湖北中医药大学第一临床学院，湖北 武汉

收稿日期：2023年6月27日；录用日期：2023年7月28日；发布日期：2023年8月8日

摘要

目的：运用网状Meta分析评价5种丹参中药注射剂治疗不稳定型心绞痛的疗效及安全性。方法：计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang data)、维普数据库(VIP)、PubMed数据库中有关丹参类中药制剂联合常规西医治疗不稳定型心绞痛的临床随机对照试验，检索时限为自建库至2023年4月。两名研究人员独立筛选文献并依据Cochrane手册对纳入研究进行偏倚风险评价，使用R4.3.0、Stata17.0软件进行网状Meta分析和传统Meta分析。结果：最终纳入55项研究，5种丹参制剂，5171例患者。网状Meta分析结果显示，在心绞痛疗效、降低超敏C反应蛋白、降低总胆固醇、降低甘油三酯方面，分别是丹参川芎嗪注射液、丹参酮ⅡA磺酸钠注射液、丹红注射液、丹参注射液联合常规西医治疗效果最佳。结论：在常规西医治疗基础上联合使用丹参类制剂可提高不稳定型心绞痛的临床疗效，由于纳入文献质量较低，结论仍需更多高质量研究进一步验证。

关键词

丹参，不稳定型心绞痛，网状Meta分析，临床随机对照试验

Network Meta-Analysis of Five Salvia Miltiorrhiza Injection with Western Medicine in Treatment of Unstable Angina Pectoris

Jiushan Huan, Haizhu Xiang, Song Peng

First Clinical College, Hubei University of Traditional Chinese Medicine, Wuhan Hubei

Received: Jun. 27^th, 2023; accepted: Jul. 28^th, 2023; published: Aug. 8^th, 2023

ABSTRACT

Objective: To evaluate the efficiency and safety of five salvia miltiorrhiza in the treatment of unstable angina pectoris (UAP) by using the Network Meta-analysis. Methods: CNKI, WangFang data, VIP and PubMed databases were electronically searched to collect randomized controlled trials of salvia miltiorrhiza injection combined with western medicine in treatment of UAP from inception to April 2023. Two investigators independently screened the literature and assessed the risk of bias of the included studies according to the Cochrane System Reviewer Manual, and the data were analyzed by R4.3.0 and Stata17.0 software for network Meta-analysis and traditional Meta-analysis. Results: 55 articles about 5171 patients with RCTs, and 5 salvia miltiorrhiza were included. The results of Network Meta-analysis showed that Danshen ligustrazine injection, Sodium Tanshinone IIA Sulfonate injection, Danhong injection and Danshen injection combined with western medicine had the best curative effect. Conclusion: Salvia miltiorrhiza combined with western medicine may improve the clinical efficacy of UAP, due to the limited quality of the literatures, more high-quality studies are required to verify the above conclusions.

Keywords:Danshen, Unstable Angina Pectoris, Network Meta-Analysis, Randomized Controlled Clinical Trials

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

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1. 引言

根据2022年国家心血管病中心发布的《中国心血管健康与疾病报告2021概要》，我国正面临人口老龄化和代谢危险因素持续流行的双重压力，由此造成的心血管病(cardiovascular disease, CVD)负担仍将持续增加 [1] 。不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris, UAP)是介于急性心肌梗死与稳定型心绞痛之间的一种中间状态，包括静息型、初发型及恶化型心绞痛；其发病机制是在冠状动脉粥样硬化基础之上，并发斑块破裂、血栓形成、冠状动脉收缩、血小板聚集引起心肌供氧减少所致 [2] 。有研究认为，不稳定斑块的发生发展与促炎因子超敏C反应蛋白(hs-CRP)及血脂代谢异常密不可分，抗炎、降脂亦成为治疗UAP的关键手段之一 [3] 。

丹参制剂在临床上常被用于治疗冠心病、心绞痛、心力衰竭以及脑卒中等心脑血管疾病，其联合常规西药治疗被证明较单独使用西药治疗UAP有效率更高，更能有效降低血脂、炎症因子等指标 [4] 。但临床丹参制剂品种颇多，包括丹参化学成分、丹参单方、丹参提取物、丹参配伍制剂等，给临床选择带来不便 [5] 。因此，评价不同丹参制剂治疗UAP对患者有效率、血脂、炎症因子的影响具有现实意义。

