湖北中医药大学第一临床学院，湖北 武汉

收稿日期：2023年4月11日；录用日期：2023年5月18日；发布日期：2023年5月31日

摘要

2型糖尿病是由于胰岛素抵抗、胰岛素相对缺乏导致的体内血糖水平异常的慢性代谢性疾病。在祖国医学中2型糖尿病通常被认为是消渴病。肠道菌群参与体内多种代谢，多项研究发现肠道菌群的变化可能参与了2型糖尿病的发生发展。因此，基于肠道菌群治疗2型糖尿病是新的研究方向。黄连，是我国传统医学中用于治疗消渴病的常用中药，现代研究证实，黄连的有效成分可以调节肠道菌群，影响血糖水平，都说明了黄连在治疗2型糖尿病并调节肠道菌群中有其独特优势。

关键词

2型糖尿病，肠道菌群，黄连，中草药

Research Progress on the Regulation of Intestinal Flora by Coptis chinensis in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus

Xingxing Tang

The First Clinical College, Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan Hubei

Received: Apr. 11^th, 2023; accepted: May 18^th, 2023; published: May 31^st, 2023

ABSTRACT

Type 2 diabetes is a chronic metabolic disease with abnormal blood glucose levels in the body due to insulin resistance and relative lack of insulin. In ancestral medicine type 2 diabetes is usually considered to be category of wasting and thirst disease. Intestinal flora is involved in a variety of metabolisms in the body, and several studies have found that changes in intestinal flora may be involved in the development of type 2 diabetes. Therefore, the treatment of type 2 diabetes based on intestinal flora is a new research direction. Coptis chinensis, a common Chinese medicine used in traditional medicine in China for the treatment of diabetes, and modern studies have confirmed that the active ingredients of Coptis chinensis can regulate intestinal flora and affect blood glucose levels, both of which indicate its unique advantages in treating type 2 diabetes and regulating intestinal flora.

Keywords:Type 2 Diabetes Mellitus, Intestinal Flora, Coptis chinensis, Chinese Herbal Medicine

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1. 引言

根据中华医学会流行病学调查显示，我国糖尿病发病率从2010年18岁及以上成年人患病率从9.7%到2017年的11.2%，这反映了我国糖尿病发病率逐年上升 [1] 。糖尿病是慢性代谢性疾病，在2015年至2017年对全国47家三级医院新诊断糖尿病患者统计显示，其中2型糖尿病占90%以上 [1] 。2型糖尿病是由于胰岛素抵抗，以体内血糖水平异常，血糖处于高水平的一种代谢紊乱，可能会带来严重的全身并发症，与饮食和生活习惯密切相关，长期高糖、高脂饮食会造成胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗见于大部分2型糖尿病患者，机体胰岛素相对不足或绝对不足，最终导致体内血糖水平异常 [2] 。2型糖尿病的传统治疗主要在于促进葡萄糖的吸收和转化，增强胰岛素敏感性，促进胰岛素分泌或者直接外源性注射胰岛素等，但都存在一定的副作用。近年来，越来越多的研究发现肠道菌群的变化与2型糖尿病的发生发展紧密相关，在糖尿病前期，梭菌属和产丁酸细菌降低；糖尿病期拟杆菌和厚壁菌门丰度增加，不同糖尿病并发症的肠道菌群也有所不同 [3] 。关于通过中医药调节治疗2型糖尿病有副作用小、疗效好多种优势，中医药治疗糖尿病的同时也会影响肠道菌群的变化，已经引起了越来越多的关注。在最新的糖尿病基层防治管理指南中首次增加中医药防治糖尿病，这说明对于糖尿病防治中医药具有其优势和特色 [4] 。黄连常被用于治疗消渴病，现代研究发现，黄连其有效成分可以降低血糖的同时调节肠道菌群。本文通过对黄连调节肠道菌群治疗2型糖尿病进行论述，为进一步深入研究提供思路。

