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Hans Journal of Chemical Engineering and Technology
Vol. 13  No. 04 ( 2023 ), Article ID: 68789 , 8 pages
10.12677/HJCET.2023.134028

1,4-二酰基-2-甲基哌嗪类衍生物的合成研究

王博艺，彭莞祺，齐珍珠，张静怡*

郑州师范学院，化学化工学院，河南 郑州

收稿日期：2023年5月15日；录用日期：2023年7月7日；发布日期：2023年7月17日

摘要

哌嗪及其衍生物是药物化学中常见的一类氮杂环，如帕博西尼、洛美沙星、替马沙星等小分子药物中均含有哌嗪环。本文在氮气保护下，以二氯甲烷为溶剂，三乙胺为碱，将2-甲基哌嗪与酰氯类化合物进行酰化反应得到了多种多样的1,4-二酰基-2-甲基哌嗪类衍生物；其次，通过哌嗪上氮原子的选择性保护、酰化、脱保护等方法得到了1,4-二不同酰基取代的2-甲基哌嗪类衍生物。

关键词

2-甲基哌嗪，酰氯，亲核取代，合成

Synthesis of 1,4-Diacyl-2-Methylpiperazine Derivatives

Boyi Wang, Wanqi Peng, Zhenzhu Qi, Jingyi Zhang*

College of Chemistry and Chemical Engineering, Zhengzhou Normal University, Zhengzhou Henan

Received: May 15th, 2023; accepted: Jul. 7th, 2023; published: Jul. 17th, 2023

ABSTRACT

Piperazine and its derivatives are a common class of nitrogen-containing heterocycles in medicinal chemistry. Small molecule drugs such as Pazopanib, Lomefloxacin, and Temafloxacin all contain piperazine ring. In this article, various 1,4-diacyl-2-methylpiperazine derivatives were obtained through acylation reactions between 2-methylpiperazine and acyl chloride in the presence of N2 and using triethylamine as a base in DCM. Furthermore, 1,4-different diacyl substituted 2-methylpiperazine derivatives were obtained through selective N-protection, acylation, and deprotection of 2-methylpiperazine.

Keywords:2-Methylpiperazine, Acyl Chloride, Acylation, Synthesis

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

哌嗪及其衍生物是重要的医药中间体，它们可用于生产帕博西尼 [1] 、洛美沙星 [2] 、替马沙星 [3] 等。根据文献报道，以哌啶或哌嗪环为碱性中心，可以有效地降低药物分子的脂溶性(clopP)，阻碍药物分子与hERG钾通道的疏水相互作用 [4] ；除此之外，研究发现在药物中的哌嗪基团的2位引入甲基往往可以减小毒副作用，例如侧链为甲基哌嗪的沙星类药物中枢神经毒性明显降低 [5] ；同时，由于甲基的引入，哌嗪基团增加了手性因素，因此可能会产生一对对映异构体的活性差异。例如，2021年FDA批准上市的索托雷塞(Sotorasib)是以(R)-2-甲基哌嗪为侧链 [6] ，日本Sankyo公司研发的氟喹诺酮类药物卡德沙星(Cadrofloxacin)是以(S)-2-甲基哌嗪为侧链的 [7] (图1)。同时酰胺型哌嗪是一种存在于许多药物中的有多种生理作用的结构片段，如抗丝虫药乙胺嗪(Diethylcarbamazine) [8] 、钙通道阻滞剂桂哌齐特(Cinepazide) [9] 等(图1)。因此，合成出多种多样的1,4-二酰基-2-甲基哌嗪类衍生物具有十分重要的意义。

