¹华中科技大学同济医学院，湖北 武汉

²华中科技大学同济医学院附属协和医院，湖北 武汉

收稿日期：2023年4月10日；录用日期：2023年5月9日；发布日期：2023年5月18日

摘要

SIRT2作为Sirtuins家族的一员，基因位于常染色体19q13.2上，与细胞质中的微管蛋白共定位，主要存在于胰腺、肝脏、肌肉、脑等代谢相关组织中；是经典的III型组蛋白去乙酰化酶。研究表明，SIRT2主要通过对靶基因的翻译后修饰调控代谢通路；调节多种细胞功能，如有丝分裂、细胞分化、应激反应、细胞存活、和稳态，因此在健康和疾病中发挥着重要作用。目前针对SIRT2在诸如二型糖尿病、神经系统疾病、心血管疾病、癌症等中的研究已有众多的报道，但其在多种疾病中都表现出了双重性作用，既有保护性的，亦有伤害性的，这为临床治疗提供靶点带来了相当大的难题。我们综述了近年来国内外的相关文献，拟对SIRT2相关的临床疾病及分子机制作进一步阐述，期望对未来相关临床提供参考。

关键词

SIRT2，去乙酰化，肿瘤，非酒精性脂肪肝病，系统综述

Research Progress of Sirtuin2

Tiezeng Huang¹, Hao Pan¹, Yong Zhang^2*

¹Tongji Medical School, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan Hubei

²Union Hospital Affiliated to Tongji Medical School, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan Hubei

Received: Apr. 10^th, 2023; accepted: May 9^th, 2023; published: May 18^th, 2023

ABSTRACT

As a member of the Sirtuins family, SIRT2 gene is located on autochromosome 19q13.2, colocalized with tubulin in cytoplasm, and mainly exists in metabolism related tissues such as pancreas, liver, muscle and brain. It’s a classic type III histone deacetylase. Studies have shown that SIRT2 regulates metabolic pathways mainly through posttranslational modification of target genes. Regulates a variety of cellular functions, such as mitosis, cell differentiation, stress response, cell survival, and homeostasis, and thus plays an important role in health and disease. At present, there have been numerous reports on SIRT2’s role in such diseases as type 2 diabetes, nervous system diseases, cardiovascular diseases, cancer, etc. However, SIRT2 has shown dual effects in a variety of diseases, including both protective and harmful effects, which brings considerable difficulties in providing targets for clinical treatment. We reviewed relevant literatures at home and abroad in recent years, and planned to further elaborate the clinical diseases and molecular mechanisms related to SIRT2, hoping to provide reference for future clinical studies.

Keywords:SIRT2, Deacetylation, Tumor, Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Systematic Review

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

Sirtuins (SIRTs)是一个III型组蛋白去乙酰化酶(HDACs)家族，由7个成员组成，广泛表达于哺乳动物中。除了SIRT2有7个α-螺旋外，大多数SIRTs的大结构域彼此相似，为具有由6个α-螺旋包围的β-薄片。SIRTs的催化核心由一个小的锌结合域、一个大的结构域和几个将这些结构域结合在一起的柔性环组成 [1] 。其它几个Sirtuin成员或在细胞核，或在线粒体，或者在细胞内多个结构，而SIRT2主要位于细胞质中 [1] [2] [3] [4] [5] ；在某些条件下，如细胞分裂或应激，一些SIRTs可能会改变它们原先的位置 [2] 。