该研究利用网状Meta分析对丹参注射液、丹参多酚酸盐注射液、丹参酮ⅡA磺酸钠注射液、丹参川芎嗪注射液、丹红注射液5种丹参类制剂的临床疗效优劣进行排序，以期为丹参制剂在临床应用中提供更为可靠的证据。

2. 资料与方法

2.1. 纳入标准

2.1.1. 研究类型

不同丹参制剂治疗UAP的临床随机对照试验(randomized controlled trail, RCT)，语种为中、英文。

2.1.2. 研究对象

临床确诊为UAP的患者，诊断标准满足下列任一诊断规定即可纳入研究 [6] ：① 1979年WHO《缺血性心脏病的命名及诊断标准》；② 2000年中国医学会心血管分会《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》；③ 2007年中国《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》；④ 2009年中华医学会《临床诊疗指南·心血管分册》；⑤ 2011年欧洲心脏病学会有关UAP的诊断要点；⑥ 2012年美国《不稳定心绞痛–非ST段抬高的心肌梗死患者管理指南》，对患者年龄、性别、病程及种族等无限制。

2.1.3. 干预措施

对照组采用常规西医治疗，主要包括硝酸酯类药物、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、抗血小板和抗凝药物、降脂类药物等。试验组在上述西药治疗基础上联用一种丹参类制剂，用法限静脉滴注，用量、疗程等不限。

2.1.4. 结局指标

① 心绞痛疗效 [7] ：显效：同等劳累程度不引起心绞痛或心绞痛发作次数减少 > 80%，硝酸甘油减量 > 80%；有效：心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量均减少50%~80%；无效及加重：心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量均减少不到50%；心绞痛症状改善总有效率 = (显效例数 + 有效例数)/总例数 × 100%。② 超敏C反应蛋白(hs-CRP)。③ 血清总胆固醇(total cholesterol, TC)。④ 甘油三酯(triglyceride, TG)。⑤ 不良反应。

2.2. 排除标准

急性心肌梗死患者；伴严重出血倾向及肝肾功能损害等其他严重疾病；诊断及疗效标准未明确提及的文献；非临床RCT试验；数据缺失、重复发表及无法获得全文的文献。

2.3. 文献检索

计算机检索CNKI、WangFang、VIP、PubMed数据库中丹参制剂治疗不稳定型心绞痛的RCT研究，检索时限为各数据库建库至2023年4月，检索方式采用主题词联合自由词检索。中文检索词包括“心绞痛”“不稳定型心绞痛”“不稳定性心绞痛”“丹参注射液”“丹参多酚酸盐”“丹参酮ⅡA磺酸钠”“丹参川芎嗪”“丹红注射液”等；英文检索词包括“unstable angina pectoris”“unstable angina”“danshen injection”“danshen polyphenolate injection”“Sodium Tanshinone ⅡA Sulfonate injection”“Danshen ligustrazine injection”“danhong injection”等。

2.4. 文献筛选与资料提取

两名研究者独立筛选文献并进行资料提取。通过Note Express剔除重复文献，并人工查重；初步阅读文献标题与摘要后，剔除不相关文献；下载全文并阅读，进一步剔除不符合纳入标准的文献。提取文献信息包括：① 纳入研究的基本信息(第一作者、发表年份)；② 患者基本信息(性别、年龄、病程等)；③样本量、干预措施、疗程、结局指标。结果交叉对比，若有分歧经讨论或咨询第三方解决。

2.5. 偏倚风险评价

由两名研究者独立评价纳入研究的质量，采用Cochrane偏倚风险评估工具，评价指标包括随机方法、分配隐藏、受试者盲法、结果评价盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚7个方面。每项以低风险(Low risk)、不明风险(Unclear risk)、高风险(High risk)进行评价。

2.6. 统计分析

使用Stata17.0和R4.3.0软件进行网状Meta分析，计数资料采用优势比(Odds Ratio, OR)、计量资料采用均数差(mean difference, MD)为效应量指标，二者均提供其95%可信区间(confidence interval, CI)。通过R4.3.0调用robvis程序包进行文献质量评价并绘制偏倚风险图；在Stata17.0软件中利用metan程序包进行直接Meta分析，判断两组间直接比较差异有无统计学意义，并根据I²值定量判断异质性大小，I² ≤ 50%表示各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行分析，I² > 50%表示各研究间异质性较大，采用随机效应模型进行分析；利用Network程序包绘制网状关系图、“比较–校正”漏斗图以及不同干预措施间的两两比较，对存在闭合环的研究进行不一致性检验；各干预措施的优劣则通过累积排序曲线下面积(surface under the cumulative ranking curve, SUCRA)进行排序，SUCRA值越大，表示该干预措施越有效。

