ABSTRACT

Recurrent abortion is a common multiple disease in obstetrics and gynecology. However, there are few reports on recurrent abortion in middle pregnancy. This is a report of a patient who was stillborn between 4 months and 6 months pregnant for 4 times. Professor Zhang yingchun used salvia ligustrazine combined with low molecular weight heparin to treat the patient with recurrent abortion during the middle pregnancy, and finally succeeded in delivering a healthy baby girl.

Keywords:Recurrent Abortion, In Pregnancy, Prethrombus Status, Salvia Ligustrazine, Low Molecular Weight Heparin

张迎春教授运用丹参川芎嗪联合低分子肝素治疗血栓前状态所致中孕期复发性流产1例

黄碧琴，张迎春^*

湖北省妇幼保健院，湖北 武汉

收稿日期：2020年3月31日；录用日期：2020年5月4日；发布日期：2020年5月11日

摘 要

注1：丹参川芎嗪注射液(恤彤)/贵州拜特制药有限公司/批准文号：国药准字H52020959。

注2：低分子量肝素钙注射液(万脉舒)/河北常山生化药业股份有限公司/批准文号：0.4 ml：4100AXaIU国药准字H20063910。

复发性流产临床上妇产科常见的一种多发性疾病，而目前对中孕期复发性流产患者报道较少。现报道一例4次均为孕4月~6月左右胎死腹中的患者，张迎春教授运用丹参川芎嗪(注1)联合低分子肝素(注2)对中孕期复发性流产患者进行治疗，终使患者成功分娩一健康女婴。

关键词 :复发性流产，中孕期，血栓前状态，丹参川芎嗪，低分子肝素

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1. 引言

张迎春教授系全国第二批优秀中医临床人才，第六批全国老中医药专家学术经验继承工作指导导师，第三届湖北中医名师，硕士生导师，全国卫生计生系统先进工作者，国家中医药管理局十二五重点专科培育项目学科带头人。从事中医妇科临床30余年，对妇科疾病的诊治有独特的见解，在复发性流产的防治研究方面具有丰富的经验。

复发性流产(RSA)是指同一性伴侣连续妊娠丢失达2次或者2次以上 [1]。近年来，血栓前状态(prethrombotic state, PTS)所致的RSA患者数量呈明显上升趋势。血栓前状态是多因素导致的机体凝血、抗凝及纤溶系统功能失调或障碍的一种病理状态，容易导致血管内微血栓的形成 [2]。在PTS妊娠期妇女中，因凝血–抗凝–纤溶系统障碍引起高凝血反应，易形成胎盘血流循环障碍，甚至胎盘血栓，导致胎盘血流灌注量降低，影响胚胎组织血氧供应，使其处于缺血缺氧状态，久之最终导致早产、流产、胎儿生长受限等不良妊娠结局的发生。临床上多以早期复发性流产为多见，而对中孕期RSA患者报道较少，现报道一例孕中期4次妊娠丢失的颇具典型代表性病例，已征得患者知情同意。

2. 病例介绍

患者，张某某，女，34岁，湖北汉川人，农民。2016年2月16日因“不良孕史4次”于门诊就诊。患者13岁初潮，G4A4，婚后分别于2007年孕5月余、2009年孕4月余、2010年孕6月余、2013年孕4月余胎儿停育而行引产，此后一直避孕至今。平素月经规则，30天一行，3~5天干净，月经量偏少，色暗红，血块不多，偶有痛经，平时怕冷，LMP20/1。舌质紫暗，苔白，脉沉细。辅助检查：双方染色体正常，封闭抗体阴性，D二聚体0.52 ug/ml↑，蛋白C 132%，蛋白S 33.3%↓。狼疮抗凝物检测示：存在狼疮抗凝物；抗β₂-GP1抗体47.17 RU/ml↑，血小板聚集功能四项示：花生四烯酸93.9%，胶原最大聚集率90.7%，肾上腺素最大聚集率90.8%；抗核抗体阴性。妇科检查：正常。西医诊断：复发性流产；中医诊断：滑胎；证属：肾阳亏虚，寒凝血瘀，治以“补肾温阳，活血化瘀”之法，方用：自拟“调经暖宫方”加减。方用：党参20 g、法夏12 g、枳壳12 g、香附12 g；桂枝、小茴香10 g、吴茱萸6 g、干姜6 g、当归15 g、川芎15 g、白芍20 g、枸杞15 g、五味子15 g、川断15 g、菟丝子15 g、三七3 g、三棱15 g、莪术15 g，10剂，水煎服，一日两次；配合阿司匹林肠溶缓释片25 mg，口服，一日一次。

