西安医学院，陕西 西安

收稿日期：2022年2月9日；录用日期：2022年3月2日；发布日期：2022年3月14日

摘要

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最普遍的神经系统退行性疾病，由于其高发病率和残疾率，AD已经变成了一种严峻的社会和公共卫生问题。尽管如此，AD的病因仍然未知，虽然人们普遍认为它与遗传和环境因素有关，但没有任何药物可以有效逆转认知缺陷。国内外研究发现miRNA (microRNA)被认为是阿尔茨海默病的重要调节因子和治疗靶点，参与并且干预其表达可改善AD的认知功能，其中miR-19b-3p、miR-16-5p、miR-132、miR-15a等发挥着重要的作用。文章总结近年来的阿尔兹海默症病理机制研究结果，从国内外研究进展进行综述。期待为临床治疗AD提供有效的治疗策略。

关键词

阿尔茨海默症，miRNA，β淀粉样蛋白，Tau蛋白

Advances in miRNA Regulation of Cognitive Function in Alzheimer’s Disease Patients

Yuan Qian^*, Yuelin Zhang^#

Xi’an Medical University, Xi’an Shaanxi

Received: Feb. 9^th, 2022; accepted: Mar. 2^nd, 2022; published: Mar. 14^th, 2022

ABSTRACT

Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative illness, and its high incidence and impairment rates have made it a severe socio-economic and public health issue. The cause of AD remains unknown, however, and although it is widely believed to be linked to genetic and environmental factors, no drug has been shown to be effective in reversing cognitive impairment. MiRNA (microRNA) has been found to be important modulators and therapeutic targets of Alzheimer’s disease at home and abroad, and their expression can improve the cognitive function of AD, miR-19b-3p, miR-16-5p, miR-132, miR-15a and so on play an important role. This article summarizes the clinical research results of Alzheimer’s disease in recent years, and reviews the research progress at home and abroad. It is anticipated that it will provide a viable therapeutic method for the clinical treatment of Alzheimer’s disease.

Keywords:Alzheimer’s Disease, miRNA, Aβ, Tau Protein

Copyright © 2022 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

阿尔茨海默病(AD)是一种由神经系统疾病引起的进行性记忆减退、消失和认知障碍。且其发病率正在逐年增加，预测患病人数在2050年左右翻一倍 [1] [2]。AD具有起病隐蔽，不可逆转并且有极高的致残率，它对人们的生产力和工作生活质量有重大影响 [3]。因为它的经济和社会成本很高，自然目前主要重点是了解其发病机制，并制定早期诊断和有效干预措施。国内外研究发现其病理特征有细胞外神经炎性斑块中聚集的β淀粉样蛋白(β-amyloidprotein, Aβ)和胆碱能神经元的丧失、突触的改变和大脑中的慢性炎症都与神经原纤维缠结中的高磷酸化Tau蛋白聚集有关。这些病因导致认知能力逐渐下降和脑组织损伤 [4]。但其发病机制仍很模糊，疾病早期的诊断，行之有效的治疗仍不明确。目前针对AD的病理原因，各种学说假设更是五花八门，难以统一。对应的治疗方案层出不穷，但仍未找到及时有效的措施。miRNA是一类非编码RNA (long non-coding RNA, lncRNA)，在神经退行性疾病中起发挥着重要作用。miRNA也被认为是阿尔茨海默病的重要调节因子和治疗靶点，参与并且干预其表达可改善AD的认知功能 [5] [6]。本文旨在探讨miRNA在Aβ肽和Tau蛋白的过磷酸化的病理机制中发挥的作用。

