重庆医科大学附属第二医院全科医学科，重庆

收稿日期：2023年4月9日；录用日期：2023年5月3日；发布日期：2023年5月10日

摘要

糖尿病和骨关节炎是我国常见病，发病率逐年升高，并呈年轻化趋势，影响生存质量和危害生命健康，加重个人、社会、国家的医疗负担。越来越多的研究发现糖尿病与骨关节炎密切相关。关于2型糖尿病合并骨关节炎的发病机制，目前还没有达成共识。本文将对2型糖尿病与骨关节炎的发病机制、治疗的相关进展性研究进行综述，为2型糖尿病合并骨关节炎的临床诊治提供理论依据。

关键词

糖尿病，2型，骨关节炎，基因

Correlation between Type 2 Diabetes and Osteoarthritis

Xiaofang Meng^*, Guiqiong Li^#

General Medicine Department, Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing

Received: Apr. 9^th, 2023; accepted: May 3^rd, 2023; published: May 10^th, 2023

ABSTRACT

Diabetes and osteoarthritis are common diseases in China. The incidence rate is increasing year by year, and the trend is young, which affects the quality of life and endangers life and health, and increases the medical burden of individuals, society and the country. More and more studies have found that diabetes is closely related to osteoarthritis. There is no consensus on the pathogenesis of type 2 diabetes with osteoarthritis. This article will review the research progress on the pathogenesis and treatment of type 2 diabetes and osteoarthritis, and provide a theoretical basis for the clinical diagnosis and treatment of type 2 diabetes with osteoarthritis.

Keywords:Diabetes, Type 2, Osteoarthritis, Gene

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

骨关节炎(osteoarthritis, OA)是多因素引起的慢性退行性疾病，主要症状为关节疼痛畸形、肌肉萎缩、功能障碍等 [1] 。OA与遗传易感性、女性、年龄、肥胖、代谢综合征、创伤等多种因素有关 [2] 。2022年我国学者将OA分为5种亚型：代谢为主型、负荷为主型、结构为主型、炎症为主型和系统因素型 [2] 。

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是多病因导致的以糖脂代谢紊乱为表现的一组代谢性疾病。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是最常见的类型，T2DM可合并多种并发症，骨骼系统疾病是DM的常见并发症之一 [3] 。

近年来T2DM合并OA患病率逐年升高 [2] [3] ，逐渐受到越来越多的关注，本文将对T2DM与OA发病机制、治疗相关进展性研究进行综述。

2. T2DM与OA相关性研究

在上个世纪60年代，Waine等 [4] 发表了第一篇研究DM和OA 关系的文章，对比30例DM患者和30例非DM患者的6个解剖部位，通过统计学分析提示DM组膝、踝关节的OA发病率高于对照组。Berenbaum等 [5] 2011年发现代谢综合征与OA联系密切，实验研究提示DM组OA患病率高于对照组，DM与OA之间可能存在独立的相关性。Schett等 [6] 在排除年龄、BMI等因素后，研究发现T2DM组中出现OA的比例高于非T2DM组，认为T2DM是严重OA发展的一个强有力的独特预测因子。而Naiomy [7] 等实验研究提示T2DM与OA密切相关，考虑到BMI、年龄等多种混杂因素的影响，认为需进一步研究来明确T2DM是否是OA的独立风险因素。

3. T2DM合并OA的发病机制

3.1. T2DM促进OA软骨退变

3.1.1. 高血糖

在高血糖情况下，正常软骨细胞降低表达葡萄糖转运蛋白GLUT-1，减少糖进入细胞内 [8] ，致细胞外葡萄糖蓄积，通过软骨细胞线粒体的NADPH氧化酶、过氧化物酶等代谢，产生大量活性氧，产生炎症因子致氧化应激，促进软骨退变 [9] 。高血糖可致蛋白质等大分子物质发生非酶糖基化反应，持续生成、蓄积晚期糖基化终末产物(AGEs) [10] ，AGEs可激活软骨受体通过NF-κB和MAP激酶通路诱导软骨细胞凋亡 [11] ，AGEs还刺激软骨细胞增加基质金属蛋白酶类MMP-3、MMP-13的生成，加重软骨的持续降解和重塑 [12] 。