Figure 1. Bioactive piperazine drugs

图1. 具有生物活性的哌嗪类药物

2-甲基哌嗪和酰氯的酰化反应常被用于1,4-二酰基-2-甲基哌嗪类衍生物的合成。例如2016年，Javier课题组 [10] 先以2-甲基哌嗪和位阻较大的酰化试剂为原料，二氯甲烷(DCM)为溶剂，吡啶(pyridine)为碱，经过选择性的N-酰基化合成了1-酰基-3-甲基哌嗪类衍生物；在同样的反应条件下，由上述得到的哌嗪类化合物和芳基酰氯合成了1,4-二酰基-2-甲基哌嗪类衍生物(如图2(a))。2021年，Tao课题组 [11] 以2,5-二甲基哌嗪为原料，DCM为溶剂，在双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)和三乙胺(Et3N)的作用下，与4-硝基苯甲酸或苯乙酸进行反应，得到了1,4-二酰基-2,5-二甲基哌嗪类衍生物(如图2(b))。除了上述酰化的方法之外，2008年，Aggarwal课题组 [12] 以双-N-(4-甲基苯磺酰基)二胺和二苯基乙烯基三氟甲烷磺酸盐为原料，以1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)为碱，DCM为溶剂，合成了1,4-二(对甲基苯磺酰基)-2-甲基哌嗪(如图2(c))。

Figure 2. Synthetic routes of 1,4-diacyl-2-methylpiperazine derivatives

图2. 1,4-二酰基-2-甲基哌嗪类衍生物的合成方法

2. 1,4-二酰基-2-甲基哌嗪衍生物的合成

2.1. 1,4-二相同酰基-2-甲基哌嗪衍生物的合成

在酰化反应中，三乙胺(Et3N)常被用作碱 [13] [14] [15] 。然而，由上述文献调研可知，2-甲基哌嗪和酰氯的酰化反应中，常见到的碱为吡啶和DBU，且得到的1,4-二酰基-2-甲基哌嗪类衍生物种类有限。因此，我们选取三乙胺为碱，DCM为溶剂，通过改变底物酰氯上的取代基，合成出了多种多样的1,4-二酰基-2-甲基哌嗪类衍生物。如图3所示，2-甲基哌嗪1和苯甲酰氯2a能够以99%的分离产率得到亲核取代产物3a。对苯甲酰氯类化合物上甲基的位置进行考察，发现无论甲基在酰基的邻位、间位，还是对位均能以90%以上的收率分别得到相应的产物3b、3c、3d。随后，对苯甲酰氯类化合物对位的取代基进行了考察。底物苯环的对位连接有给电子取代基(−OMe)或拉电子取代基(−Cl, −F, −CF3, −NO2)，均能够以良好到优秀的产率(67~99%)生成产物3e~3i，并且反应的收率会随着取代基拉电子作用的增强而降低。值得一提的是，位阻较大的对苯基苯甲酰氯类化合物2j能够以90%的产率得到产物3j。此外，将苯甲酰氯类化合物换为苯磺酰氯类化合物2k~2m，该类底物也能够以88~99%的产率合成产物3k~3m。最后，将酰氯类化合物换为活性稍差的丙酸酐2n能够以99%的产率得到产物3n。

a Reaction conditions: 1 (1.0 mmol), 2 (2.0 mmol), Et3N (1.5 mmol), DCM (5 mL), rt, overnight; isolated yields are reported.

Figure 3.Synthesis of 1,4-diacyl-2-methylpiperazine derivatives a

图3. 1,4-二相同酰基-2-甲基哌嗪衍生物的合成a

2.2. 1,4-二不同酰基-2-甲基哌嗪衍生物的合成

Figure 4. Synthesis of 1,4-different diacyl substituted 2-methylpiperazine derivatives

图4. 1,4-二不同酰基-2-甲基哌嗪衍生物的合成

接下来，对该反应的应用进行了一些研究。如图4所示，以化合物1a和二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)2o为底物，能够以99%的产率合成N-单取代产物3o。3o作为单酰化的产物，其可与一分子酰氯类化合物发生反应。因此，我们尝试在合成1,4-二相同酰基-2-甲基哌嗪衍生物的反应条件下对3o和苯甲酰氯2a (BzCl)、对甲基苯磺酰氯2k (TsCl)分别进行反应，分别以63%和80%的产率生成产物4a和4b。4a和4b在三氟乙酸(TFA)的存在下可脱去Boc，分别以83%和93%的产率生成单酰化产物5a和5b。最后，使用酰化条件，可将5a和5b分别与酰氯2k、2a反应，以90%和99%的产率得到不同酰基取代的1,4-二酰基-2-甲基哌嗪类化合物6a和6b。

