抗在铂耐药OC患者治疗中的安全性和有效性，通过这种联合治疗方案，共20例患者中有19例(95%)发生不同程度的治疗相关不良事件，7例(35%)发生严重不良事件，无因治疗死亡事件，受试者中位PFS为4.9个月，中位OS为10.2个月，ORR为15%，DCR为55%，研究表明Atezolizumab联合贝伐单抗的安全性与单个药物一致，治疗反应性良好。此外，研究者们也在进行将Atezolizumab联合免疫治疗的尝试。Vigil是一种自体肿瘤细胞疫苗，这种疫苗是采集恶性肿瘤患者自身的肿瘤组织后，在体外转染编码粒细胞/单核细胞集落刺激因子和bi-shRNA-furin (双发卡–弗林蛋白酶)的DNA质粒构建成的，这种疫苗进入人体后可以控制转化生长因子-β (Transforming growth factor-β, TGF-β)的表达而达到抑制肿瘤生长的目的。Rocconi等 [19] 进行了一项旨在评估Vigil联合Atezolizumab在ROC患者中安全性和有效性的I期研究，试验共招募了24名ROC患者，其中3例患者被联合给予Vigil和Atezolizumab以评估这种方案的安全性，结果示这种方案安全性较好；21名患者被随机分为两组，分别接受了Vigil优先或Atezolizumab优先的联合治疗方案以这种治疗的有效性，两组患者治疗相关不良事件发生率分别为5.1%和17.2%，试验结束时Vigil优先组尚未达到中位OS，而Atezolizumab优先组的中位OS为10.8个月，按照RRCA基因状态分亚组对比的结果表明BRCA野生型的患者OS获益高于BRCA突变型，这提示该疗法值得在BRCA野生型OC患者中进行进一步试验。Simonelli等 [20] 进行了一项评估抗CD38抗体Isatuximab联合Atezolizumab治疗实体瘤的安全性的I期临床试验，纳入患者共107例，包括EOC、胶质母细胞瘤、肝细胞癌和头颈部鳞状细胞癌患者，其中有18例EOC患者，试验发现这种方案安全性尚可，但有效性则需进一步的临床试验评估。另外，有一项旨在评估在以卡铂为基础的化疗中加入Atezolizumab，随后使用尼拉帕利维持治疗对复发性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者的有效性的III期临床试验(NCT03598270)正在进行中。总之，虽然已经进行了广泛的临床研究，但无论是Atezolizumab单药还是联合其它药物治疗均没有在卵巢癌患者中发现令人满意的效果，未来需要积极探索该类药物的药效标志物以明确其在卵巢癌中的合理使用方法。

4.2. Duravlumab

现有的Duravlumab应用于卵巢癌的临床试验多为联合治疗方案。TPIV 200是一种多表位叶酸受体α (Folate receptor α, FRα)疫苗，可以刺激机体的免疫应答起到抗肿瘤的作用。跟据相关研究，FRα在大约80%的EOC中过表达，这为TPIV 200治疗卵巢癌提供了可能性。为了评估TPIV 200与Durvalumab联合用于晚期铂耐药OC患者的疗效，Zamarin等 [21] 在一项II期临床试验中对招募的27名OC患者给予TPIV 200、粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子及Durvalumab的联合治疗，治疗耐受性较好，虽然患者ORR较低，但中位OS为21个月，表明该方案具有一定有效性，并且，这种临床获益与FRα或PD-L1表达无关。此外，Lampert等 [22] 进行了一项将PARP抑制剂奥拉帕利联合Durvalumab用于ROC的II期临床试验，在经联合方案治疗后，纳入35名ROC患者的ORR为14%，DCR为71%，治疗增强了γ干扰素(Interferon γ, IFNγ)、TNFα的表达，表明该方案可刺激体内免疫应答，且IFNγ增加与患者PFS改善相关，该治疗方案具有一定效果。目前，一项旨在Durvalumab与标准化疗相比对复发性卵巢透明细胞癌患者疗效的多中心II临床试验(NCT03405454)正在进行中 [23] 。总的来说，Duravlumab应用于卵巢癌的临床研究比较有限，未来需要更多高质量的临床研究来证实其有效性。

4.3. Avelumab

为了评估Avelumab单药维持治疗复发性及难治性OC的有效性和安全性，Disis等招募了125名既往接受化疗的晚期OC患者，12例患者对该治疗具有客观反应，1年PFS率为10.2%，中位OS为11.2个月，约有10%的患者出现治疗相关的不良事件，7.2%的患者出现严重不良事件，没有发生与治疗相关的死亡事件，研究表明在经过化疗的预处理后Avelumab单药治疗在OC患者中有一定的抗肿瘤疗效，治疗安全性良好。鉴于单药治疗的局限性，研究者们也进行了将Avelumab于化疗联合的尝试。Monk等 [24] 进行了一项将Avelumab与化疗联合的III期随机对照临床试验，将招募到的998名II~IV期EOC、输卵管癌或腹膜癌患者随机平均分配到化疗后Avelumab维持治疗组、Avelumab联合化疗后Avelumab维持治疗组和化疗后观察组，但很遗憾，虽然联合治疗似乎没有额外的毒性反应，但由于在试验中期的分析中发现联合治疗没有表现出额外的疗效，该试验随即终止。为进一步评估Avelumab联合治疗的有效性，Pujade-Lauraine等 [25] 调整了受试者标准和治疗方案，对Avelumab联合化疗进行了又一次类似的尝试。在这项III期临床试验中，纳入的566名铂耐药或铂难治性的EOC、输卵管癌或腹膜癌患者被随机平均分配到Avelumab单药、Avelumab联合PLD或PLD单药组，然而结果显示与PLD相比，联合用药或Avelumab单药对受试者的PFS和OS均无明显改善。总之，Avelumab在OC中使用的安全性尚可，但目前尚无有利证据证明其疗效。

综上所述，本文对PD-1/PD-L1抑制剂用于治疗卵巢癌的临床研究进展进行了较为全面的阐述，就目前研究结果而言，PD-1/PD-L1抑制剂在卵巢癌中的应用的安全性较好，但其有效性尚需进一步研究证实。相比单药治疗，联合PARP抑制剂使用似乎是比较具有潜力的治疗方案。另外，由于免疫治疗有赖于机体自身的免疫系统，良好的身体状况可能是其发挥药效的前提，这提示我们对于癌症患者，早期使用PD-1/PD-L1抑制剂的效果可能大于较晚使用，这一猜想尚需今后的试验证实。鉴于卵巢癌免疫微环境的复杂性，未来的研究重点可能需要侧重于寻找PD-1/PD-L1抑制剂的敏感性标志物。

基金项目

山东省医药卫生科技发展计划项目(202005031134)。

文章引用

陈静平,骆 蕊,金 鹭,陈一之,韩 泽,刘天凤. PD-1/PD-L1抑制剂治疗卵巢癌的研究进展
Research Progress of PD-1/PD-L1 Inhibitors in the Treatment of Ovarian Cancer[J]. 临床医学进展, 2024, 14(03): 2128-2134. https://doi.org/10.12677/acm.2024.143953

参考文献