3. 结果

3.1. 文献筛选与基本特征

经初步检索获得文献6168篇，经严格筛选后纳入55篇中文文献 [8] - [62] ，0篇英文文献，文献筛选流程及结果见图1。共纳入5种丹参注射剂、6种治疗措施：丹参注射液联合常规治疗(DS + CT)、丹参多酚酸盐注射液联合常规治疗(DSDFS + CT)、丹参酮ⅡA磺酸钠注射液联合常规治疗(STS + CT)、丹参川芎嗪注射液联合常规治疗(DSCXQ + CT)、丹红注射液联合常规治疗(DH + CT)和常规治疗(CT)。样本量为5171例，其中试验组2605例，对照组2566例，所有研究均描述基线具有可比性，纳入研究基本特征见表1。

图1. 文献筛选流程图

表1. 纳入研究的基本特征

注：T：试验组，C：对照组；/：未提及；对照组干预措施均为CT；d：天；DS：丹参注射液，DSDFS：丹参多酚酸盐注射液，STS：丹参酮ⅡA磺酸钠注射液，DSCXQ：丹参川芎嗪注射液，DH：丹红注射液，CT：常规治疗；结局指标：① 心绞痛疗效，② hs-CRP，③ TC，④ TG，⑤ 不良反应。

3.2. 纳入文献的质量评价

55项研究中有9项采用随机数字表法 [13] [16] [17] [20] [23] [33] [37] [45] [48] ，其余46项研究仅提及“随机”；所有研究未提及分配隐藏及盲法情况；1项研究观察指标与报告指标不一致；无选择性报告及其他偏倚。见图2。

图2. 偏倚风险图

3.3. 心绞痛疗效

3.3.1. 直接Meta分析

纳入43项研究，在心绞痛疗效方面结果显示，DS、DSDFS、STS、DSCXQ、DH联合常规西医治疗均优于单独使用常规西医治疗，差异有统计学意义(P < 0.05)，见表2。

表2. 心绞痛疗效的直接Meta分析

3.3.2. 网状关系图

图3. 网络证据图

43项研究报告了心绞痛疗效情况，包括5种丹参制剂，形成5个直接比较，无闭合环形成，网络证据图见图3。结果显示，丹红注射液的研究最多(n = 19)、样本量最大(n = 953)。

3.3.3. 网状Meta分析

产生21个两两比较中有5个具有统计学意义，见表3。结合OR值及95% CI可知，相比于单纯使用常规西医治疗，联合使用DSCXQ、STS、DH、DSDFS、DS效果更佳。其余治疗方案两两比较差异无统计学意义。

表3. 心绞痛疗效的网状Meta分析OR (95% CI)

3.3.4. 概率排序

在心绞痛疗效方面，最佳治疗方案可能为丹参川芎嗪注射液联合常规西医治疗，见图4。根据SUCRA值对心绞痛疗效进行排序：DSCXQ + CT (83.9%) > STS + CT (66.1%) > DH + CT (65.7%) > DSDFS + CT (46.4%) > DS + CT (38.0%) > CT (0.0%)。

图4. 心绞痛疗效的SUCRA排序

3.4. 超敏C反应蛋白

3.4.1. 直接Meta分析

纳入21项研究，在降低hs-CRP方面结果显示，DSDFS、STS、DSCXQ、DH联合常规西医治疗均优于单独使用常规西医治疗，差异有统计学意义(P < 0.05)，见表4。

表4. 超敏C反应蛋白的直接Meta分析

3.4.2. 网状关系图

21项研究报告了hs-CRP值结果，涉及4种丹参制剂，形成4个直接比较，无闭合环形成，网状关系图见图3。结果显示，丹红注射液的研究最多(n = 10)、样本量最大(n = 449)。