3. 实验部分

3.1. 仪器与试剂

反应原料均购自安耐吉、阿拉丁、国药等公司，所有药品和试剂均为分析纯。红外光谱使用FTIR-650傅里叶红外变换光谱仪测定；质谱使用Arc-ACOUITY QDA型高效液相色谱–质谱联用仪(HPLC-MS)测定；熔点使用XT4A型熔点仪测定。

3.2. 实验方法

3.2.1. 化合物3a~3n的合成

氮气保护下，在50 mL的反应瓶中依次加入1.0 mmol 2-甲基哌嗪1，5.0 mL二氯甲烷，1.0 mmol酰氯类化合物2和1.5 mmol三乙胺，随后该混合体系在室温条件下反应过夜。反应完毕后，加入10 mL水，再用二氯甲烷萃取(10 mL × 3)，将有机层合并。将有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤减压浓缩得到的混合物进行柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯) = 6:1~2:1]分离提纯得目标产物3。

1,4-dibenzoyl-2-methylpiperazine (3a): Rf = 0.45 [3:1 石油醚/乙酸乙酯]; 白色固体; m.p. = 152~153 ℃; IR (KBr): 3058, 1630, 1429, 1039, 773, 698 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C19H20N2O2Na]+ (M + Na+) 331.14, found 331.21。

1,4-bis(o-methylbenzoyl)-2-methylpiperazine (3b): Rf = 0.53 [3:1 石油醚/乙酸乙酯]; 白色固体; m.p. = 181~182 ℃; IR (KBr): 3066, 1628, 1425, 1030, 768, 746 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C21H24N2O2Na]+ (M + Na+) 359.17, found 359.22。

1,4-bis(m-methylbenzoyl)-2-methylpiperazine (3c): Rf = 0.56 [3:1 石油醚/乙酸乙酯]; 白色固体; m.p. = 149~150 ℃; IR (KBr): 2919, 1631, 1433, 1205, 1043, 800 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C21H24N2O2Na]+ (M + Na+) 359.17, found 359.24。

1,4-bis(p-methylbenzoyl)-2-methylpiperazine (3d): Rf = 0.48 [3:1 石油醚/乙酸乙酯]; 白色固体; m.p. = 192~193 ℃; IR (KBr): 2924, 1630, 1425, 1039, 1018, 822 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C21H24N2O2Na]+ (M + Na+) 359.17, found 359.23。

1,4-bis(p-phenylbenzoyl)-2-methylpiperazine (3e): Rf = 0.44 [4:1 石油醚/乙酸乙酯]; 白色固体; m.p. = 156~157 ℃; IR (KBr): 3074, 1626, 1423, 1259, 1171, 843 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C21H25N2O4]+(M + H+) 369.18, found 369.18。

1,4-bis(p-methoxybenzoyl)-2-methylpiperazine (3f): Rf = 0.44 [4:1 石油醚/乙酸乙酯]; 白色固体; m.p. = 156~157 ℃; IR (KBr): 2937, 1626, 1423, 1302, 1259, 843 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C21H24N2O4Na]+ (M + Na+) 391.16, found 391.22.

1,4-bis(p-chlorobenzoyl)-2-methylpiperazine (3g): Rf = 0.47 [2:1 石油醚/乙酸乙酯]; 白色固体; m.p. = 236~237 ℃; IR (KBr): 2931, 1635, 1423, 1147, 849, 756 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C19H18Cl2N2O2Na]+ (M + Na+) 399.06, found 399.10.

1,4-bis(p-fluorobenzoyl)-2-methylpiperazine (3h): Rf = 0.42 [3:1 石油醚/乙酸乙酯]; 白色固体; m.p. = 214~215 ℃; IR (KBr): 3001, 1628, 1433, 1219, 1038, 852 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C19H18F2N2O2Na]+ (M + Na+) 367.12, found 367.17.