所有7种SIRTs都使用类似的机制来催化赖氨酸去酰基化；但由于底物袋的不同，各SIRTs催化的酰基底物也不同。其中SIRT2倾向于去除乙酰基、长链脂肪酰、4-氧壬基和苯甲酰基 [2] 。SIRTs主要参与代谢稳态、DNA损伤修复、细胞存活和分化，以及其他与癌症相关的生物学过程。越来越多的证据表明，SIRTs在慢性退行性疾病中起着关键作用，比如：SIRT1和SIRT6在与血管稳态、心血管疾病、心功能障碍和糖尿病相关的慢性炎症中起着至关重要的作用；线粒体SIRT3、SIRT4和SIRT5也参与了糖尿病的发病机制，通过调节葡萄糖摄取和耐受，控制胰岛素分泌和敏感性以及脂肪酸代谢 [4] 。它们能够催化直接代谢反应，从而调节多种生理功能，如能量代谢、应激反应、炎症、细胞存活、DNA修复、组织再生、神经元信号、甚至昼夜节律 [3] 。

2. SIRT2概述

SIRT2作为SIRT家族的一员，是经典的III型去乙酰酶，并依赖NAD+起作用 [6] 。SIRT2基因位于常染色体19q13.2上，与细胞质中的微管蛋白共定位，主要在胰腺、肝脏、肌肉、脑等代谢相关组织中表达 [7] [8] 。尽管SIRT2主要定位于细胞质，但在某些情况下，比如有丝分裂或细菌感染时，它会穿梭进入细胞核 [9] 。

SIRT2在sirtuins中是独特的，因为它是唯一具有强大的去乙酰酶活性的原发细胞质酶 [9] 。SIRT2调节多种细胞功能，如细胞分化、细胞存活、和稳态，因此在细胞生理过程中发挥着重要作用 [10] 。越来越多的研究表明SIRT2主要通过对靶基因的翻译后修饰参与调控基因表达，调控代谢通路中的信号转导；因此，SIRT2已成为代谢途径中的关键中心 [8] 。

3. SIRT2在各系统疾病中的研究进展

3.1. SIRT2在肝脏疾病中的研究进展

3.1.1. SIRT2在非酒精性脂肪性肝病中的研究进展

NAFLD正成为越来越常见的慢性肝病，特别是在中央型肥胖、血脂异常和代谢综合征患者中。NAFLD发病和进展的机制尚未完全明了，其炎症反应是由多种刺激引起的，包括脂毒性代谢物的积累、氧化和内质网应激的出现、组织缺氧和窦性内皮细胞功能障碍的发展 [6] [11] - [19] 。关于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的研究表明，SIRT2能与纤维连接蛋白III型结构域5 (Fndc5)相互作用，使Fndc5去乙酰化，从而降低Fndc5的泛素化并使其稳定，来逆转NAFLD的进展；其中Fndc5的赖氨酸位点K127/131和K185/187/189可能参与了去乙酰化和去泛素化 [20] 。SIRT2还可以通过逆转NLRP3炎症小体的激活，特异性地参与水飞蓟宾对抗棕榈酸盐饮食(饮食中含有丰富的饱和脂肪酸)或高脂肪饮食引发的炎症，从而缓解NAFLD等代谢综合征 [21] 。肝脏SIRT2缺失可加重高脂肪饮食诱导的肥胖，具体表现为：SIRT2缺失促进葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗、SIRT2缺失促进肝脏脂肪变性并改变关键脂肪生成基因的表达、而SIRT2过表达减弱棕榈酸盐饮食诱导的脂质过载、SIRT2与内质网应激和肝脂堆积有关、肝癌细胞中SIRT2缺失增加脂质沉积、SIRT2在肝癌细胞中的过表达减弱了棕榈酸盐诱导的内质网应激激活 [22] 。进一步实验发现：SIRT2通过HNF4α去乙酰化调节肝脏脂肪变性和相关代谢障碍 [23] 。除了SIRT2-HNF4α信号通路外，其他机制也有可能有助于sirt2介导的肝脏脂肪变性的保护。例如，p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通过HNF4α磷酸化，进而对胆汁酸的合成产生影响。HNF4α的一些上游调控因子，包括G蛋白α12和amp活化蛋白激酶(AMPK)，也是已知的代谢途径的主要调控因子。而这些因子中的大多数(AMPK和MAPK)也位于SIRT2的下游。表明这些信号通路与SIRT2-HNF4α之间存在潜在的关联。多种信号通路可能参与sirt2-hnf4 α介导的脂肪肝疾病和相关代谢紊乱的调节 [23] 。

