¹深圳市南山区慢性病防治院精神卫生科，广东 深圳

²深圳市康宁医院/深圳市精神卫生中心老年精神科记忆门诊，广东 深圳

³深圳市龙岗区慢性病防治院精神卫生科，广东 深圳

收稿日期：2021年8月2日；录用日期：2021年9月15日；发布日期：2021年9月28日

摘要

背景：轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)的早期识别是获得理想治疗效果及延缓其进展为痴呆的关键。本研究利用事件相关电位(Event Related Potentials, ERPs)脑电技术检测MCI受试的听觉范式诱发P300电位，发现可能用于临床早期识别MCI的脑电电位指标。方法：研究主要在深圳市康宁医院记忆门诊和社区使用临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating, CDR)的访谈评分作为标准招募MCI患者和对照受试，在完成人口统计学资料收集及相关神经心理测量问卷后采用ERP脑电技术的方法检测受试的听觉范式诱发P300电位，同时在Fz，Cz和Pz采集P300潜伏期和波幅。结果：研究一共招募受试51位受试完成听觉范式诱发P300电位采集，其中MCI受试24位，对照受试27位。MCI受试在简易智能检查量表(Min-Mental State Examination, MMSE)及蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)的认知测评上得分均低于对照受试(分别为27.6 ± 2.0比29.0 ± 1.2和22.6 ± 2.2比26.9 ± 2.0，P ≤ 0.01)，其P300诱发电位在Fz部位波幅低于对照受试者(3.6 ± 4.8比7.9 ± 6.3，P = 0.01)，并且受试Fz部位波幅的降低与MoCA的测评得分存在正相关(相关系数为0.30，P = 0.04)。结论：MCI患者P300诱发电位在Fz部位的波幅降低可能成为临床早期识别MCI脑电指标。

关键词

轻度认知障碍，听觉诱发电位，P300，病例对照研究

Auditory Paradigm Evoked P300 Potentials in Patients with Mild Cognitive Impairment (MCI): A Case-Control Study

Weidong Song¹, Donghui Wu^2*, Chengmin Wang³, Xiaohui Hu¹, Guohua Xie²

¹Department of Psychiatry, Shenzhen Nanshan Center for Chronic Disease Control, Shenzhen Guangdong

²Department of Geriatric Psychiatry, Shenzhen Kangning Hospital/Shenzhen Mental Health Centre, Shenzhen Guangdong

³Department of Psychiatry, Shenzhen Longgang Center for Chronic Disease Control, Shenzhen Guangdong

Received: Aug. 2^nd, 2021; accepted: Sep. 15^th, 2021; published: Sep. 28^th, 2021

ABSTRACT

Background: Early recognition of mild cognitive impairment (MCI) is the key to obtain the ideal therapeutic effect and delay its progression to dementia. This study used event-related potentials (ERPs) technology to detect the auditory paradigm evoked P300 potentials of MCI patients, and expected to prove that ERPs indicators might be used to identify MCI in the early clinical stage. Methods: The study mainly used the Clinical Dementia Rating (CDR) interview scores both in the memory clinic of Shenzhen Kangning Hospital and in the community as the standard to recruit MCI patients and control subjects, respectively. After completing the collection of demographic data and neuropsychological assessments, the ERPs technique was used to detect the auditory paradigm evoked P300 potential, which latency and amplitude were collected at Fz, Cz and Pz. Results: The study recruited a total of 51 subjects to complete the auditory paradigm evoked P300 potential acquisition, of which 24 were MCI subjects and 27 were control subjects. The scores of MCI subjects on the cognitive assessment of Min-Mental State Examination (MMSE) and Montreal Cognitive Assessment (MoCA) were lower than those of control subjects (27.6 ± 2.0 vs. 29.0 ± 1.2, 22.6 ± 2.2 vs. 26.9 ± 2.0, respectively, P ≤ 0.01). At the Fz site, the P300 amplitude of MCI patients was lower, when compared to the P300 amplitude of control subjects (3.6 ± 4.8 vs. 7.9 ± 6.3, P = 0.01). The reduction in the amplitude of the Fz site was positively correlated with the MoCA score in MCI patients (r = 0.30, P = 0.04). Conclusion: The reduced amplitude of P300 evoked potential at Fz site in MCI patients may be an indicator of early clinical identification of MCI.