二诊：2016年2月29，患者月经于2月18来潮，经量较前增多，色暗红。守前方加桃仁10 g，10剂，水煎服，一日两次；阿司匹林肠溶缓释片25 mg，口服，一日一次。

依照前法，运用上方补肾活血中药加阿司匹林肠溶缓释片治疗半年后，患者月经量较前明显增多，量中等，色鲜红，无血块及痛经，怕冷症状好转，嘱其备孕。

三诊：2016年11月29日，患者末次月经为2016年10月12日，自查尿HCG(+)，现停经48天，无腹痛及阴道出血，舌质红，苔薄白，脉滑。今查血βHCG33997 mIU/ml，E₂537.8 pg/ml，P11.46 ng/ml，D二聚体0.56 ug/ml。B超示：宫内胚胎存活，左侧子宫动脉阻力0.87，右侧子宫动脉阻力0.85。处方：寿胎丸加当归15 g、川芎10 g、紫河车粉5 g，7剂，地屈孕酮10 g，bid，口服；胎盘片，口服，2片，tid；低分子肝素皮下注射，2支/天；阿司匹林肠溶缓释片，口服，25 mg，一日二次。

四诊：2016年12月5日，现停经54天，无阴道出血及腹痛，纳眠可，二便调，舌质淡紫，苔白，脉滑。今血βHCG66373 mIU/ml，E₂786.1 pg/ml，P12.84 ng/ml，D二聚体0.4 ug/ml。守前方保胎疗法。

五诊：2017年2月3日就诊，孕16 + 2周，患者诉皮肤瘙痒不适，可见皮肤散在红色抓痕，余可，舌质红，苔薄白，脉滑。2017年2月3日查抗β2GP1-IgG 397.4CU↑，ACL-IgG 81.5CU↑；狼疮抗凝物检测示：存在狼疮抗凝物；D二聚体0.16 ug/ml。治以活血补肾安胎，祛风止痒之法，当归15 g、川芎10 g、丹皮15 g、丹参15 g、防风10 g、桑白皮10 g、地骨皮15 g，免煎颗粒，口服一日两次，温水冲服；低分子肝素皮下注射，2支/天；阿司匹林肠溶缓释片，口服，25 mg，一日二次；丹参川芎嗪静脉静脉输液，2 ml/天。

六诊：2017年2月27日，现孕19 + 5周，患者阴道有少许褐色分泌物，无腹痛，舌质淡紫，苔白，脉滑。辅检：2月13日查D二聚体为1.71 ug/ml；2月20日查D二聚体为9.98 ug/ml；血小板聚集功能四项：花生四烯酸68.6%，胶原最大聚集率74.1%，肾上腺素最大聚集率55.6%；今查D二聚体为3.58 ug/ml。处理：当归15 g、川芎10 g、丹皮10 g、丹参10 g，免煎颗粒，口服，一日两次，温水冲服；继续予以低分子肝素2支/天；丹参川芎嗪静脉输液，2 ml/天。同时暂停阿司匹林肠溶缓释片。

七诊：2017年3月10日，现孕21 + 2周，患者偶有下腹隐痛不适，舌质淡紫，苔薄白，脉滑。处理：遂于2017年3月10日~2017年4月1日住院保胎治疗，住院期间予以活血安胎，缓急止痛中药，方用；当归15 g、川芎10 g、丹皮10 g、丹参10 g，白芍20 g，甘草10 g，免煎颗粒，口服，一日两次，温水冲服；同时予以低分子肝素2支/天，阿司匹林肠溶缓释片，口服，25 mg，一日二次，地屈孕酮片10 mg，bid，口服；丹参川芎嗪静脉输液，2 ml/天。