2. 肠道菌群与2型糖尿病

人体内细菌数量庞大，预估高达3.8*10¹²其中大部分在肠道。2型糖尿病是一种以胰岛β细胞功能障碍和外周胰岛素抵抗为特征，导致的糖代谢紊乱的一种慢性代谢性疾病，常导致肠道菌群紊乱 [5] ，肠道菌群的失调也会影响糖代谢，诱发糖尿病 [6] 。肠道菌群失调可能会降低葡萄糖耐量、发生胰岛素抵抗、导致肥胖和代谢综合征 [7] ，还与多种疾病的发生相关，包括炎症性肠病、神经系统和癌症等，以及糖尿病和肥胖等 [8] [9] 。85%的2型糖尿病患者都存在超重或肥胖的问题 [10] ，而肥胖与肠道菌群失调也密切相关 [11] ，肥胖更是诱导胰岛素抵抗，最终发生2型糖尿病的重要病理生理因素 [12] 。这都说明糖尿病与肠道菌群紧密相关，两者相互影响。

在一项对345名中国人肠道菌群的研究中显示，2型糖尿病患者具有中等程度的肠道菌群失调 [13] 。一项关于上海地区不同糖化血红蛋白水平(HbA1c)的2型糖尿病患者肠道菌群特征比较研究显示，2型糖尿病患者的血糖水平与肠道菌群结构存在联系，提示了调节肠道菌群可能对血糖的调节有作用，使用益生菌调节肠道菌群有助于2型糖尿病患者控制血糖，增强胰岛素敏感性 [14] [15] [16] 。糖尿病的慢性并发症主要为大血管病变和微血管病变，糖尿病心血管并发症患者的肠道菌群与正常人相比厚壁菌门比例下降，放线菌门和变形菌门比例上升 [17] ，这都说明了肠道菌群与糖尿病及其并发症紧密相关，有人提出将调节肠道菌群作为糖尿病及其并发症治疗的新靶点 [18] [19] 。

3. 黄连调节肠道菌群治疗2型糖尿病

肠道菌群在人体内发挥多种作用，在保持平衡状态下，肠道菌群有益于宿主，若平衡失调，将会影响宿主，甚至造成病理状态，尤其对代谢性疾病有重要影响，可能会加速糖尿病的发生发展。黄连通过调节肠道菌群，达到治疗2型糖尿病的作用。肠道菌群是人体内重要的微生态系统，保持肠道菌群的平衡，对人体健康有十分重要的意义。近年来，对于肠道菌群的研究逐渐深入，证实肠道菌群的失调与全身性疾病相关，例如代谢综合征。多项研究表明，调节肠道菌群，有降血糖、增强胰岛素敏感性等益处。不少动物实验都证实通过调节肠道菌群，可以有效调节血糖。对糖尿病小鼠使用复合益生菌(10种乳酸菌和4种酵母菌)，每日灌胃1次，连续干预6周，结果显示，无论高低剂量，复合益生菌组HbA1c水平均显著降低 [20] 。罗宏等人对2型糖尿病大鼠使用植物乳杆菌连续灌胃28天，显著降低了大鼠空腹血糖水平，提高了口服葡萄糖耐量水平，调节了大鼠肠道菌群，其机制可能是调节肠道菌群后，体内的慢性炎症改善，使得胰岛素敏感性增强，机体对葡萄糖摄取增加，从而降低血糖水平 [21] 。Wu T等人使用鼠李糖乳杆菌对糖尿病小鼠进行干预，小鼠空腹血糖水平与拟杆菌和副拟杆菌负相关，与肠杆菌正相关，提出将鼠李乳杆菌作为调节葡萄糖代谢的一种饮食补充 [22] 。这都说明通过使用益生菌，调节肠道菌群后，最终可以达到治疗2型糖尿病的作用。传统治疗2型糖尿病药物二甲双胍也有人提出肠道菌群是其潜在治疗靶点，通过改变肠道菌群，达到降糖效果 [23] 。这都说明提示了调节肠道菌群对于治疗2型糖尿病具有十分重要的意义。