Keywords:Mild Cognitive Impairment, Auditory Evoked Potentials, P300, Case-Control Study

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1. 背景

轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)被认为是一种代表正常认知功能状态和痴呆之间过渡的临床综合征(Etgen et al., 2011)。尽管目前大量研究发现了不少可作为早期预防痴呆的危险因素，但不少研究结果之间仍存在不一致，仍需要更多高质量研究来发现更有利于预防痴呆的方法(Yu et al., 2020)。基于痴呆研究的提示，正常老龄化和MCI之间过渡的研究同样显的尤为重要，对MCI早期识别，不但有利于治疗获得较为理想的效果，同样有利于减缓或预防痴呆的出现(Etgen et al., 2011)。事件相关电位(Event-related Potential, ERPs)作为脑电技术的一种，已广泛用于认知障碍的研究，研究主要集中在老龄化、MIC和痴呆之间大脑不同部位电位的变化(Morrison et al., 2018)。临床医学上常用于认知障碍患者研究的ERPs成分包括P50，N200和P300等，其中在注意力和工作记忆以及精神分裂症、抑郁症、MCI和痴呆等精神神经功能障碍中，P300是其中一种认知处理过程重要的指标(Linden, 2005)。基于目前P300在MCI等认知障碍研究上的异质性，集中在听觉范式诱发ERPs的P300成分可能更有利于发现其作为MCI等认知障碍潜在的脑电生理标记(Morrison et al., 2018)。本研究在受试的入组过程中均进行严格的临床痴呆访谈评估，利用ERP技术检测MCI受试和匹配性别、年龄等对照老年人的听觉范式诱发P300成分，MCI受试对比对照受试在P300成分的部分参数上(采集部位、潜伏期和波幅等)存在差异，该差异可能在临床上诊断MCI提供进一步的支持。

2. 方法

2.1. 研究受试

研究数据来源于2014~2017年间深圳市科技创新委员会资助项目《血液中IL-1β、Th1/Th2平衡与事件相关电位联合检测对阿尔茨海默病早期诊断的价值》，项目编号为：JCYJ20140415092628046。获得资金资助前取得深圳市精神卫生中心伦理委员会的批准(伦理号：(2014)伦审第(03)号)。MCI受试招募于2015年04月01日至09月30日在深圳市精神卫生中心记忆门诊就诊的患者，同时期在社区通过海报、手机短信和微信公众号招募与患者性别、年龄匹配的对照老年人。

MCI受试入组和排除标准(Yu et al., 2020; Winblad et al., 2004)：

1. 年龄在50~85岁之间；

2. 患者或患者家属，或知情者发现认知的损害；

3. 听力功能正常，由经过统一培训的老年精神科医师根据临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating, CDR)进行面对面认知评定，评分为0.5分(Lin & Liu, 2003)；

4. 排除任何类型的痴呆或者任何可以导致脑功能紊乱的躯体疾病和精神障碍，如颅脑外伤、精神分裂症和抑郁症等。

对照受试入组和排除标准：

1. 年龄在50~85岁之间；

2. 未发现任何认知功能域的损害；

3. 听力功能正常，由经过统一培训的老年精神科医师根据CDR进行面对面认知访谈，评分为0分；

4. 排除任何类型的痴呆或者任何可以导致脑功能紊乱的躯体疾病和精神障碍，如颅脑外伤、精神分裂症和抑郁症等。

2.2. 研究方法

通过研究人员面对面向记忆门诊患者或社区老年人介绍项目及参与项目的权利、义务和获益等，获得门诊患者或社区老年人的知情同意后进行人口统计学资料问卷填写、神经心理问卷测评和CDR临床访谈，随后进行听觉范式诱发的P300测试。

1. 人口统计学资料问卷。内容包括姓名、性别、年龄、受教育程度、婚姻状况、工作和既往慢性躯体疾病史。

2. 神经心理量表评估：

1) 简易智能检查量表(Min-Mental State Examination, MMSE)：MMSE是用于评估受试者认知功能状态的简化工具。该量表包括11个条目，根据Likert式量表0~3分进行评估，总分30分，分数越高认知功能越好(Folstein et al., 1975)。量表在我国中老年人也进行过应用研究，结果表明其操作简单，适合于临床广泛使用(彭丹涛等，2005)。

