¹贵州中医药大学，药学院，贵州 贵阳

²贵州民族大学，民族医药学院，贵州 贵阳

收稿日期：2024年4月18日；录用日期：2024年5月21日；发布日期：2024年5月31日

摘要

目的：为了系统全面地阐明羽扇豆酮原料药材香蕉皮防治2型DN的潜在分子机制。方法：通过中国知网、维普网、万方数据知识服务平台、Pubmed等文献数据检索香蕉皮的化学成分，根据文献对活性成分防治DN的报道，同时在TCMSP数据库中以口服生物利用度(OB ≥ 30%)和类药性分析(DL ≥ 0.18)参数，筛选香蕉皮的活性成分。从TCMSP、Swiss Target Prediction、PhamMapper数据库中获取活性成分的蛋白靶点，在OMIM、GeneCards数据库检索2型DN相关靶点，通过UniProt数据库将活性成分和疾病靶点转换为基因名称。取活性成分和疾病的交集靶点，利用STRING数据库建立蛋白互作网络(PPI)。在Cytoscape软件中对PPI网络进行分析，根据网络拓扑参数筛选出关键靶点，进行可视化，并建立“成分–靶点–疾病”网络。同时将关键靶点导入到Metascape数据库进行GO及KEGG富集分析，获取香蕉皮防治2型DN的生物过程及信号通路。最后，从PDB数据库获取靶点蛋白晶体结构，利用AutoDock软件对活性成分及靶点蛋白进行分子对接模拟验证，并将结果可视化。结果：通过OB、DL筛选及文献对化学成分防治2型DN的报道，获得9个活性成分分别为槲皮素、儿茶素、β-胡萝卜素、新叶黄素、羽扇豆酮、阿魏酸、芦丁、没食子酸、柚皮苷；并筛选得到共计960个活性成分靶点和1078个疾病靶点，通过取两者的交集共得到179个香蕉皮防治2型DN的潜在作用靶点，绘制得到蛋白互作网络图。在Cytoscape软件中根据网络拓扑参数进一步筛选出INS、ALB、AKT1、IL6、TNF、VEGFA、TP53、EGFR、CASP3、MAPK8、CXCL8、MAPK1等28个关键靶点。GO功能富集分析得到氧化应激、细胞对氧化应激的反应、DNA结合转录因子活性的正调控、细胞对活性氧的反应、细胞对脂多糖的反应等1178个条目，涉及生物过程1102条，细胞组成34条，分子功能45条。KEGG信号通路富集得到AGE-RAGE信号通路、IL-17信号通路、TNF-信号通路、Toll样受体信号通路、FoxO信号通路、MAPK信号通路、HIF-1信号通路、催乳素信号通路等130条信号通路。分子对接结果显示，除化合物芦丁、柚皮苷与靶蛋白ALB结合活性较差外，网络药理学所预测的其他活性成分与关键靶点INS、ALB、AKT1均具有较好的结合活性。结论：运用网络药理学方法初步揭示了香蕉皮防治2型DN的活性成分除羽扇豆酮外，还有多种活性成分在共同发挥作用，表明香蕉皮多成分、多靶点、多途径防治2型DN的整体调节作用特点，为香蕉皮活性成分与实验研究提供科学依据。

关键词

羽扇豆酮，2型DN，香蕉皮，网络药理学，分子对接

Network Pharmacology Study on the Mechanism of Banana Peel in Preventing Type 2 Diabetes Nephropathy

Miyan Liu¹, Xiaosong Yang¹, Xiangpei Wang², Hongmei Wu^1*

¹School of Pharmacy, Guizhou University of Traditional Chinese Medicine, Guiyang Guizhou

²School of Ethnic Medicine, Guizhou Minzu University, Guiyang Guizhou

Received: Apr. 18^th, 2024; accepted: May 21^st, 2024; published: May 31^st, 2024