3.1. 黄连

现代认为糖尿病属于“消渴”一病。消渴主要病机是阴虚为本，燥热为标，损及肺、胃、肾。损及肺，肺不能传输津液，故口渴多饮、烦热多汗；损伤及胃，胃热炽盛，胃不能腐熟水谷，故多食易饥饿；损伤及肾，肾中精气不能蒸腾气化，故小便频数。笔者认为“消渴”病从其病名分析，一为“消”为消耗；二为“渴”为口渴多饮；三为“消渴”为津液代谢失常，津液被消耗。气能生津、行津、摄津，脾胃为人体气机的枢纽，消渴病与脾胃功能失调相关。刘喜明教授等根据临床所见消渴病患者，对消渴病的形成重新认识，创新性提出“中满内热”是2型糖尿病的核心病机，内热是血糖升高的直接原因，是2型糖尿病产生的关键。中焦气机不畅，气滞与痰浊、食滞相结，久郁化热，痰热生，停于胃或肠；若脾虚，易出现食停，又可致胃热 [10] 。任静等人认为肠道菌群功能和脾胃的功能相似，“脾主为胃行其津液”脾主运化水谷，胃主受纳腐熟水谷，肠道菌群参与人体内营养物质的消化和吸收；营卫之气来源依靠于脾胃，可防御外邪，肠道菌群是人体最大的免疫器官参与机体免疫；脾胃属土，为万物之母，居于中焦为气血生化之源、气机升降枢纽，维持人体的平衡，肠道菌群属于人体内的微生态系统，维持人体内的内稳态。这都说明脾胃与消渴病的发生紧密相关，而脾胃作为后天之本，水谷精微物质的吸收、消化、传输都不能离开脾胃，肠道菌群位于胃肠道，肠道菌群的有益菌同样在吸收消化中发挥作用，可以认为肠道菌群是脾胃的一部分 [24] 。因此调理中焦脾胃，便可调节肠道菌群；调节肠道菌群，也是调理中焦脾胃 [25] [26] 。

随着对肠道菌群影响糖尿病认识的深入，越来越多的中草药被用于调节肠道菌群达到治疗2型糖尿病的目的。中药通过口服与胃肠道直接接触，中药的有效成分必然与肠道菌群接触，可以直接或间接发挥作用，影响肠道菌群，达到防治2型糖尿病的作用，中药的有效成分在肠道内与肠道菌群相互影响，肠道菌群会影响中药成分的转化，从而影响中药成分有效活性强度，而中药成分同样影响肠道菌群结构 [27] [28] 。黄连苦、寒。归心、脾、胃、胆和大肠经。主要可以清热燥湿，泻火解毒。黄连主中焦，善清中焦之湿热，尤善清胃热。有人统计《普济方》《中国中医秘方大全》《古今名方》中黄连用于治疗消渴出现在的次数，结果显示黄连所占比例高达1/3，说明黄连用于治疗消渴确有疗效，才会有如此高的频次 [29] 。

仝小林教授称黄连为“消渴圣药”，在临床上黄连为主药的经方，在治疗糖尿病的各个阶段都取得较好的效果 [30] [31] 。无论古今，黄连用于治疗消渴都十分广泛，说明黄连治疗糖尿病有独特优势。黄连含有多种生物碱类活性成分，其中最主要活性成分为黄连素，也叫小檗碱。黄连及其有效成分可以抑制病原菌，增加益生菌的作用，通过调节肠道菌群，同时可以修复肠促胰酶素的分泌，改善降解酶系统，最终促进胰岛素分泌，增加胰岛素敏感性，促进外周组织对葡萄糖的吸收利用，抑制糖异生等 [32] [33] [34] 。从而达到降血糖的作用。

多项研究提示肠道菌群可作为治疗2型糖尿病，调节血糖的新靶点。顾宁宁等人 [32] 基于16sRNA基因测序研究黄连对2型糖尿病大鼠肠道菌群生物多样性的影响，结果显示可以有效改善糖耐量和体质量，且减轻尿量增多的症状，抑制螺旋体门、柔膜菌门等有害菌的生长。在一项多中心双盲临床试验中，黄连素联合益生菌用于初发2型糖尿病患者，结果显示可显著改善老龄2型糖尿病患者的血糖水平，还可以明显降低餐后血脂，这对2型糖尿病患者控制心血管风险来说是有远期获益的，这对糖尿病患者血脂血糖管理提供新策略，提出将黄连素联合益生菌作为初发型2型糖尿病患者治疗方案 [35] 。还有研究为了提高黄连素的吸收，将黄连素联合水苏糖对2型糖尿病小鼠使用，结果显示对改善血糖、调节肠道菌群都有一定效果 [36] [37] 。