八诊：2017年4月11日，现孕25 + 6周，患者近期情绪焦虑紧张，善叹息，偶有腰酸痛，舌质紫暗，苔白，脉弦滑。辅检：听胎心164次/分。今查D二聚体3.58 ug/ml，处理：遂于2017年4月11日~2017年5月1日住院保胎治疗，住院期间予以活血安胎中药，方用；当归15 g、川芎10 g、丹皮10 g、丹参10 g，川断15 g、寄生15 g，免煎颗粒，口服，一日两次，温水冲服；同时予以低分子肝素2支/天，阿司匹林肠溶缓释片，口服，25 mg，一日二次；低流量吸氧1小时，bid；丹参川芎嗪静脉输液，3 ml/天。

九诊：2017年5月14日，现孕30 + 4周，患者一般情况可，偶腰酸。舌质紫暗，苔白，脉滑。产科B超示：单活胎，S/D4.2。处理：遂于5月14日至5月21日住院保胎，住院期间一直同前方保胎治疗。

十诊：2017年6月15日，现孕35周，患者未诉不适，一般情况可。舌质淡紫，苔白，脉滑。辅检：6月7日，D二聚体3.32 ug/ml，今查D二聚体4.23 ug/ml，此后一直予以低分子肝素2支/天，一直保胎至36周，嘱在剖宫产前一周将低分子肝素减量至1支/天，监测各项产检指标(凝血功能、血脂、产前OGTT、肝肾功能及产科B超)均正常。随访患者在孕38周时成功剖宫产一健康女婴。

3. 讨论

血栓前状态(prethrombotic state, PTS)又称为易栓症，在早期复发性流产的发生和发展中具有重要意义 [3]。PTS是自身免疫性RSA的一种类型，分为遗传性和获得性两大类。前者是遗传性的抗凝或纤溶活性缺陷所致血栓形成的异常凝血机制，同时相关研究表明蛋白S缺乏所致的血栓形成与晚期自然流产密切相关。而后者主要是抗磷脂综合征(APS)、获得性高同型半胱氨酸血症(HHCY)等各种引起血液高凝状态的疾病 [4]。西医常采用阿司匹林配伍适量低分子肝素调节血栓前状态，抑制血小板聚集，改善微循环 [5]。但存在过敏反应、血小板减少、出血、甚至肝功能受损等不良反应 [3]。

复发性流产病属中医学“滑胎”范畴，屡孕屡堕，具有反复发作、胚胎应期而下的特点 [6]；而血栓前状态病理改变属中医血瘀范畴。中医学认为“滑胎”有4大病因：或脾肾两虚，冲任不固，胎失所载；或阴虚血热，热扰冲任，胎元不固；或气血虚弱，冲任不足，胎元失健；或瘀血内阻，气血不畅，胎失所养。肾藏精，主生殖，因此肾气亏虚为滑胎的根本 [7]。《素问·奇病论》曰：“胞络者，系于肾”。肾藏精，主生殖，为先天之本，脾为后天之本，先后天相互资生，共同滋养胞胎。大多医家在临床保胎时多注重补先后天脾肾，这一思想几乎贯穿保胎的全过程。临床上因顾忌理气活血化瘀类中药多为妊娠禁忌药，因此活血化瘀法的运用则是最具争议的。而血瘀阻络所致复发性流产者多以虚实夹杂为主，可在辨证准确的前提下，采用活血化瘀中药治疗，不仅不会造成任何损伤，而且还可获母健胎安之功。前人曾将当归芍药散、桂枝茯苓丸、少腹逐瘀汤等经方用于妊娠安胎。正如张景岳在《类经》中所云：“有是故而用是药，所谓有病则病受之，故孕妇可以无殒而胎气亦无殒也”，这正是对《内经》“有故无殒，亦无殒也”的最佳诠释。《医学心悟》中亦记载胎动不安者宜安胎饮：“当归、川芎、芍药、熟地黄……若跌仆伤损，加益母草”。妇人妊娠后胎元全赖母体气血濡养，若血瘀气滞，冲任气血不畅，胎元失养不固，故致屡孕屡堕而为滑胎。故此时更不能因孕期而讳疾忌药，须知“有病则病受之”之理，采用活血祛瘀之品，则瘀去络通，气血调和，胎得濡养。