3.1.2. SIRT2在肝脏其他疾病中的研究进展

急性肝损伤(ALI)通常是由有毒化学物质、药物或病原体感染引起的一种危及生命的临床综合征。一项研究表明：SIRT2似乎在ALI中起着有害的作用。SIRT2的抑制剂AK-1可以通过激活Nrf2和抑制JNK信号，部分地减轻了ALI模型中的氧化应激和细胞死亡，推测抑制SIRT2可能是治疗ALI的潜在方法 [24] 。慢性乙肝(CHB)是肝硬化和肝癌的主要原因之一。有研究表明在HBV感染的HepG2-Na+/牛磺胆酸共转运多肽细胞和原代人肝细胞中，SIRT2过表达显著增加HBV的RNA、DNA的含量；相反，降低SIRT2表达则抑制了HBV的转录和复制。临床样本结果也显示SIRT2表达与HBV感染呈正相关。我们进一步发现SIRT2通过下调p53的表达来增强HBV增强子I/HBx启动子(EnI/Xp)和增强子II/HBc启动子(EnII/Cp)的活性，从而提高乙肝病毒共价闭合环状DNA的转录活性。表明干预SIRT2和HBv的相互作用可能是一种有前途的抗病毒策略 [25] 。另一项关于乙肝(HBv)和乙肝继发肝细胞癌(HCC)的研究发现，HBV或乙肝病毒x可以靶向SIRT2使其表达增高；SIRT2在HBv存在的细胞中促进乙肝病毒的复制；HBx增加了肝癌细胞系中SIRT2蛋白，并通过SIRT2加剧HCC的增殖、迁移和侵袭。阐明了SIRT2在HBV复制和HBV诱导的HCC中的积极功能作用，为HBV及HCC的治疗提供了新的前景 [26] 。在一项有关结肠癌的研究中，揭示了Sirt2依赖的异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)去乙酰化调节细胞代谢并抑制结直肠癌肝转移的新机制：Sirt2通过IDH1酶活性和HIF1α-SRC转录轴在结肠癌细胞模型中去乙酰化IDH1，进而降低肿瘤转移概率 [27] 。在一项酒精性肝病(ALD)的实验中证实：Sirt2介导的CCAAT/增强子结合蛋白β (C/EBPβ)的去乙酰化–去泛素化开关可以预防ALD，激活SIRT2-C/EBPβ-LCN2信号通路是一种潜在的ALD治疗方法 [28] 。另一项研究发现：SIRT2是活化T细胞核因子4 (NFATc4)的一种新型负调控因子；NFATc4是一种乙酰化蛋白，已被证明是非酒精性脂肪性肝炎的主要驱动因素，在细胞死亡(如凋亡)方面发挥着关键的作用；紫檀芪(PTS)通过调节SIRT2抑制NFATc4，进而保护肝细胞免受乙醇诱导的ripk3依赖性坏死，为预防ALD提供了重要参考意义 [29] 。

3.2. SIRT2在肿瘤方面的研究

SIRT2在不同肿瘤中的表现是多样的，比如：SIRT2在葡萄膜黑色素瘤、肾细胞癌等癌症中表达升高，而在胶质瘤、颈部鳞状细胞癌等癌症中表达降低 [5] [9] 。同时，SIRT2在同一种癌症中很多时候又发挥着双重作用 [2] [5] [9] 。