2. miRNA的产生及作用

miRNA是一种不编码的、由18~30个核苷酸组成的、调控基因表达的小分子RNA [7] [8]，基因的表达主要是通过和靶因子的信使RNA (messengerRNA, mRNA)序列碱基互补相互作用来介导mRNA的降解或对mRNA的翻译的抑制 [9]。它在细胞核中被RNA酶II转录为前体转录物(Pri-miRNA)，然后被核糖核酸酶III转化为前体(Pre-miRNA)，最后在细胞质中通过核糖核酸酶III帽子-22-nt microRNA的剪切加工等一系列操作后形成成熟的miRNA [10] [11] [12]。miRNA可稳定存在于血浆、血清样本中 [13]。据估计，大约超过一半以上的人类基因受microRNA调控，随着科学研究的进行，其数量呈上升趋势，表明这些microRNA在基因表达中起着关键作用。具体来讲，miRNA在神经元发育、突触可塑性、神经元分化和神经胶质瘤的发病机制中起着相当重要的作用。随着人们的研究实验发现，多种癌症、心血管疾病、自身免疫综合征等疾病的病理生理过程与miRNA有着密不可分的联系。尤其是神经元构造与功能的损伤，以及对认知功能的影响的疾病，比如：包括AD、震颤麻痹(Parkinson’s disease, PD)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disease, HD) [14]。越来越多的人开始着手研究miRNA在神经系统疾病的基因调控，以了解其与认知功能之间的关系。

3. miRNA与AD

3.1. miRNA与Aβ

研究发现miRNA通过影响淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein, APP)等AD相关分子的功能表达，作用AD的病理机制 [15]。Aβ级联假说作为AD发病机制之一，它阐明了产生的Aβ通过的纤维化聚集等过程造成神经元的凋亡。它是β-分泌酶(主要是β-分泌酶，BACE1)和γ-分泌酶(主要是PS-1)等不断在蛋白水解下形成的多肽片段。普通情况下，Aβ在AD患者大脑中积累，几乎不会造成损伤，只有当Aβ的异常纤维化聚集和沉积，打破了正常情况合成和降解的平衡，才会形成神经毒性，造成神经元的变性凋亡，最终导致AD的发生 [16] [17]。AD主要的病理特征之一的神经炎症斑块是由Aβ组成的。miRNA也能通过一定的化学途径调节APP、BACE1 (β-Site APP cleaving enzyme 1, β-secretase 1, Asp2, memapsin 2)、早老素-1 (Presenilin-1, PS-1)等促使Aβ合成。APP基因突变通过影响细胞信号传导途径，导致γ-分泌酶活性的改变，继而使得APP聚集，同时形成更多的Aβ [18]。BACE1产生Aβ的关键因素，Aβ和BACE1基因的控制过程对AD的治疗至关重要 [19]。它是形成Aβ的第一步限速酶。现已有证据显示通过调节BACE1的活性，能增加Aβ的合成。Aβ长时间的异常聚集在大脑，其神经毒性造成神经元的丧失、突触改变和脑组织的萎缩 [20] [21]。研究表明：miR-19b-3p对治疗结果有影响，可能与BACE1的3’UTR区存在潜在的结合靶点，miR-16-5p和miR-19b-3p已被证明在AD中下降 [22] [23]。Nan Zhang等人发现β淀粉样蛋白处理神经母细胞瘤细胞(Human neuroblastoma cells, SH-SY5Y)中miR-16-5p和miR19b-3p明显下调，而BACE1蛋白表达增强。miR-16-5p或miR-19b-3p的过表达减弱了β-淀粉样蛋白诱导的SH-SY5Y细胞活性抑制和凋亡的加速，而其敲低加重了β-淀粉样蛋白诱导的损伤。此外，BACE1的上调还减轻了miR-16-5p和miR-19b-3p对淀粉样蛋白β诱导的损伤的调节作用。表明miR-16-5p和miR-19b-3p可通过靶向SH-SY5Y细胞中的BACE1缓解β-淀粉样蛋白诱导的损伤，是治疗阿尔茨海默病的保护剂 [6]。