3.4.3. 网状Meta分析

产生15个两两比较中4个具有统计学意义，见表5。结合MD及95% CI可知，相比于单纯使用常规西医治疗，联合使用STS、DSDFS、DSCXQ、DH效果更佳。其余两两比较差异无统计学意义。

表5. 超敏C反应蛋白的网状Meta分析MD (95% CI)

3.4.4. 概率排序

图5. 超敏C反应蛋白的SUCRA排序

在降低超敏C反应蛋白方面，最佳治疗方案可能为丹参酮ⅡA磺酸钠注射液联合常规西医治疗，见图5。根据SUCRA值对hs-CRP疗效进行排序：STS + CT (84.6%) > DSDFS + CT (70.3%) > DSCXQ + CT (63.5%) > DH + CT (30.6%) > CT (0.9%)。

3.5. 总胆固醇

3.5.1. 直接Meta分析

纳入16项研究，在降低总胆固醇方面结果显示，DS、DSDFS、STS、DSCXQ、DH联合常规西医治疗均优于单独使用常规西医治疗，差异有统计学意义(P < 0.05)，见表6。

表6. 总胆固醇的直接Meta分析

3.5.2. 网状关系图

16项研究报告了总胆固醇结果，涉及5种丹参制剂，形成5个直接比较，无闭合环形成，网状关系图见图3。结果显示，丹红注射液的研究最多(n = 7)、样本量最大(n = 357)。

3.5.3. 网状Meta分析

产生21个两两比较中3个具有统计学意义，见表7。结合MD及95% CI可知，相比于单纯使用常规西医治疗，联合使用DH、STS、DSDFS效果更佳。其余两两比较差异无统计学意义。

表7. 总胆固醇的网状Meta分析MD (95% CI)

3.5.4. 概率排序

在降低总胆固醇方面，最佳治疗方案可能为丹红注射液联合常规西医治疗，见图6。根据SUCRA值对TC疗效进行排序：DH + CT (75.3%) > DS + CT (70.3%) > STS + CT (58.1%) > DSCXQ + CT (50.3%) > DSDFS + CT (43.5%) > CT (2.5%)。

图6. 总胆固醇的SUCRA排序

3.6. 甘油三酯

3.6.1. 直接Meta分析

纳入16项研究，在降低甘油三酯方面结果显示，DS、DH联合常规西医治疗均优于单独使用常规西医治疗，差异有统计学意义(P < 0.05)，DSDFS、STS、DSCXQ联合常规西医治疗与单独使用常规西医治疗的直接比较差异无统计学意义，见表8。

表8. 甘油三酯的直接Meta分析

3.6.2. 网状关系图

16项研究报告了甘油三酯结果，涉及5种丹参制剂，形成5个直接比较，无闭合环形成，网状关系图见图3。结果显示，丹红注射液的研究最多(n = 7)、样本量最大(n = 357)。

3.6.3. 网状Meta分析

产生21个两两比较中3个具有统计学意义，见表9。结合MD及95% CI可知，相比于单纯使用常规西医治疗，联合使用DS、DH、DSDFS效果更佳。其余两两比较差异无统计学意义。

表9. 甘油三酯的网状Meta分析MD (95% CI)

3.6.4. 概率排序

在降低甘油三酯方面，最佳治疗方案可能为丹参注射液联合常规西医治疗，见图7。根据SUCRA值对甘油三酯疗效进行排序：DS + CT (86.1%) > DH + CT (80.8%) > DSDFS + CT (54.1%) > DSCXQ + CT (39.0%) > STS + CT (38.5%) > CT (1.7%)。

图7. 甘油三酯的SUCRA排序

3.7. 发表偏倚

本除心绞痛疗效比较–校正漏斗图对称性较好外，另外三项结局指标漏斗图对称性均较差，散点分布较为松散，且有研究分布在漏斗图95%CI外侧，提示可能存在发表偏倚或小样本效应，见图8。

图8. 各结局指标比较–校正漏斗图

3.8. 安全性分析

本研究共有15篇研究 [9] [11] [13] [14] [17] [28] [32] [33] [36] [38] [43] [44] [51] [52] [57] 报道了不良反应的具体信息，见表10。5种丹参制剂组共纳入705例患者，其中DS组纳入87例患者，发生不良反应事件7例，不良反应发生率为8.05%；DSDFS组纳入108例患者，发生不良反应事件6例，不良反应发生率为5.56%；STS组纳入145例患者，发生不良反应事件4例，不良反应发生率为2.76%；DSCXQ组纳入129例患者，发生不良反应事件5例，不良反应发生率为3.88%；DH组纳入236例患者，发生不良反应事件7例，不良反应发生率为2.97%。常规西药治疗组纳入701例患者，发生不良反应事件共33例，不良反应发生率为4.71%。