3.1.2. 高血脂

Kostopoulous等 [13] 发现，软骨细胞内可发生胆固醇代谢紊乱，胆固醇蓄积分泌炎症因子和诱发过度氧化应激，导致软骨细胞凋亡。Sekar等 [14] 研究发现，饱和脂肪酸可激活细胞自噬以保护软骨细胞，而脂代谢分泌炎症介质，反过来降低软骨细胞的自噬活动。Choi等 [15] 发现，胆固醇羟化酶–孤儿受体α (CH25H-CYP7B1-RORα)轴在OA软骨细胞的胆固醇分解代谢中，促进氧化代谢物和炎性介质的生成，促进软骨细胞病变。

3.2. T2DM促进OA软骨下骨重塑

Chen等 [16] 发现T2DM患者存在异常的软骨下骨重塑和微观的结构损伤，加剧关节软骨的退化。Wang等 [17] 通过链脲佐菌素和手术诱导T2DM + OA小鼠模型，研究提示通过破坏和恶化软骨下骨的功能，包括微结构、化学成分和生物力学性能，加速了T2DM小鼠骨关节炎的进展。David等 [18] 认为骨髓病变(BML)作为骨骼疾病的影像学特征之一，可以作为有关骨关节损伤的预测因子，金明花等 [19] 发现软骨下骨BMLs病变范围与患者病情正相关。Veronese等 [20] 研究发现，T2DM组的AGES在软骨下骨的累积，较非DM组明显增多，AGES可促进软骨下骨病变。

目前有关糖尿病患者的血脂影响软骨下骨的研究较少，仍需进一步探究。

3.3. T2DM促进OA滑膜炎症

3.3.1. 高血糖

高血糖可通过氧化应激、感染等促进炎症，导致滑膜炎，滑膜细胞分泌MMP、炎症介质等，促进软骨炎症；软骨炎症同时反过来加重滑膜炎症，造成恶性循环 [21] 。高糖可促进滑膜促血管生成因子表达量增加，增多新生血管，聚集大量炎症因子 [22] 。Tao等 [23] 发现小鼠和人类滑膜中有丰富的胰岛素受体表达，提示OA可发生胰岛素抵抗，加重炎症反应。长期高血糖环境，滑膜的间充质干细胞(SMSCs)发生代谢紊乱，其分化增殖功能降低，减少分泌关节透明质酸，促进衰老相关表型(SASP)炎症因子的分泌增加，加重OA病变 [24] 。

3.3.2. 高血脂

Ane等 [25] 发现，OA患者的血清和关节滑液胆固醇含量明显高于对照组；在OA合并高胆固醇患者组中，关节滑液的炎性因子、分解酶显著高于OA对照组。Munter等 [26] 发现低密度脂蛋白可通过刺激滑膜细胞，代谢分泌大量炎症因子。Muneshige等 [27] 通过小鼠实验发现，小鼠滑膜中血小板反应蛋白解整合素金属肽酶-5 (ADAMTS5)、MMP1mRNA表达量，高胆固醇组显著高于低胆固醇组，加重滑膜的炎症反应。

3.4. T2DM并发症影响OA

T2DM肥胖患者初期由机械应力引起，后期则因炎症、氧化应激等因素，促进关节病变 [28] 。糖尿病性周围神经病变可引起感觉减退、消失 [3] ，甚至导致关节运动受伤和功能障碍。T2DM的微循环障碍因骨关节的血液、营养供给减少，造成营养障碍 [3] ，关节受到损伤感染后难以恢复，破坏关节结构。T2DM易合并骨质疏松，通过内分泌激素代谢障碍使破骨细胞活性增强 [29] ，参与OA病变。

