青岛大学附属医院儿童医学中心，山东 青岛

收稿日期：2023年12月8日；录用日期：2024年1月2日；发布日期：2024年1月9日

摘要

目的：研究血清胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)在儿童幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)感染相关胃炎的水平变化，探讨血清PG在儿童胃炎中的诊疗价值。方法：筛选2022.10~2023.9就诊于青岛大学附属医院，经胃镜检查确诊慢性胃炎的患儿144例，检测其血清PG水平并取胃黏膜行组织病理学检测。根据是否存在Hp感染分为Hp感染组47例与非Hp感染组97例。根据黏膜病理炎症程度分为轻度组68例和中重度组76例；根据黏膜病理炎症活动分为轻度组79例和中–重组65例。结果：1) Hp感染组血清PGII水平高于非Hp感染组，PGI/PGII (PGR)比值低于非Hp感染组，差异有统计学意义(P < 0.05)。PGI水平与非Hp感染组比较差异无统计学意义(P > 0.05)。2) 黏膜炎症程度及活动性分级中，中–重组的PGI、PGII水平高于轻度组、PGR水平低于轻度组，差异有统计学意义(P < 0.05)。多因素logistic回归分析示PGII水平升高是胃黏膜损伤加重的危险因素(P < 0.05)。3) 根据接受者操作特征(ROC)曲线：PGI、PGII和PGR曲线下面积(AUC)分别为0.587、0.727和0.739。PGII联合PGR诊断Hp感染的最佳截断值为8.50 ng/ml和11.0，AUC为0.745，敏感度76.6%，特异度70.1%。结论：血清PG水平与Hp感染有一定相关性，PGII水平升高和PGR水平降低，表明可能Hp感染风险增加，因此血清PG可作为儿童Hp感染相关胃炎的早期筛查指标。血清PGII与炎症程度及活动度分级密切相关，对胃黏膜损伤程度具有一定的评估价值。

关键词

胃蛋白酶原，胃炎，幽门螺杆菌

Relationship between Serum Pepsinogen and Helicobacter pylori Infection-Associated Gastritis in Children

Linlin Zhuang, Caixia Wang^*

Children’s Medical Center, Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao Shandong

Received: Dec. 8^th, 2023; accepted: Jan. 2^nd, 2024; published: Jan. 9^th, 2024

ABSTRACT

Objective: To study the changes of serum pepsinogen (PG) in children with gastritis associated with Helicobacter pylori (Hp) infection, and to explore the value of serum PG in the diagnosis and treatment of gastritis in children. Methods: A total of 144 children with chronic gastritis diagnosed by gastroscopy in the Affiliated Hospital of Qingdao University from October 2020 to September 2023 were selected. The serum PG level was measured and the gastric mucosa was taken for histopathological examination. According to the presence or absence of Hp infection, patients were divided into 47 cases of Hp infection group and 97 cases of non-Hp infection group. According to the degree of mucosal pathological inflammation, the patients were divided into 68 cases of mild group and 76 cases of moderate to severe group. According to the pathological inflammatory activity of the mucosa, patients were divided into 79 cases of mild group and 65 cases of medium-recombination group. Results: 1) The results showed that the serum PGII levels were higher in the Hp infection group compared to the non-Hp infection group, and the PGI/PGII (PGR) ratio was lower in the Hp infection group, with a significant statistical difference (P < 0.05). There was no statistically significant difference in PGI levels compared to the non-Hp infection group (P > 0.05). 2) In terms of mucosal inflammation severity and activity grading, moderate-to-severe groups had higher levels of PGI and PGII than mild groups, and their PGR levels were lower than those of mild groups, showing a significant statistical difference (P < 0.05). Multivariate logistic regression analysis indicated that elevated PGII level was a risk factor for worsening gastric mucosal damage (P < 0.05). 3) According to receiver operating characteristic (ROC) curve analysis: The area under curves (AUC) for PGI, PGII, and PGR were 0.587, 0.727, and 0.739 respectively. When using both PGII and PGR as indicators for diagnosing Hp infection with cutoff values at 8.50 ng/ml and 11.0 respectively, the AUC was found to be 0.745 with a sensitivity of 76.6% and specificity of 70.1%. Conclusion: Serum levels of PG are correlated with Hp infection to some extent. PGII elevation along with decreased PGR level may possibly indicate an increased risk of Hp infection. Therefore, serum PG can serve as an early screening indicator for pediatric Hp-related gastritis. Serum PGII is closely associated with inflammation severity and activity grading, and has certain value in assessing gastric mucosal damage degree.