2) 蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)：MoCA是加拿大学者参考MMSE并结合临床经验而制定的。量表同样包括11个检查项目，总分30分，分数越高认知功能越好，相比于MMSE，对于MCI的筛查更具敏感性(Nasreddine et al., 2005)。该量表中文版在我国老年人群进行过信效度及大量应用研究(张立秀，刘雪琴，2007；王炜，王鲁宁，2007)。

3) 老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale, GDS)：GDS在1982年制定，针对老年抑郁筛查使用。量表包括13个条目，总分30分，得分越高抑郁症状越严重(Yesavage et al., 1982)。中文版GDS在我国城市社区老年人中具有满意的信效度(刘杰等，2013)。

4) 日常生活功能量表(Activities of Daily Living Scale, ADL)：ADL由美国学者制定，主要用于受试日常生活能力的评定。量表包括14个项目，涉及躯体生活自理6项和工具性日常生活活动量8项，总分范围在16~64分，得分越高日常生活功能越差(Lawton et al., 1969)。量表在我国中老年人也进行过应用性研究，表明其能用于认知功能障碍的辅助诊断(韩学青等，2005)。

3. 听觉范式诱发的P300测试：德国Brain Products BrainAmp MR 32通道脑电放大器记录系统进行检测。电极安置按国际脑电图10~20系统法，记录电极安置于Fz、Cz和Pz部位，参考电极安置于左侧乳突，眼电单极记录，置于右眼眶下正中。头皮磨砂膏清洗，使电阻降到10 kΩ以下，滤波设置为0.05~200 Hz，交流电采样，采样频率为1000 Hz。MCI和对照受试均于上午9:00~11:00进行测试。P300诱发及记录：采用纯音Oddball听觉范式诱发：标准刺激为1000 Hz，80 db声压级(Sound Pressure Level, SPL)的纯音，持续时间为50 ms，出现概率为80%；偏差刺激为1500 Hz，80 dB SPL的纯音，持续时间为50 ms，出现概率为20%，刺激间隔为1 s。实验中2种刺激出现的总数为250次，分别采集P300在Fz、Cz和Pz部位的潜伏期和波幅数据。

4. 数据处理与统计：脑电数据离线分析，通过预览剔除异常的脑电，并用眼电相关法消除眼电对脑电的影响，P300的epoch时间分别为−200~1000 ms。伪迹剔除±100 μV之外的脑电波幅。对偏差刺激进行叠加平均，随后进行低通30 Hz (24 dB/oct)的数字滤波。共有Fz，Cz，和Pz3个电极点采集P300参数，分析时根据总平均图和参考文献确定ERPP300的时间窗口为：250~550 ms (Winkler et al., 2013)。

2.3. 统计学分析

采用IBM SPSS 22.0统计软件进行数据分析，用百分比(%)表示计数资料，用均数 ± 标准差(x ± s)表示计量资料，随后分别对人口统计学资料、神经心理测量结果及听觉范式诱发的P300在不同部位的潜伏期和波幅进行统计检验。对计量资料，首先确定数据的分布情况，正态分布数据采用独立样本的t检验，偏态分布采用非参数检验；计数资料使用四格表卡方检；使用Spearman相关系数检验进行P300参数与神经心理测量结果的相关性分析，同时使用R语言展示其存在差异的相关性。所有数据均采用双侧检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 人口统计学特征及神经心理测评结果(表1)

表1显示，一共51名受试招募入组完成资料收集、神经心理测试及ERP的P300检测，其中MCI受试组24例，年龄为66.9 ± 8.7岁，女性14例(58.3%)，对照受试组27例，年龄为65.1 ± 6.6岁，女性20例(74.1%)。MCI受试组对比对照受试组在年龄、性别、受教育程度、婚姻状态、工作及慢性躯体疾病上均无统计学差异(P ≥ 0.05)；同时，在GDS和ADL的测评上，MCI受试与对照受试也不存在统计学差异(P ≥ 0.05)。在认知测评上，MCI受试组在MMSE和MoCA评分上均低于对照受试组(分别为27.6 ± 2.0比29.0 ± 1.2和22.6 ± 2.2比26.9 ± 2.0)，并存在统计学上的明显差异(P ≤ 0.01)。

