ABSTRACT

In recent years, lung cancer incidence and mortality of cancer at first, but the vast majority of patients in the first option is already late, loses the chance of radical surgery treatment, fractionation is recommended as a line, although their effectiveness is objective, has now entered the platform period, targeted therapy has become a preferred treatment, there is still a certain side effect and drug resistance, and traditional Chinese medicine because of its unique system of syndrome differentiation and the characteristic of the attenuated synergies, can alleviate the corresponding side effects, so the curative effect of combination therapy will be better. In this paper, the research progress of egfr-tki drugs and the clinical research of traditional Chinese medicine combined with targeted therapy will be comprehensively described, providing a theoretical basis for the integrated treatment of traditional Chinese and western medicine.

Keywords:Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, EGFR-TKI, Chinese Medicine, Efficacy Enhancing and Toxicity Reducing

中医药联合EGFR-TKI类药物治疗晚期非小细胞肺癌研究进展

郭文韬，寿伟臻

上海中医药大学附属龙华医院，胸外科，上海

收稿日期：2020年4月7日；录用日期：2020年4月22日；发布日期：2020年4月29日

摘 要

近年来，肺癌发病率及死亡率高居癌症首位，但绝大多数患者在首诊时已经是晚期，失去手术根治治疗的机会，辅助放化疗作为一线推荐，其疗效虽然客观，但现已进入平台期，靶向治疗日益成为首选治疗手段，但仍然存在一定毒副作用及耐药性，而中医学因其特有的辨证论治体系以及增效减毒的特点，可以缓解相应副作用，故联合治疗将取得更好的疗效。本文将对皮细胞生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)类药物的研究进展，中医药联合靶向治疗的临床研究进行综合阐述，为中西医结合治疗提供一定理论依据。

关键词 :非小细胞肺癌，EGFR-TKI，中医药，增效减毒

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1. 引言

肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，根据2015版WHO肺癌组织学分类，目前将肺癌分为两大类，即小细胞肺癌以及非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占80% [1]。据数据统计，肺癌的发病率与死亡率占所有恶性肿瘤的首位 [2]，在中国，2014年因癌症死亡的人数高达229.6万，其中肺癌占27.3% [3]。目前肺癌的治疗手段主要包括外科手术治疗，化学治疗，放射治疗，靶向治疗，免疫疗法以及中医药治疗等，手术根治性治疗仍是首选方式，但是大约70%患者在确诊时晚期，其5年生存率往往低于10% [4]。辅助化疗作为传统的一线治疗推荐，其疗效虽然客观，但现已进入瓶颈期，随着世界肿瘤分子生物学研究的深入，肺癌靶向治疗已经取得突出成就，尤其是表皮细胞生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)，其在过去10年中，显著提高了肺癌患者的生存周期，但其仍然存在一定毒副作用及耐药性，辅助中药治疗能起到增效减毒作用，延缓靶向药的耐药时间，现就EGFR-TKI类药物的研究进展，中医药联合靶向治疗的临床研究进行综合论述。

2. EGFR-TKI类药物的研究进展

EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，全球非小细胞肺癌患者大规模基因检测结果显示约10%~15%的NSCLC患者携带EGFR驱动基因突变 [5]。EGFR是表皮生长因子受体HER家族成员之一，位于7号染色体上，EGFR的异常表达与肺癌的发生发展密切相关，可能机制一是EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；二是突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化，导致受体下调机制的破坏、异常信号传导通路的激活。因此通过阻断EGFR介导的细胞内信号转导通路，从而抑制肿瘤生长，转移和血管生成，并促进肿瘤细胞凋亡是一种有效的抗肿瘤手段。

目前已批准上市的EGFR-TKIS共有三代：分别是第一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代阿法替尼、达克替尼、neratinib；第三代奥希替尼、艾维替尼。其中一代药物已经作为一线治疗推荐。

2.1. 一代EGFR-TKIs的历史及研究现状

IPASS研究结果表明在晚期肺癌中吉非替尼组与单纯含铂化疗组12个月无进展生存期(PFS)率分别为24.9%、6.7%，吉非替尼显著降低26%疾病进展风险 [6]。OPTIMAL研究结果表明相比于标准一线含铂化疗，厄洛替尼可显著延长EGFR突变的IIIB~IV期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的PFS [7]。与之相似的一项临床研究ENSURE在泛亚洲患者中开展，ENSURE研究结果表明厄洛替尼组和含铂组PFS分别为11.0、5.5个月，厄洛替尼一线治疗较化疗显著延长EGFR突变阳性的IIIB/IV期非小细胞肺癌患者PFS近1倍，且表明厄洛替尼对19外显子缺失者获益更大 [8]。