3.2. 黄连配伍

中草药配伍往往能达到更好的疗效，以黄连为主药进行配伍调节肠道菌群治疗2型糖尿病也有较好的疗效。其中以黄连解毒汤、葛根芩连汤为代表的方剂临床应用广泛。宋聪琳等人运用黄连解毒汤治疗2型糖尿病患者，能有效控制血糖，增加肠道有益菌的数量，抑制有害菌，肠道中的杆菌数量升高 [38] 。同样的，Chen M等人用黄连解毒汤灌胃2型糖尿病模型大鼠，结果显示空腹血糖降低、糖耐量受损情况改善，虽然肠道菌群的丰度有所降低，可能与黄连的抑菌作用相关，但减少了条件性致病菌，增加了产短链脂肪酸产生菌 [39] 。在对葛根芩连汤的研究中显示，葛根芩连汤对于肠道菌群双向调节，能抑制有害菌，显著升高有益菌的丰度，且这种变化发生在2型糖尿病患者临床症状改善之前，说明葛根芩连汤是通过调节肠道菌群达到治疗2型糖尿病的作用 [40] [41] 。杨艺茂等用半夏泻心汤治疗2型糖尿病大鼠，连续用药4周后，与空白组相比，半夏泻心汤组空腹血糖水平明显改善，降低了胰腺病理损害程度，且对肠道有一定的保护作用，增加短链脂肪酸含量，促进肠道菌群恢复平衡 [42] 。陈亚昕等用黄连温胆汤灌胃2型糖尿病大鼠，血清中胰岛素含量明显升高，空腹血糖显著降低，且改善消瘦表现，肠道菌群方面厚壁菌门比值升高 [43] 。

除了方剂配伍使用黄连外，还有一些常用的与黄连配伍使用的药对，同样可以治疗2型糖尿病。有研究认为黄芪是天然降糖剂，其具有调节肠道菌群，影响胰岛素传导信号、改善肠黏膜免疫屏障功能等多途径参与调节代谢改善2型糖尿病，黄芪及黄连提取物联合使用相较于单独使用黄连或黄芪提取物，血糖水平降低更明显，肠道菌群方面有益菌Akkermansia属和Parabacteroides属均呈明显上升趋势 [44] 。黄连解毒汤、葛根芩连汤都可见这黄芩–黄连这一药对，说明其应用广泛，二者联合应用，有助于调节肠道菌群，降低血糖和抗炎 [45] 。张丽丽等指出，将黄连与鸡内金配伍，一补一泻，以治消渴 [46] 。穆国华等 [47] 研究黄连–肉桂药对，结果显示降低了2型糖尿病小鼠血糖水平，降糖效果优于二甲双胍组，且血清脂多糖和肠道厚壁菌门丰度均降低。

4. 小结

随着对肠道菌群的认识不断加深，基于肠道菌群探讨2型糖尿病的发病和治疗越来越多，在临床上也得到了证实。许多研究为黄连通过调节肠道菌群治疗2型糖尿病提供理论依据。肠道菌群是人体内极其复杂的微生物群，黄连作用于肠道菌群的靶点也未有明确理论依据支持。加强对黄连作用机制和作用靶点研究，发扬中草药的治疗优势。基于肠道菌群研究中草药治疗糖尿病，为黄连的广泛应用提供充分的依据。

文章引用

唐星星. 黄连调节肠道菌群治疗2型糖尿病研究进展
Research Progress on the Regulation of Intestinal Flora by Coptis chinensis in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus[J]. 中医学, 2023, 12(05): 1099-1105. https://doi.org/10.12677/TCM.2023.125166

参考文献