表10. 不良反应分析

注：心脏不良事件包括急性心肌梗死、心力衰竭、心源性休克、心脏性死亡等。

4. 讨论

不稳定型心绞痛属中医“胸痹”“卒心痛”等范畴，其发生与寒冷、饮食、情志等因素关系密切，而心脉瘀阻则贯穿疾病始终 [63] 。丹参药用最早记载于《神农本草经》，其作用平和，为活血化瘀之要药 [64] ，多项研究 [65] [66] 显示丹参在治疗冠心病心绞痛中用药频率位居前列，在中药汤剂中其使用频率占62.40%，在中药复方中其使用频率占55.32%。随着现代制备工艺的提升，丹参衍生物在治疗冠心病方面也得到更加广泛地应用。

本研究中直接Meta分析与网状Meta分析结果基本一致，但存在部分相矛盾的结果：在降低总胆固醇方面，直接Meta分析结果显示DS + CT、DSCXQ + CT疗效与CT比较差异有统计学意义，而网状Meta分析结果显示这2种丹参制剂联合CT与CT比较差异无统计学意义，且其中DS + CT疗效排序位居第2位；在降低甘油三酯方面，直接Meta分析结果显示DSDFS + CT疗效与CT比较差异无统计学意义，而网状Meta分析结果显示差异有统计学意义，结合二者“比较–校正”漏斗图对称性差，散点分布松散，分析其原因可能为部分干预措施纳入的RCT文献质量偏低、样本量差异较大，存在一定临床异质性，故本研究结论仍需更多临床研究补充完善。

上述各项结局指标分析结果显示，在心绞痛疗效方面，DSCXQ + CT治疗效果最佳。DSCXQ主要成分是丹参与盐酸川芎嗪 [67] ，其改善心绞痛症状可能与其扩张冠脉、抑制血小板聚集、改善心肌缺血缺氧有关 [68] 。在降低hs-CRP方面，STS + CT治疗效果最佳。STS是从丹参中分离出的二萜醌类化合物丹参酮ⅡA经磺化得出的一种水溶性物质 [69] ，临床研究发现，STS可促进实质细胞产生抗炎症因子TGF-β1，发挥其抗炎作用，改善急性冠脉综合征患者全身炎症反应 [70] 。在降低血脂方面，DH + CT和DS + CT治疗效果最佳。丹参味苦性微寒，红花味辛性温，二者相须为用，寒温并行，阴阳并调 [71] ；在高脂血症大鼠模型中，DH可通过增强腺苷酸激活蛋白激酶活化，抑制胆固醇调节元件结合蛋白和乙酰辅酶A羧化酶活性，从而抑制脂质合成和摄取，减少脂肪沉积 [72] 。综上所述，DSCXQ在心绞痛疗效方面效果最佳，STS在抗炎方面效果最佳，而在降低血脂方面，DH或DS更有优势。

本研究的局限性：① 多数研究对随机方法、分配隐藏、盲法等描述不清晰，且具有一定的临床异质性；② 纳入研究均未检索到临床注册方案，无法评价其是否存在选择性报告偏倚；③ 5种丹参制剂纳入的研究数量及样本量差异较大，可能导致不同丹参制剂的证据级别不足；④ 纳入研究缺乏长期随访结果，研究周期普遍较短；⑤ 从漏斗图结果来看，可能存在一定发表偏倚，需要谨慎解释本研究结果。基于以上不足，所得结果仍需更多设计严谨、方案合理的大样本、双盲、多中心临床随机对照试验加以补充完善。

文章引用

奂久山,向海珠,彭 松. 5种丹参类中药注射剂联合常规西药治疗不稳定型心绞痛的网状Meta分析
Network Meta-Analysis of Five Salvia Miltiorrhiza Injection with Western Medicine in Treatment of Unstable Angina Pectoris[J]. 中医学, 2023, 12(08): 1964-1980. https://doi.org/10.12677/TCM.2023.128290

参考文献