4. T2DM与OA基因研究

近年来基因研究发展迅速，使医学发展进入了新的历史阶段，关于T2DM和OA的基因研究受到越来越多的关注。T2DM和OA均为多基因遗传性疾病，大量研究证实，非编码RNA (ncRNA，如miRNA、LncRNA和circRNA)在转录、转录后和翻译后的生物过程的调控中发挥着重要作用 [30] 。Wang等 [31] 发现T2DM合并OA小鼠中PVT1 (浆细胞瘤可变易位基因1)表达明显升高，PVT1通过下调miR-146a和激活TGF-β/SMAD4信号通路促进小鼠软骨退化。Kim等 [32] 发现T2DM合并OA患者表达过氧化物酶体生物合成因子PEX-16基因，明显低于非T2DM组；降低小鼠PEX-16基因可致miRNA-223过度表达。Chuang等 [33] 研究发现，胰岛素抵抗患者的脂肪细胞过度表达miRNA-223，可直接降低GLUT-4表达水平，促进高血糖，加快成骨细胞凋亡。袁长深等 [34] 分析发现miRNA-26a-5p、miRNA-27a-3p、miRNA-98-5p、miRNA-34a-5p的表达量，可促进T2DM和OA的发生发展。薛伟等 [35] 发现IncRNAs H19可调节miR-141、miR-22表达量，IncRNAs H19在T2DM或OA组患者的表达水平均高于正常对照组患者。circRNA参与T2DM和OA病理、生理进程，有研究发现T2DM患者二甲双胍通过抑制microRNA-34a / SIRT1的通路，调节软骨细胞衰老和扩散 [36] 。

5. T2DM与OA的治疗进展

近年来有研究认为部分降糖药物具有骨保护效应，Pan等 [37] 发现，磺脲类第二代药物格列美脲可激活大鼠骨关节的PI3K/Akt/eNOS信号转导通路，促进成骨细胞增殖分化，促进骨形成，发挥骨保护作用。邢亨特等 [38] 分析二甲双胍药物可通过多种途径抑制软骨细胞炎症反应、调节软骨细胞代谢、影响软骨细胞分化。Zhang等 [39] 发现胰岛素可与成骨细胞的胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1)结合，降低炎症反应，促进25-羟基维生素D3的合成，促进成骨细胞的增殖和分化。Meurot等 [40] 研究发现，胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP1-RA)可调节代谢抑制炎症，对骨折有保护作用，胰岛素和磺脲类的骨保护作用与GLP1-RA相当。

中医学在认识、治疗T2DM和OA独具特色，在临床发挥着不可忽视的作用。中医中药、针灸、推拿均立足脏腑功能的整体调节，起着降糖、调脂、改善并发症的作用 [41] 。中医的针灸、推拿、膏药等外治法，有效干预和缓解OA [42] 。内服的中药可通过调节miRNA，对OA的下游靶基因、炎症因子、信号通路等产生影响，维持机体内环境平衡，起到内外兼治的效果 [43] 。

通过T2DM和OA的基因研究，基因治疗在T2DM和OA中有着巨大的前景，进一步研究ncRNA在T2DM和OA中的分子机制和作用，可加深对T2DM和OA的发病和发展的认识，对于诊断和治疗T2DM和OA也具有重要意义。有临床前数据支持使用关节内基因疗法治疗OA，目前正在临床试验中，未来将取得重大进展 [44] 。

6. 展望

T2DM和OA均是我国常见的慢性疾病，降低患者个人生存质量，带来极大的痛苦，造成家庭、社会的沉重负担。随着越来越多的研究，发现T2DM与OA密切相关，结合我国指南，考虑T2DM合并OA发病机制不是单一的因素，仍需考虑衰老、激素、代谢、炎症、氧化应激和遗传等因素的影响。目前T2DM和OA的基因表达及治疗引起广泛关注，基因治疗有着光明的应用前景。T2DM合并OA关系复杂，其发病机制及诊疗方案，至今尚未明确，需进一步在机制、治疗等方面开展研究，为临床诊治提供理论支持。

文章引用

孟小芳,李桂琼. 2型糖尿病与骨关节炎的相关进展性研究
Correlation between Type 2 Diabetes and Osteoarthritis[J]. 临床医学进展, 2023, 13(05): 7274-7279. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1351018

参考文献