ABSTRACT

Objective: In order to comprehensively elucidate the potential molecular mechanism of banana peel, the raw material of lupenone, in preventing type 2 diabetes nephropathy (DN) systematically. Method: Chemical components of banana peel were retrieved through literature search from CNKI, VIP, Wanfang Data Knowledge Service Platform, Pubmed, etc. The active ingredients of banana peel were screened based on the literature reports on the prevention of DN by active ingredients and parameters such as oral bioavailability (OB ≥ 30%) and drug-likeness (DL ≥ 0.18) in TCMSP database. Protein targets of active ingredients were obtained from TCMSP, Swiss Target Prediction, and PhamMapper databases, and type 2 DN-related targets were searched in OMIM and GeneCards databases. Active ingredients and disease targets were converted into gene names using the UniProt database. The intersection targets of active ingredients and disease were taken, and a protein-protein interaction (PPI) network was established using STRING database. The PPI network was analyzed in Cytoscape software, and key targets were selected based on network topology parameters, visualized, and a “component-target-disease” network was established. Meanwhile, key targets were imported into the Metascape database for GO and KEGG enrichment analysis to obtain biological processes and signaling pathways of banana peel in preventing type 2 DN. Finally, protein crystal structures of target proteins were obtained from the PDB database, and molecular docking simulations of active ingredients and target proteins were performed using AutoDock software for validation, with the results visualized. Result: Nine active ingredients, including quercetin, catechin, β-carotene, luteolin, lupenone, ferulic acid, rutin, gallic acid, and naringin, were obtained through OB, DL screening, and literature reports on chemical components in preventing type 2 DN. A total of 960 active ingredient targets and 1078 disease targets were screened, and 179 potential targets for banana peel in preventing type 2 DN were obtained through the intersection of both, and a protein interaction network diagram was drawn. Based on network topology parameters in Cytoscape software, 28 key targets including INS, ALB, AKT1, IL6, TNF, VEGFA, TP53, EGFR, CASP3, MAPK8, CXCL8, and MAPK1 were further selected. GO functional enrichment analysis yielded 1178 entries involving 1102 biological processes, 34 cellular components, and 45 molecular functions, including oxidative stress, cellular response to oxidative stress, positive regulation of DNA-binding transcription factor activity, cellular response to reactive oxygen species, and cellular response to lipopolysaccharide. KEGG signaling pathway enrichment yielded 130 signaling pathways including the AGE-RAGE signaling pathway, IL-17 signaling pathway, TNF signaling pathway, Toll-like receptor signaling pathway, FoxO signaling pathway, MAPK signaling pathway, HIF-1 signaling pathway, and prolactin signaling pathway. Molecular docking results showed that, except for the compounds rutin and naringin which had poor binding activity with the target protein ALB, other active ingredients predicted by network pharmacology had good binding activity with key targets such as INS, ALB, and AKT1. Conclusion: The application of network pharmacology methods preliminarily revealed that in addition to lupenone, the active ingredients in banana peel play a role in preventing type 2 DN through multiple components, targets, and pathways, indicating the overall regulatory characteristics of banana peel in preventing type 2 DN through multiple components, multiple targets, and multiple pathways, providing scientific basis for the study of active ingredients in banana peel.

Keywords:Lupenone, Type 2 DN, Banana Peel, Network Pharmacology, Molecular Docking

Copyright © 2024 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

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1. 引言

香蕉皮为香蕉(Musa nana Lour.)的干燥果皮，是羽扇豆酮的主要原料药材之一 [1] [2] [3] 。目前，香蕉皮大多被直接作为废弃物处理，不仅浪费了资源，而且给环境造成巨大危害，影响生态平衡 [4] 。因此，如何合理应用羽扇豆酮的原料药材香蕉皮，开发研究其潜在的药用价值，已成为亟待解决的关键问题。香蕉皮对许多疾病如炎症、糖尿病、腹泻等有预防和治疗的药用性能 [5] [6] 。香蕉皮中含有黄酮类、酚酸类、类胡萝卜素类及糖类等多种化合物 [7] [8] 。现代研究表明黄酮类、酚酸类等化合物在防治糖尿病肾病上均表现出较好的疗效及药用价值 [9] [10] 。Navghare V等 [11] 研究结果表明，香蕉皮可降低2型DN大鼠血清肌酐，提高血清白蛋白和总蛋白水平，具有肾保护作用；香蕉皮总黄酮能显著降低四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠血糖，并且能改善由糖尿病及其并发病引起的脂代谢紊乱 [12] ，提示香蕉皮具有防治2型DN的药用潜力。同时香蕉皮中含有较为丰富的羽扇豆酮，是其防治2型DN的活性成分 [13] [14] [15] ，但香蕉皮活性成分中除了羽扇豆酮外，是否还具有其它活性成分在共同发挥作用，目前尚不明确。而网络药理学技术是近年新兴的用于预测中药有效活性成分和作用靶点的新方法 [16] ，能够从多层次，多角度阐释药物治疗疾病的潜在作用机制，体现中药作用的整体性和系统性 [17] 。本文拟采用网络药理学方法，构建香蕉皮的活性成分–疾病–关键靶点网络，并结合分子对接技术进一步验证活性成分与关键靶点蛋白的结合活性，以期初步明确香蕉皮治疗2型DN的药效物质及其作用机制，为香蕉皮的深入研究及资源的开发利用提供参考。