SIRT2在非小细胞肺癌(NSCLC)中具有促癌和抑癌双重作用。一些研究表明其具有抑癌作用，比如：NSCLC中SIRT2的mRNA和蛋白表达水平下调；SIRT2通过使ATP-柠檬酸裂合酶去乙酰化来减弱ATP-柠檬酸裂合酶的致癌活性；SIRT2对醛酮还原酶家族1成员C1 (AKR1C1)的去乙酰化抑制了AKR1C1与STAT3的结合，从而减少了STAT3的转录，抑制了NSCLC细胞的迁移；SIRT2可结合JMJD2A启动子，抑制JMJD2A表达，从而抑制NSCLC [9] [30] 。然而另一些研究表明SIRT2在NSCLC中具有促癌作用，比如：SIRT2蛋白在肺原发肿瘤中的含量较正常组织显著升高；SIRT2在NSCLC中的促癌作用主要通过Kras和表皮生长因子受体(EGFR)以及Myc通路来实现的：SIRT2通过催化Kras-k104的去乙酰化或K-Ras4a的脂肪脱乙酰化正调控Kras活性；SIRT2缺失会导致NSCLC对EGFR抑制剂产生耐药性；SIRT2通过抑制神经元表达的发育下调4 (NEDD4) E3泛素蛋白连接酶基因表达来稳定Myc癌蛋白 [9] 。

在乳腺癌的研究中，SIRT2同样扮演着相反的角色。SIRT2抑癌表现在：SIRT2可抑制过氧还蛋白-1 (Prdx-1)活性，增强乳腺癌对活性氧的易感性，从而促进乳腺癌细胞凋亡；而SIRT2促癌又表现在：在er阴性乳腺癌中，癌细胞核高表达的SIRT2蛋白与较短的无病生存期相关 [9] [30] 。

SIRT2除了直接影响癌细胞的细胞周期外，SIRT2还可以通过改变肿瘤微环境来影响肿瘤细胞的渗透和迁徙。研究发现SIRT2可使乳酸脱氢酶(LDH)脱乙酰，增加其活力，加剧乳酸堆积，恶化肿瘤细胞繁殖；SIRT2可抑制肿瘤细胞产生血管内皮生长因子和结缔组织生长因子，从而抑制肿瘤细胞的发育 [30] 。

SIRT2在癌症方面的研究还有很多，例如：SIRT2在肝癌细胞中过表达可调节蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β/β-catenin (Akt/GSK-3β/β-catenin)信号通路，促进上皮向间充质改变，从而促进肝癌的发生发展。在胃癌中，SIRT2可通过RAS/ERK通路改变磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1的代谢水平，促进胃癌的恶化 [30] 。SIRT2已被确定为侵袭性宫颈癌的候选血浆生物标志物 [9] 。

3.3. SIRT2在神经系统疾病中的研究

SIRT2对大部分神经系统疾患具有不利影响，通过抑制SIRT2，敲除SIRT2，或沉默siRNA可以保护大脑 [31] [32] 。证据表明，SIRT1和SIRT2可能在与炎症有关的抑郁症中起着重要作用，SIRT1和SIRT2抑制剂可能作为当前抗抑郁治疗方案的辅助药物发挥作用 [33] 。SIRT2与帕金森病和阿尔茨海默病之间的关系越来越清晰，抑制SIRT2是这些疾病的关键治疗策略 [34] 。

研究表明：阿尔兹海默症病人脑实质细胞中SIRT2的mRNA表达水平显著升高，细胞自噬现象减少；AK1可通过抑制SIRT2增加微管蛋白的乙酰化，增加细胞自噬；AK1亦可通过抑制SIRT2下调MAPK和FOXO3通路，而起到保护神经的作用 [32] [35] ；抑制SIRT2可通过降低IL-1β、IL-6、GFAP和TNF-α水平来防止过度神经炎症 [35] 。

在对帕金森氏病(PD)的研究中，SIRT2促使α-Syn蛋白汇聚，同时促使氧化应激损伤，进而使得帕金森发病；SIRT2还可以促进细胞自噬而诱发帕金森，而此种自噬是依赖p53的 [32] 。SIRT2参与PD发病过程，包括α-syn的聚集、炎症等等 [35] ；SIRT2去乙酰化酶的敲除增强了α-微管蛋白乙酰化，促进了错误折叠蛋白的运输和清除。但同时，SIRT2通过去乙酰化FOXO3a已被证明可以增加抗氧化防御机制。这些结果证明了SIRT2在帕金森病中既具有神经保护作用又具有副性作用 [32] 。