一代靶向药效果虽然显著，但是非常容易因为耐药而失效，据有关数据统计，平均失效时间为8~14个月。

2.2. 二代EGFR-TKIs的历史及研究现状

目前研究数据显示，接受一代EGFR-TKI治疗的初治EGFR基因突变阳性NSCLC患者，平均10个月左右会出现耐药。新靶向药物的开发成为抗肿瘤药物研究的焦点。二代EGFR-TKI阿法替尼和达克替尼属于不可逆的EGFR抑制剂，理论上其疗效优于一代EGFR-TKI。

Lux-lung 1 [9] 比较了阿法替尼与安慰剂两种方案对NSCLC患者的疗效，纳入患者为经过一、二线化疗无效和经吉非替尼或厄洛替尼治疗出现疾病进展的NSCLC患者。结果显示，阿法替尼提高了缓解率和PFS，在EGFR突变的患者中总生存期表现出延长的趋势，生存改善率为11%，但未改善患者总生存。单臂II期研究ARCHER1017 [10] 显示，达克替尼用于晚期NSCLC一线治疗疗效卓越，对于EGFR敏感突变患者的ORR为75.6% (95%CI: 60.5~87.1)，mPFS为18.2个月(95%CI: 12.8~23.8)。

二代靶向虽然有关研究证明其疗效比第一代优越，但其毒性大，副作用非常大。

2.3. 三代EGFR-TKIs的历史及研究现状

T790M二次突变是主要的耐药机制，第三代EGFR-TKI是一种高度选择性、有效对抗EGFR-TKI获得性T790M耐药的新一代靶向治疗药物，奥希替尼(AZD9291)三代靶向药物横空出世，为克服TKI获得性耐药开启了全新的篇章。

AURA3研究 [11] 结果显示与铂类联合培美曲塞化疗方案相比，给予奥希替尼治疗能够显著提高经EGFR-TKI治疗进展后EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC患者的PFS，降低疾病进展风险达70%，AURA3研究的结果与I/II期AURA研究 [12]、AURA2 [13] 研究结果一致。

最新研究FLAURA研究 [14] 是在EGFR外显19或21突变型NSCLC患者中，奥希替尼相较厄洛替尼或吉非替尼的一线治疗进行了比较，556例患者1:1的比例随机分配至接受奥希替尼或标准治疗(一代TKI)，中位PFS分别为18.9个月和10.2个月(P < 0.0001)；经奥希替尼治疗患者的中位缓解持续时间是一代TKI患者的2倍(17.2个月vs. 8.5个月)，总缓解率分别为80%和76%；中位总生存未达到，在安全性上，相较标准治疗的3级以上毒性发生率更低(34%和45%)。正是FLAURA研究的阳性结果，目前2018版NCCN指南已经将奥希替尼治疗纳入一线治疗方案中。奥希替尼虽然可以明显延长生存期一年左右，耐药后，对后续的治疗影响尚不太清楚。

综上所述，一代药物已经作为晚期非小细胞肺癌一线治疗推荐，第二代从目前数据看，疗效好于第一代，但毒性大，且不能克服耐药问题；第三代疗效最好，不良反应较少，但耐药机制数据少，对后续的治疗影响尚不太清楚。

3. 中医药联合靶向治疗NSCLC研究进展

3.1. 中医对肺癌的认识

肺癌，在中医学范畴中属于咳嗽、胸痛等范畴，古又有肺积、痞癖、息贲之称 [15]。《内经》中记载：“瘤者，肿大也，瘤者留居也，肿大成块，留居在一处而不消散着，为之瘤也。”对于肺癌形成的病因病机，《杂病源流犀烛·积聚癥瘕痃癖源流》中说到“邪积胸中，阻塞气道，气不宣通，为痰为食为血，皆得与正相搏，邪即胜，正不得而制之，遂结成形而有块”。根据现代文献研究，存在气虚、阴虚、痰湿、血瘀等诸多理论。刘嘉湘 [16] 认为肺癌的发生与人体正气虚弱密切相关，是全身性疾病的局部表现，多因正气虚损，阴阳失调，邪毒乘虚袭肺，邪滞胸中，肺失宣降，气行不利，血行受阻，津液失布，津聚为痰，痰气瘀毒胶结，久而形成肺部肿块。根据《内经》：“虚则补之、损者益之、坚者削之、客者除之、结者散之、留者攻之”等法，故采用扶正祛邪、标本兼治为治疗肺癌的基本原则，根据相关证型选择治疗方法，如益气养阴、补益脾肾、清热化 痰等法。中医药在治疗肺癌方面有其独特的优势，刘嘉湘 [16] [17] 曾将1970~1978年经组织学或细胞学证实的肺癌310例(III、IV期占70%)，按照中医辨证分型论治，又有将271例患者随机分为益肺抗瘤饮组、益肺抗瘤饮加化疗组及单纯化疗组进行对比观察，其研究结果均提示中医药治疗肺癌在缩小稳定病灶，调动机体抗病能力，抗远处转移，延长生存期，提高生存率等方面均有良好的疗效，体现了中医药治疗肺癌方面的优势所在。