3.2. miRNA与Tau蛋白

Tau是一种在中枢神经系统神经元中具有多种功能的微管相关蛋白。Tau是一个位于17号染色体上的 MAPT (Recombinant Tau Protein)基因。在人类大脑中，Tau表示为六种分子异构体，它们前mRNA中是外显子2、3和10选择性剪接的结果 [24]。Tau蛋白在各个脑变活动中都是以神经纤维形式存在。并在神经元内表达丰富，具有调节及稳定微管蛋白的作用 [25]。人脑的Tau蛋白在额叶、颞叶、海马和内嗅皮层等脑区水平较高，与认知功能息息相关。正常情况下，Tau蛋白位于神经元轴突，具有高稳定性。而Tau磷酸化蛋白与微管蛋白的结合性能仅为1/10，导致两者之间的亲和力下降，从而影响到微管的平衡 [26]。Tau的过表达就会导致中枢神经系统损伤。Tau蛋白的过度磷酸化是由体内的蛋白激酶引起的，根据作用部位可以分为两类，分别是脯氨酸引导的蛋白激酶(PDPK)，比如丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)、葡萄糖原合成酶激酶-3β (GSK-3β)、分裂素原活化蛋白激酶(p38MAPK)、CDK5 (Cyclin-dependent kinase5)；另外是非脯氨酸引导的蛋白激酶(non-PDPK)，如钙调蛋白质酶(CaM) II、蛋白激酶A、蛋白激C等。当中以GSK-3β、CDK5和MAPK这三种蛋白激酶的功能地位特别关键 [27] [28]。经研究后表明，microRNA家族参与了Tau蛋白的磷酸化，其作用机制是调控激酶。

GSK-3β是一种能够活化Tau蛋白的过磷酸化作用的色氨酸/苏氨酸激酶，其下游基因miR-26a可通过活化Wnt信号途径提高GSK-3β水平，从而实现Tau过磷酸化作用。miR-153的作用恰恰相反，最终减缓AD疾病的发展 [29]。CDK5对大脑的正常发育至关重要，钙蛋白酶I (CAPN1)诱导蛋白降解为p25蛋白，并引起了Cdk5异常活化，从而促进了tau蛋白质的过磷酸化。miR-107、miR-125b2者经过改变p35表达提高Cdk5浓度，从而达到同样的结果 [30]。miR-14-3p对capn1目标的miRNA capn1的抑制效应减少了p35对p25降解，使得细胞更多的存活，并且在APP/PS1小鼠(AD)脑内突出表现的miR-124-3p，可减少Aβ聚集，恢复小鼠的认知能力 [31]。细胞外信号调节激酶(ERK)为产生MAPK的三个主要信息传递途径之一。在AD中，如miR-132、miR-15A等可下调蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)信息通道，从而导致tau蛋白的过度磷酸化，并参与了脑内Aβ的沉积 [32]。最终导致阿尔茨海默病痴呆。

4. 总结与展望

阿尔茨海默病是病因复杂、诊治繁难的进行性神经退行性疾病，早期病情隐匿，进展缓慢，待出现相应的临床症状时，病理已改变。AD的病理机制至今尚未完全明确。国外的许多研究已经证明，miRNA广泛分布于神经中，参与了中枢增殖、神经元分化、细胞凋亡等过程，且在对AD早期诊断过程中存在的相当大的价值。Tau蛋白过度磷酸化、Aβ的异常聚集等都加速AD的发生。miRNA可与AD病理机制的各个信号传导通路相互作用，影响AD的进程。miRNA将有望作为对AD检测和预防的新的生物标记体和靶点。并且随着我们科学研究，先进技术的深入，终会在未来明确AD的病理机制，做到AD的早发现、早诊断、早治愈。找到行之有效的诊治方法。

文章引用

钱 源,张越林. miRNA调控阿尔茨海默症患者认知功能研究进展
Advances in miRNA Regulation of Cognitive Function in Alzheimer’s Disease Patients[J]. 临床医学进展, 2022, 12(03): 1730-1734. https://doi.org/10.12677/ACM.2022.123249

参考文献