Keywords:Pepsinogen, Gastritis, Helicobacter pylori

Copyright © 2024 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 前言

Hp感染已经成为全球公共卫生问题 [1] ，绝大多数Hp感染在儿童时期获得且终身携带，是引起慢性胃炎，消化性溃疡病、胃癌、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等主要致病因素 [2] ，因此根除Hp对人类健康十分重要。目前胃镜检查是确诊Hp感染的必备条件，黏膜病理组织评估黏膜炎症程度和炎症活动性。但由于家长的顾虑、患儿的恐惧等原因儿童胃镜检查依从性差，导致Hp检出率较低。目前Hp诊断的检查方法分为侵入性和非侵入性两大类，侵入性方法需利用内镜取活组织进行检测，步骤繁琐，耗时时间长 [3] [4] ，培养Hp需要特定的运输条件、实验室技能和设备，37℃微需氧环境下培养7~10天，专业实验室培养成功率可能达到90%，但通常大部分达不到此标准，且组织学通常成本高昂且非常依赖于操作者的技术 [5] [6] 。非侵入性检测方法有13^C-尿素呼气试验(13^C-UBT)、血清Hp抗体检测、粪便抗原检测等 [7] 。13^C-UBT为接受度最高且广泛应用于的临床检测方法，但无法识别Hp感染类型，不能评估黏膜损伤程度。Hp抗体检测不能提示现症感染。因此临床上需要更多的无创指标用来早期识别Hp感染。PG是胃蛋白酶无活性前体，由胃黏膜细胞分泌。在人体中，根据生化及免疫性质，分为PGI和PGII两个亚型。PGI主要来源于胃底腺主细胞、黏液细胞。PGII较PGI分布更加广泛，不仅在胃底腺产生，胃窦幽门腺和十二指肠Brunner腺也能产生 [8] [9] [10] 。临床上研究表明血清PG水平与Hp感染、黏膜损伤密切相关，血清PG可以作为胃黏膜改变的间接性标志物 [11] [12] 。与胃镜检查相比，血清PG优点在其检测方便、快捷，可重复性高，痛苦小，可作为一个客观指标对Hp感染后胃黏膜损伤进行评估，作为胃镜检查前筛查Hp感染的一种重要手段。但血清PG的检测在儿童胃炎中研究甚少，因此本研究旨在分析血清PG水平与儿童Hp感染相关胃炎的相关性，探讨血清PG评估胃黏膜损伤及诊断儿童Hp感染临床价值。

2. 资料和方法

2.1. 对象

选取2022.10~2023.9月因消化道不适症状就诊青岛大学附属医院，并完善胃镜检查诊断为慢性胃炎患儿。纳入标准为：1) 存在腹痛、胀气、恶心呕吐以及反酸、便血等消化道不适症状的患儿。2) 年龄5~14岁。3) 各项检查资料完整。4) 儿童家属知情并签署研究知情同意书。排除标准：1) 检查前4周内服用过抗菌药物、质子泵抑制剂和铋剂等对Hp检测结果有影响的药物的患儿。2) 严重心、肝、肾功能损伤患儿。本研究经过青岛大学附属医院医学伦理委员会批准，并豁免患者知情同意(QYFY WZLL 28177)。

2.2. Hp感染检测

根据2022年儿童Hp感染诊治共识提出的Hp现症感染方法 [13] ，符合下述4项中之一者才能诊断：1) Hp细菌培养阳性；2) 组织病理学 + 快速尿素酶试验阳性；3) 若组织病理学和快速脲酶实验结果不同，需进行非侵入性检查，如粪便Hp抗原或13^C-UBT检测；4) 消化性溃疡出血时，在RUT或胃黏膜的切片染色中任一个阳性即可。

2.3. 胃镜检查

采用奥林巴斯电子胃镜在全麻下取胃黏膜组织2块，专业病理科医师根据Hp感染病理诊断方法得出组织病理学检查结果，并对胃黏膜炎症程度、炎症活动性分级：炎症程度(淋巴细胞、浆细胞和单核细胞浸润)，活动性(中性粒细胞浸润)，均分为轻、中、重度3级 [14] 。