表1. MCI受试组及对照组受试人口统计学资料及神经心理测评结果对比(N = 51)

注：MCI：轻度认知障碍，GDS：老年抑郁量表，ADL：日常生活功能量表，MMSE：简易智能检查量表，MoCA：蒙特利尔认知评估问卷；^*P ≤ 0.05，^**P ≤ 0.01。

3.2. MCI受试组与对照受试组P300不同采集部位的参数比较(表2)

表2显示，MCI组和NC组受试者均在Fz、Cz、Pz采集P300成分的潜伏期和波幅。对比MCI受试组与对照受试组不同采集部位的P300潜伏期和波幅参数得到，MCI受试组在Fz记录到的P300波幅低于对照受试组(3.6 ± 4.8比7.9 ± 6.3)，并且差别存在统计学上明显的差异(P = 0.01)。对比两组在Fz记录到的P300潜伏期及在Cz、Pz分别记录到的潜伏期和波幅，均未发现差异存在统计学差异(P > 0.05)。

表2. MCI组与对照组ERP成分P300不同采集部位的参数比较

注：MCI：轻度认知障碍，ERP：事件相关电位；^*P ≤ 0.05，^**P ≤ 0.01。

3.3. 受试Fz部位P300波幅与神经心理测量之间的相关性(表3，图1)

表3显示，Fz部位记录到的P300波幅(例数 = 51)与认知测评MoCA得分的相关系数为0.30，相关在统计学上存在差异(P = 0.04)。另外，Fz部位记录到的P300波幅(例数 = 51)与MMST, ADL和GDS的测评得分之间相关性不存在统计学上的差异(P > 0.05)。

表3. 受试Fz部位P300波幅与神经心理测量之间的相关性

注：MCI：轻度认知障碍，GDS：老年抑郁量表，ADL：日常生活功能量表，MMSE：简易智能检查量表，MoCA：蒙特利尔认知评估问卷；^*P ≤ 0.05，^**P ≤ 0.01。

图1. 受试Fz部位P300波幅与神经心理测量之间的相关性(^*: P < 0.05, ^**: P < 0.01, ^***: P < 0.001)

4. 讨论

在对已完成的课题数据的整理统计分析后，我们发现：MCI受试与对照受试之间MMSE和MoCA的认知测评结果存在明显的统计学差异，同时，他们之间的听力范式诱导P300电位在Fz部位的波幅同样存在明显统计学差异。另外，Fz部位记录到的P300波幅与认知测评MoCA得分在统计学上存在正相关。我们的研究提供了基于临床访谈区分的MCI患者与认知功能正常中老年人，他们的听觉范式诱发的P300在Fz的波幅上存在的差异及与MoCA的认知测评存在正相关，可能有助于为临床鉴别MCI提供证据支持。

本研究受试入组后使用了MMSE和MoCA评估MCI组和对照组受试的认知功能状态，发现MCI组的认知功能对比对照组受试存在一定程度的受损，这和招募入组前统一的CDR半定式访谈标准相符合，这也表明基于临床访谈考虑的MCI患者已经存在可被主客观识别的认知受损。这与Arevalo等研究发现MMSE不能很好评估MCI患者的认知功能损害不同，原因可能在于受试入组的标准不一(Arevalo-Rodriguez et al., 2015)。同时，我们的研究进一步证实了MoCA能较好的用于MCI的鉴别，这与Razali等的研究是一致(Razali et al., 2014)。