3.2. 中医药对靶向治疗的增效作用

康小红等 [18] 回顾分析了40例晚期肺腺癌患者，治疗组予肺炎宁方联合靶向药物，其中位疾病进展时间(TTP)为12个月，对照组予单药靶向治疗(吉非替尼或厄洛替尼)，TTP为9.5个月，结果显示肺炎宁方可延缓耐药2.5个月，差异具有统计学意义(P < 0.05)。张梅等 [19] 将60例NSCLC患者随机分为治疗组(益气通络解毒方 + EGFR-TKI)与对照组(EGFR-TKI)，结果显示两组无进展生存时间(PFS)分别为12.4个月和9.5个月，治疗组较对照组显著延长，证明益气通络解毒方可延缓靶向药物耐药性。房芳等 [20] 观察了62例晚期NSCLC患者，并将其分为对照组吉非替尼和治 疗组联合平消胶囊，观察结果显示治疗组症状改善率明显高于对照组(80% vs 55.6%)，且治疗组与对照组的2年生存率分别为56.7%和15.3%，差异具有统计学意义(P < 0.05)。贾英杰等 [21] 对58例晚期NSCLC患者分为治疗组(厄洛替尼联合消岩汤)和对照组(单用厄洛替尼)，以进行厄洛替尼联合消岩汤的随机对照研究，结果发现治疗组在病灶缓解率、临床症状、生活质量以及免疫功能等方面均优于对照组(P < 0.05)。

3.3. 中医药对靶向治疗的减毒作用

EGFR-TKIS治疗主要副作用为腹泻及皮疹，尤建良 [22] 认为，本病主要病位在肠黏膜和黏膜下层，可辨证选药拟定中药灌肠方，采用保留灌肠法使药物直达病所疗效更佳，对轻、中度病变亦可采用锡类散灌肠 [23]；张琇文等 [24] 以参苓白术颗粒联合吉非替尼/厄罗替尼治疗晚期NSCLC患者41例，结果腹泻发生率联合组为28.6%，而仅用靶向药物治疗的对照组为70.0% (P < 0.05)。王雄文等 [25] 观察23例使用吉非替尼后出现皮疹的患者，经疏风解毒消疹方加减治疗后，皮疹治愈率60.9%，好转率30.4%，总有效率达91.3%；梁翠微等 [26] 采用四物汤加减辨证治疗31例吉非替尼相关皮疹患者，总有效率为72.7%；邱玉梅 [27] 选取64例口服易瑞沙治疗后出现皮损的IV期NSCLC患者，随机分为观察组(裴氏黄白散外敷)和对照组(复方醋酸地塞米松涂擦)，结果显示，观察组在第14、28天总有效率均为100%，明显优于对照组的81.3%、84.4% (P < 0. 05)。

综上所述，中医药联合治疗能增加靶向治疗的疗效，并且减少及降低副反应。

4. 展望

随着肺癌预后相关分子机制研究的不断深入，肺癌的治疗进入一个个体化治疗的新时代，根据不同的靶点分型，运用特定的方案进行治疗，提高生活质量，延长生存期，以达到理想治疗效果，这与中医辨证论治的治疗思想相一致。临床研究证明中西医治疗的有机结合，可将治疗效果发挥至最好。本文对中医药联EGFR-TKI治疗晚期NSCLC的研究进展及中医药联合治疗进行阐述，认为目前中医药结合EGFR-TKI治NSCLC还存在一些问题，虽然中医药结合靶向药物治疗NSCLC效果显著，然而，目前仍缺乏大样本、多中心临床研究，许多研究缺乏严谨科研设计，无法提出有力的循证医学证据，需要更多大规模的临床研究，进一步探究中医药的治疗优势及机制，为日后肺癌靶向治疗提供有力的辅助治疗方案。

因此，中医药联合EGFR-TKI类药物治NSCLC应在中医辨证分型统一的基础上，开展大量相关研究，积累临床数据，为临床制定中西医结合治疗方案提供循证依据，使患者生存获益。

文章引用

郭文韬,寿伟臻. 中医药联合EGFR-TKI类药物治疗晚期非小细胞肺癌研究进展
Research Progress of TCMCombined with EGFR-TKI Drugs in the Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer[J]. 临床医学进展, 2020, 10(04): 664-669. https://doi.org/10.12677/ACM.2020.104104

参考文献