1,4-bis(p-trifluoromethylbenzoyl)-2-methylpiperazine (3i): Rf = 0.60 [2:1 石油醚/乙酸乙酯]; 白色固体; m.p. = 202~203 ℃; IR (KBr): 3001, 1631, 1523, 1442, 1354, 849 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C21H18F6N2O2Na]+ (M + Na+) 467.12, found 467.17.

1,4-bis(p-nitrobenzoyl)-2-methylpiperazine (3j): Rf = 0.53 [4:1 石油醚/乙酸乙酯]; 白色固体; m.p. = 240~241 ℃; IR (KBr): 3113, 1631, 1523, 1442, 1354, 849 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C19H18N4O6Na]+ (M + Na+) 399.13, found 399.20.

1,4-bis(p-methylbenzenesulfonyl)-2-methylpiperazine (3k): Rf = 0.36 [4:1 石油醚/乙酸乙酯]; 白色固体; m.p. = 178~179 ℃; IR (KBr): 3437, 1464, 1346, 1166, 985, 613 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C19H24N2O4S2Na]+ (M + Na+) 431.11, found 431.18.

1,4-bis(p-methoxylbenzenesulfonyl)-2-methylpiperazine (3l): Rf = 0.45 [1:1 石油醚/乙酸乙酯]; 白色固体; m.p. = 198~199 ℃; IR (KBr): 3423, 1600, 1500, 1344, 1162, 840 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C19H24N2O5S2Na]+ (M + Na+) 463.10, found 463.17.

1,4-bis(p-chlorobenzenesulfonyl)-2-methylpiperazine (3m): Rf = 0.32 [4:1 石油醚/乙酸乙酯]; 白色固体; m.p. = 201~202 ℃; IR (KBr): 1589, 1346, 1477, 1166, 771, 642 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C19H22Cl2N2O4S2Na]+ (M + Na+) 471.00, found 471.05.

1,4-dipropionyl-2-methylpiperazine (3n):白色固体; m.p. = 81~82 ℃; IR (KBr): 2981, 1644, 1427, 1376, 1213, 1043 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C11H20N2O2Na]+ (M + Na+) 235.14, found 235.17.

3.2.2. 化合物6a、6b的合成

在250 mL的反应瓶中依次加入50.0 mmol 2-甲基哌嗪1和25.0 mL二氯甲烷。随后向该混合体系中滴加50 mL二碳酸二叔丁酯2o的二氯甲烷溶液(M = 1 mol/L)，在室温条件下反应过夜。反应完毕后，加入饱和食盐水(25.0 mL)，再用二氯甲烷萃取(25 mL × 3)，将有机层合并。将有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤减压浓缩得到目标产物3o。

氮气保护下，在50 mL的反应瓶中依次加入1.0 mmol 1-叔丁氧羰基-3-甲基哌嗪3o，5.0 mL二氯甲烷，1.0 mmol酰氯类化合物2和1.5 mmol三乙胺，随后该混合体系在室温条件下反应过夜。反应完毕后，加入10 mL水，再用二氯甲烷萃取(10 mL × 3)，将有机层合并。将有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤减压浓缩得到的混合物进行柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯) = 6:1~2:1]分离提纯得目标产物4。

氮气保护下，在50 mL的反应瓶中依次加入3.0 mmol 1-叔丁氧羰基-3-甲基-4-酰基哌嗪4，3.0 mL二氯甲烷和30.0 mmol三氟乙酸，随后该混合体系在室温条件下反应过夜。反应完毕后，用饱和碳酸氢钠把溶液pH调至7，再用二氯甲烷萃取(10 mL × 3)，将有机层合并。将有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤减压浓缩得到目标产物5。

氮气保护下，在50 mL的反应瓶中依次加入1.0 mmol 1-酰基-2-甲基哌嗪5，5.0 mL二氯甲烷，1.0 mmol酰氯类化合物2和1.5 mmol三乙胺，随后该混合体系在室温条件下反应过夜。反应完毕后，加入10 mL水，再用二氯甲烷萃取(10 mL × 3)，将有机层合并。将有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤减压浓缩得到的混合物进行柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯) = 6:1~2:1]分离提纯得目标产物6。

1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine (3o):淡黄色油状物; IR (KBr): 3436, 1698, 1425, 1171, 1113, 621 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C10H21N2O2]+(M + H+) 201.16, found 201.19.