2.4. 血清PG测定

受试患者空腹8 h后抽静脉血5 ml，常温下离心，收集血清，−20℃储存，采取时间分辨荧光免疫分析试剂盒行PGI、PGII检测，并严格遵照试剂盒说明进行操作。

3. 统计方法

应用SPSS25.0软件包进行统计分析，计量资料比较采用Mann-Whitney U检验，P < 0.05具有统计学意义。自变量与因变量关系采用二元logistic回归分析。通过受试者工作特征(ROC)曲线分析血清PG水平筛查Hp感染临床价值，计算其敏感度、特异度、曲线下面积(AUC)及95%置信区间(CI)，P < 0.05具有统计学意义。

4. 结果

4.1. 血清PG水平

Hp感染组血清PGII水平高于非Hp感染组(P < 0.05)，PGR低于非Hp感染组，差异有统计学意义(P < 0.05)。PGI水平比较差异无统计学意义(P > 0.05)见表1。

表1. 血清PG水平与Hp感染的关系[M (Q1, Q3)]

4.2. 血清PG水平与组织病理学关系

根据更新的Sydney System分级，炎症程度及活动性分为3级，但考虑在儿童中黏膜损伤相对较轻，重度炎症患儿病例数极少，故将中–重度病例合并为1组。在炎症程度和活动性分级中，中–重度组的血清PGI、PGII水平高于轻度组，PGR水平低于轻度组，PGI、PGII及其PGR与黏膜炎症程度及活动性度有统计学意义(P < 0.05)，见表2。

表2. 血清PG水平与组织病理学关系

将PGI、PGII、PGR作为自变量，炎症程度和/或活动性作为因变量进行多因素二元logistic回归分析，结果表明PGII水平升高是胃黏膜损伤加重的独立危险因素(P < 0.05)见表3。

表3. 胃黏膜炎症程度及活动度危险因素的多因素logistic回归分析

4.3. 血清PG筛查Hp感染ROC曲线

PGI的ROC曲线无统计学意义(P = 0.090)。PGII的AUC为0.727 (P = 0.000)，最佳临界值为8.50 ng/ml，敏感度为78.7%，特异度为60.8%；PGR的AUC为0.739 (P = 0.000)，最佳临界值为11.0，敏感度74.5%，特异度72.2%；PGII、PGR具有良好的筛查价值。PGII、PGR联合检测诊断效能较单一检测更佳，其AUC 0.745，敏感度76.6%，特异度70.1%。见图1。

图1. 血清PGI、PGII、PGR水平诊断Hp感染ROC曲线比较

5. 讨论

Hp感染与胃炎、溃疡及胃癌等疾病的发生关系密切，而且多从儿童时期获得，筛查和根除HP对胃癌等疾病的预防具有重要的临床和公共卫生意义 [15] 。研究表明，我国是Hp和胃癌的多发地区之一。截止到2021年我国Hp感染率为49.6% [16] ，胃癌发病率为28.68/10万 [17] ，2021年在我国开展的一项31,098人Hp现况感染研究表明儿童及青少年Hp感染率为15%~54.84% [18] 。目前胃镜检查是公认的确诊胃炎金标准，因此建议对每一个存在消化道症状患者进行内镜检查。然而，在近期日本的一项多中心研究表明，内镜下诊断Hp感染的准确性大约是80% [19] [20] ，这与取病理部位有很大关系。且由于儿童群体的特殊性，胃镜检查开展较为困难，13^C-UBT呼气试验是目前非侵入性检查的首选手段判断儿童是否存在Hp感染，但有研究提出 [21] ，消化道出血、胆汁反流会破坏胃内PH值，不利于Hp生长从而产生假阴性结果/其次，若尿素未能充分与尿素酶发生反应也可能造成假阴性，其它寄生在消化道产尿素酶的微生物会导致假阳性结果，且3^C-UBT呼气试验对黏膜损伤程度也无法评估。Hp抗体检测可以对Hp感染进行分型，对其毒力进行有效的评估，适用于流行病学调查，但不能提示现症感染，因为Hp根除后3个月后抗体才开始下降，6~12月后尚难消失 [22] 。对于儿童群体来说，需要更多痛苦较小、操作简便的非侵入性的指标来进行Hp感染的早期筛查，从而提高儿童Hp感染的筛查率，及时早诊断、早治疗。血清PG作为一种无创生化指标，现主要用于监测和筛查胃肠道疾病，尤其 PGR下降是筛查成人萎缩性相关胃炎及胃癌敏感指标，现如今已经广泛应用于临床。本研究发现在慢性胃炎患儿中，Hp感染组的血清PGI、PGII水平含量高于非Hp感染组，PGR水平低于非Hp感染组，且PGII、PGR与非Hp感染组相比差异具有统计学意义，这与日本报道初中生血清PG水平与Hp关系研究结果一致 [23] ，分析原因可能为Hp引起黏膜损伤，胃黏膜的通透性增加，使得进入血液循环中的PGI、PGII含量增高 [24] ，同时分泌一种多肽直接刺激主细胞，通过增加主细胞钙离子内流、环磷腺苷(cAMP)和磷酸肌醇含量来促进PG产生，主要是PGII的合成 [25] [26] ，从而导致PGR水平降低。在一项2584关于成人非萎缩性胃炎患者研究中发现，在Hp阳性患者中，PGI和PGII水平较Hp阴性患者显著升高 [27] ，与本研究结果一致。因此血清PG水平与Hp感染有一定关系，对于不愿配合、抗拒胃镜检查的儿童可以先考虑血清PG检测，提高Hp感染筛查率。