本研究集中于通过听觉范式诱发ERP的P300成分，采集其在Fz，Cz和Pz部位的潜伏期和波幅参数，在筛查式的数据统计分析中我们发现，MCI受试者P300的Fz波幅低于对照对照受试者，并且其与MoCA的认知测评存在一定程度的正相关。Li等的研究支持我们的结果，尽管其发现P300成分及参数的差异与我们的研究结果有一定的差异，但本质却是相似的(Li et al., 2010)。另外，也有研究与我们的结果不一致，如不少类似研究提示，相对于对照受试，MCI受试的P300波幅在压低的同时存在潜伏期的延长(Papaliagkas et al., 2009; Papaliagkas, 2011; Medvidovic et al., 2013; Gozke et al., 2013)，同时也有不少研究提示它们之间并没有明显差异(Papaliagkas et al., 2008; Lai et al., 2010)，甚至同一个研究者在类似相关研究中得出相反的结果(Papaliagkas et al., 2009; Papaliagkas, 2011; Papaliagkas et al., 2008)。这说明MCI受试在事件相关电位P300上存在异质性，采用不同的MCI受试入组标准可能直接影响着P300电位参数间的差异，这可能是我们的研究结果与既往类似研究不一致的原因之一，我们研究MCI受试的判断采用的是面对面的GDR临床痴呆访谈。其次，我们对P300电位Fz的波幅与MoCA的认知测评进行相关分析发现他们存在一定的正相关，这与Papaliagkas等的研究不一致(Papaliagkas, 2011; Medvidovic et al., 2013; Gozke et al., 2013; Papaliagkas et al., 2008)，其原因可能综合了MoCA对于MCI的认知损害较为敏感，同时在于我们采用CDR访谈结果作为MCI受试入组的标准之一。我们大胆推断为ERP检测的客观性和量表评估的主观性存在差异性。综上，我们研究的结果是对既往研究的进一步支持，也可能为以后的类似研究给予一定的提示。

MCI受试事件相关电位P300成分对比与对照受试存在一定改变的原因或机制至今仍然是不清楚。MCI受试对事件相关电位P300成分的影响可能是多因素和多维度的。首先，临床上可以识别的认知损害提示相应大脑部位的功能性，甚至器质性的改变，这势必会导致脑电生理改变，包括事件诱发的脑电电位变化(Horvath et al., 2018)。其次，MCI受试多为中老年人，其或多或少共病其他慢性躯体疾病，也可能在一定程度上伴有焦虑、抑郁和(或)失眠症状，这些共病和(或)伴随症状可能在一定程度上影响事件诱发的脑电电位(Tandon & Kumar 1993; Blackwood et al., 1987)。最后，MCI受试存在的知损害及共病和(或)伴随的症状可能导致躯体炎症细胞因子水平的变化，其变化也可能在细胞分子水平上影响事件诱发电位变化(Shen et al., 2019)。上述列举的只是可能的部分原因，MCI受试对干预的反应及预后等的异质性提示我们其存在的事件诱发电位变化应该有至今仍未触及的空间。

我们的研究以临床认知的半定式访谈为入组标准，同时匹配了两组之间诸多可能对事件诱发电位产生影响的变量，如慢性躯体疾病、抑郁症状等等(Tandon & Kumar, 1993; Blackwood et al., 1987)。然而，我们的研究也存在一定的局限性。首先，研究样本量低，同时只选择了Fz，Cz和Pz部位的3个电极点，可能限制了发现更多P300成分在不同采集部分电位差异。其次，研究无随访数据，限制了可能存在的P300成分电位动态变化趋势，无法进行可能的因果分析。最后，尽快我们以相对客观的临床认知访谈作为入组标准，但毕竟缺少了更为客观的指标作为参考，比如颅脑MRI、脑脊液生化检查等。我们在今后的研究中将增加样本数量，并使用更为客观的指标作为分组标准，并进行一定随访时间数据的收集。

我们的研究发现了MCI受试比对照受试在听觉范式诱发的P300成分中存在Fz部位的波幅降低，且其与MoCA的认知测评得分存在一定的正相关。上述发现可能在一定程度上为临床MCI患者的诊断提供进一步的证据支持。

文章引用

宋伟东,吴东辉,王承敏,胡晓辉,谢国华. 轻度认知障碍患者听觉范式诱发脑电P300电位的病例对照研究
Auditory Paradigm Evoked P300 Potentials in Patients with Mild Cognitive Impairment (MCI): A Case-Control Study[J]. 心理学进展, 2021, 11(09): 2216-2224. https://doi.org/10.12677/AP.2021.119252

参考文献