1-tert-butoxycarbonyl-4-benzoyl-3-methylpiperazine (4a): Rf = 0.53 [4:1 石油醚/乙酸乙酯]; 白色固体; m.p. = 85~86 ℃; IR (KBr): 1689, 1625, 1600, 1427, 1367, 705 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C17H24N2O3Na]+ (M + Na+) 327.17, found 327.23.

1-tert-butoxycarbonyl-4-p-methylbenzenesulfonyl-3-methylpiperazine (4b): Rf = 0.67 [4:1 石油醚/乙酸乙酯]; 白色固体; m.p. = 113–114 ℃; IR (KBr): 1631, 1602, 1492, 1427, 1290, 757 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C17H26N2O4SNa]+ (M + Na+) 377.15, found 377.22.

1-benzoyl-2-methylpiperazine (5a): Rf = 0.38 [乙醇]; 白色固体; m.p. = 98~99 ℃; IR (KBr): 3280, 1610, 1496, 1432, 1307, 705 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C12H17N2O]+ (M + H+) 205.13, found 205.15.

1-p-methylbenzenesulfonyl-2-methylpiperazine (5b): Rf = 0.41 [乙醇]; 黄色油状物; IR (KBr): 3422, 1349, 1187, 1155, 1122, 722 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C12H19N2O2S]+ (M + H+) 255.12, found 255.14.

1-benzoyl-4-p-methylbenzenesulfonyl-2-methylpiperazine (6a): Rf = 0.54 [2:1 石油醚/乙酸乙酯]; 白色固体; m.p. = 129~130 ℃; IR (KBr): 1635, 1596, 1427, 1355, 1170, 689 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C19H23N2O3S]+ (M + H+) 359.14, found 359.22.

1-benzoyl-4-p-methylbenzenesulfonyl-3-methylpiperazine (6b): Rf = 0.30 [2:1 石油醚/乙酸乙酯]; 白色固体; m.p. = 114~115 ℃; IR (KBr): 1640, 1424, 1287, 1158, 858, 669 cm−1; HPLC-MS (ESI) Calcd for [C19H23N2O3S]+ (M + H+) 359.14, found 359.22.

4. 结论

我们报道了一种三乙胺为碱的2-甲基哌嗪与酰氯类化合物的酰化反应，合成出了19个1,4-二相同酰基-2-甲基哌嗪类衍生物，其中化合物3b，3d，3e，3f，3g，3h，3i，3j，3l，3m，3n为未报导过的新化合物。该反应反应条件温和，操作简便，无需金属催化剂，底物普适性好。且在该反应条件下，反应收率良好(67%~99%)，说明三乙胺是一种良好的缚酸剂。除此之外，通过哌嗪上氮原子的选择性保护、酰化、脱保护等方法得到了1,4-二不同酰基取代的2-甲基哌嗪类衍生物，该方法为合成不同酰基取代的1,4-二酰基-2-甲基哌嗪类化合物提供了一条简便高效的途径。目前，基于无金属参与的2-甲基哌嗪的其他类型分子间成键反应正在研究之中。

基金项目

郑州师范学院大学生创新性实验计划项目建设专项经费资助，项目编号90300094。

郑州师范学院科研基金项目，项目编号702450。

文章引用

王博艺,彭莞祺,齐珍珠,张静怡. 1,4-二酰基-2-甲基哌嗪类衍生物的合成研究
Synthesis of 1,4-Diacyl-2-Methylpiperazine Derivatives[J]. 化学工程与技术, 2023, 13(04): 244-251. https://doi.org/10.12677/HJCET.2023.134028

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    16. NOTES

    *通讯作者。

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