关于血清PG水平与炎症程度及活动性的关系研究结果提示，在多因素logistic回归分析中证实PGII是炎性程度、活动性的独立危险因素，与胃黏膜的炎症程度和活动度有关，表明PGII水平越高，发生严重胃黏膜损伤的可能性越大。2022年发表在Helicobacter杂志上一篇mate分析通过从PubMed/Scopus记录中检索，在39项已发表的科学研究中提出血清PGII水平与非萎缩性胃炎性病变显著相关 [28] ，本研究结果与之相符。相反，在成人中，极低血清PGI水平和PGR值与胃粘膜萎缩损伤相关 [29] ，但萎缩性胃黏膜病变在儿童中很少见，尽管有一些研究并没有将儿童排除在外 [30] ，关于儿童胃黏膜萎缩病变研究甚少。在一项中国北方地区的2022名参与试验的 [31] 研究表明，在区分健康胃粘膜和病变胃粘膜时，血清PGII最佳临界值为8.25 microg/L。另一项早期研究表明，与胃黏膜正常患者相比，胃黏膜损伤的胃炎患者的血清PGII水平可增加2.5倍 [32] 。因此，对于儿童人群来说，血清PGII更能反映儿童胃炎患者黏膜损伤的严重程度，可作为黏膜损伤的评估指标。

区分是否存在Hp感染是临床实践中评估胃疾病风险的关键一步。国外有研究表明 [33] ，血清PGII的最佳临界值为≥9.0 ng/mL可能是儿童Hp感染相关胃炎的良好预测指标。但本研究中，以血清PGII > 8.50 ng/ml和PGR < 11.1为Hp感染的最佳临界值，其敏感度为76.6%，特异度为70.1%。PGII联合PGR诊断Hp感染的AUC为74.5%，较单一检测准确性更佳。而PGI诊断儿童Hp感染性相关胃炎的AUC为58%，P > 0.05，无诊断价值。

在本研究中，存在一定的局限性。首先，样本数量过少，本研究共采纳了144例患儿，有待后续大样本、多中心研究进一步论证血清PG与儿童Hp感染相关胃炎的关系。其次，研究纳入的都是存在消化道症状的患儿，对于无症状的儿童是否存在Hp感染并无提示依据。目前已有研究表明 [34] ，根除Hp感染后，胃粘膜的慢性炎症得到改善，其分泌功能恢复正常 [35] ，PGI、PGII水平较前明显下降，所以血清PG可作为根除Hp后胃黏膜恢复的预后指标。但因儿童杀菌依从性差，随访难度大，时间跨度较长，因此未进行后期数据分析。

综上所述，血清PG对于儿童Hp感染有明显相关性，而且可以评估胃黏膜损伤程度，较胃镜见检查更容易操作，接受度更高。当患儿出现腹痛、反酸、腹胀等消化道症状时可先检测血清PG水平，如血清PGII升高及PGR下降时，儿科医生应积极劝导行胃镜检查完善相关评估以及诊断Hp感染并及时治疗。

文章引用

庄琳琳,王彩霞. 血清胃蛋白酶原与儿童幽门螺杆菌感染相关胃炎的关系
Relationship between Serum Pepsinogen and Helicobacter pylori Infection-Associated Gastritis in Children[J]. 临床医学进展, 2024, 14(01): 219-226. https://doi.org/10.12677/ACM.2024.141032

参考文献