3.4. SIRT2在心血管疾病中的研究进展

SIRT2在心血管疾病中也发挥着双向作用。

SIRT2的保护性作用体现在：SIRT2在调节病理性心肌肥厚的发生发展中起负向作用，可以抑制病理性心肌肥厚的形成，防止各种心肌疾病的发生发展，亦可减轻因其引起的心力衰竭的严重程度。具体表现为：SIRT2保护细胞面受氧化应激的损坏；SIRT2可预防糖尿病相关的心功能障碍；SIRT2可防止血管功能障碍并保持其完整性 [10] 。SIRT2扭转心肌肥厚的可能性机制包括：SIRT2激活AMPK，从而抑制衰老相关和/或血管紧张素II (Ang II)诱导的病理性心肌肥厚，增强二甲双胍介导的心脏保护作用；SIRT2使FOXO1和PGC1-α去乙酰化从而抑制病理性心肌肥大；SIRT2可使NFATc2去乙酰化，抑制NFATc2活性，进而抑制病理性心肌肥大的发生；SIRT2的过表达可以抑制p53乙酰化，从而抑制TLR4对心肌的破坏；在高糖诱导的血管内皮损伤实验中，SIRT2可以通过抑制p53和NF-κB通路来预防血管内皮损伤；此外SIRT2对病理性心肌肥厚的保护作用中，LKB1-AMPK信号通路亦起着至关重要的作用 [36] 。

SIRT2的伤害性作用体现在：PHF19通过表观遗传抑制SIRT2表达促进心脏肥厚的证据 [37] ；血浆SIRT2水平较高的AMI患者在住院期间和出院后随访中心功能较差，发生MACE (主要心血管不良事件)的风险较高。血浆SIRT2水平越高，恶性心律失常和心脏骤停的比例越高 [38] ；SIRT2敲除小鼠的心脏在缺血–再灌注(I/R)和压力过载(PO)后显示出更好的心功能 [39] 。

3.5. SIRT2在其他疾病中的研究进展

SIRT1和SIRT2调节人脂肪干细胞ASC的分化。SIRT1和SIRT2表达的降低可能增强了肥胖患者内脏ASC的分化能力，促进内脏脂肪组织的扩张expansion [40] 。最近，SIRT2被认为与保护胰岛素敏感性、葡萄糖稳态有关。在胰岛素抵抗的肝脏组织中，SIRT2蛋白含量减少 [1] 。在糖尿病大鼠肾脏和肝脏中，SIRT1和SIRT2基因表达均较空白对照组明显降低 [41] 。

4. 总结

SIRT2作为经典的III型组蛋白去乙酰化酶，已被证实在多个系统里发挥着非常重要的作用，其作用可以是保护性的，也可以是损害性的，在一些情况下甚至可以是双向性的。例如，在保护胰岛素敏感性、葡萄糖稳态方面，SIRT2起到保护作用；在大部分神经系统相关疾病中，SIRT2起到加重病情的作用；而在非小细胞肺癌中，SIRT2既可以作为肿瘤抑制因子，也可以作为癌基因，这取决于实验条件。可见SIRT2的作用机制是相当复杂的。考虑到SIRT2上游和下游众多的通路线索，推测其仍存与在其他信号通路的关联可能。相信在科研团队的不懈努力下，一定会有更多更有意义地针对SIRT2的发现被运用到临床中去，让更多病人获益。

文章引用

黄铁增,潘 豪,张 勇. 去乙酰化酶家族成员2的研究进展
Research Progress of Sirtuin2[J]. 亚洲急诊医学病例研究, 2023, 11(02): 40-46. https://doi.org/10.12677/ACREM.2023.112007

参考文献