丹参川芎嗪注射液是提取活血中药丹参素与盐酸川芎嗪组成的复方注射液。丹参性味苦微寒，具有活血祛瘀，凉血通经止痛的作用；盐酸川芎嗪与中药川芎有效成分川芎嗪化学结构相似，川芎性味辛温，二者寒温并用，相辅相成，共奏理气活血化瘀功效。丹参川芎嗪注射液具有抗血小板聚集，降低血液黏度，扩张血管，减少易栓风险 [8]。LMWH作用于抗凝血酶III，实现抗凝及抗血栓作用，能够有效改善血液粘稠度，促进血栓溶解作用，还可增强滋养细胞的增殖及侵袭能力，减少其凋亡 [9]。丹参川芎嗪及低分子肝素两者联合使用，可协同改善微循环，提高子宫胎盘灌注量，且联合治疗可以互补优势。

中医历来重视辨证论治治疗疾病，药物及药物间配合运用及剂量多少需依据邪正的轻重及虚实变化。《妇人规》有云：“盖胎气不安，必有所因，或虚或实，或寒或热，皆能为胎气之病，去其所病，便是安胎之法。”“有是证，用是方”，妊娠期活血中药的运用与临床辩证有相当大的关系。“观其脉症，随证治之”这就赋予了活血中药的应用比西药更具备灵活性。

中医通过辨证论治合理运用活血化瘀法联合西药抗凝，可有效提高疗效，降低流产发生率，降低单用西药抗凝的不良反应，达到“1 + 1 > 2”的效果。“中医为体，西医为用”，一方面西医诊断的仪器设备进行的检查结果，不仅西医可以用，中医也可以拿来用，可作为中医望闻问切的延伸，在一定程度上补充辅助诊断，另一方面对临床同类病证有良好作用的西药，同样可与中医在治疗方面相互协同使用。最终中西医辨病辩证辅助结合，采用中医基础理论对西医诊查结果进行阐释，辨证选药处方，联合西药，互相补充、博采众长。

本案例RSA兼血栓前状态的患者，4次均孕4~6月左右胎死腹中，应以临床准确辨证为前提，证属肾虚血瘀，故孕前进行温阳补肾，活血化瘀等中药调理，配合阿司匹林促进子宫血液循环；妊娠期临床治疗时既要考虑妊娠的病理生理特点，而不能囿于妊娠之限，考虑妊娠期可选药物及剂量之限，通过辩证分析，适量加用活血化瘀中药，采用丹参川芎嗪配合低分子肝素，以调节血液高凝状态，改善子宫胎盘微循环，而临证尤应注意“衰其大半而止”的原则，适时减量或停药，以达治病与安胎并举之效。

此外，值得一提的是，活血保胎用药及用药时机、剂量及配伍、何时停药的问题，医家尤不可忽视，要注重把握的活血力度与血滞血瘀病情程度相符，不可一味攻伐，避免发生伤胎的不良后果。

基金项目

湖北省卫生厅科研项目(WJ2018H0135)。

文章引用

黄碧琴,张迎春. 张迎春教授运用丹参川芎嗪联合低分子肝素治疗血栓前状态所致中孕期复发性流产1例
Professor Zhang Yingchun Used Salvia Ligustrazine Combined with Low Molecular Weight Heparin to Treat a Case of Recurrent Abortion in Middle Pregnancy Caused by Pre-Thrombus Status[J]. 中医学, 2020, 09(03): 251-255. https://doi.org/10.12677/TCM.2020.93036

参考文献