2. 材料

香蕉皮防治2型DN网络药理学研究中所使用的软件、数据库名称及其网址见表1所示。

表1. 数据库名称及其网址

3. 方法

3.1. 香蕉皮化学成分的收集和靶点预测

在CNKI、维普网、万方数据知识服务平台、Pubmed文献数据检索香蕉皮的化学成分。结合文献报道，通过TCMSP数据库对检索得到的香蕉皮化学成分，设定口服生物利用度(OB ≥ 30%)和类药性(DL ≥ 0.18)等相关参数进行筛选。化学成分阿魏酸、没食子酸、芦丁、柚皮苷、羽扇豆酮虽然不满足筛选条件，但是通过查阅文献可知这些化合物在治疗DN方面具有相关活性，所以将这些不满足筛选条件的化合物也一并作为候选成分纳入分析。将满足条件的化学成分输入TCMSP、Swiss Target Prediction、PharmMapper Server数据库，收集化学成分对应的靶点。

3.2. 疾病的靶点预测

基于OMIM数据库、GeneCards数据库，以“Type 2 diabetic nephropathy”为关键词检索疾病对应的相关靶点。合并收集得到的靶点，删除重复靶点，建立靶点数据集。

3.3. 香蕉皮防治2型DN的相关靶点获取

为了阐述香蕉皮防治2型DN的作用机制，将香蕉皮中收集到的活性化学成分作用靶点与预测得到的2型DN作用靶点进行合并取其交集，并绘制韦恩图。韦恩图中交集靶点即认为是香蕉皮防治2型DN的相关靶点。然后将获取的交集靶点上传到STRING数据库，构建蛋白质相互作用网络(PPI)。同时，利用Cytoscape 3.7.1软件将以上网络进行可视化分析，得到每个节点的“节点连接度(Degree)”、“节点介度(Betweenness Centrality)”、“节点紧密度(Closeness Centrality)”三个拓扑参数，选择Degree值大于2倍中位数及其他2个拓扑参数值大于所有节点中位数值的靶点，作为香蕉皮防治2型DN的关键靶点。利用Cytoscape 3.7.1 软件构建“药物–靶点–疾病”网络图。

3.4. 香蕉皮防治2型DN的关键靶点富集分析

利用Metascape数据库对香蕉皮防治2型DN的关键靶点进行基因本体(GO)功能富集分析和KEGG信号通路富集分析，设置P ≤ 0.01，并对得到的生物过程和信号通路进行可视化分析。分别得出香蕉皮防治2型DN主要的生物过程及信号通路。

3.5. 分子对接

使用AutoDock软件对香蕉皮中的9个主要活性成分和PPI相互作用网络中Degree值最大的3个关键靶点蛋白(INS、ALB、AKT1)进行分子对接。首先，从PDB数据库下载INS、ALB、AKT1的蛋白晶体结构，在PymoL软件中将蛋白晶体结构中的水分子和原始配体剔除并保存为.pdb格式，再将此.pdb格式的受体分子置于AutoDock软件中加上电荷和非极性氢，保存为.pdbqt格式的文件，作为受体大分子；其次，通过TCMSP数据库获取活性成分3D结构的.mol2格式文件，导入AutoDock Tools对活性成分进行加氢、加电荷、加Root等操作，并保存为.pdbqt文件，作为配体小分子；最后，将受体大分子与配体小分子.pdbqt文件导入AutoDock，运行AutoDock软件进行半柔性分子对接，计算所有小分子与其作用靶点的亲和力值Affinity，使用PyMOL软件对结果进行可视化。

4. 结果

4.1. 香蕉皮化学成分的筛选及成分靶点收集

通过文献检索香蕉皮化学成分，利用TCMSP数据库，以OB ≥ 30%和DL ≥ 0.18为筛选条件得到4个化合物分别为槲皮素、β-胡萝卜素、儿茶素、新叶黄素。除上述成分之外，基于文献报道我们了解到还有羽扇豆酮、阿魏酸、芦丁、没食子酸、柚皮苷在治疗DN上具有广泛药理活性，虽不满足OB和DL的筛选条件未被纳入，此次也将它们作为候选化合物纳入研究。例如研究表明羽扇豆酮具有抗炎作用，且在治疗2型DN上具有较好的效果 [14] ；王旭焘 [18] 等发现阿魏酸具有改善STZ致糖尿病大鼠肾功能，保护肾脏，从而延缓DN进程的功效；芦丁可以降低血清中血管紧张素II (Ang II)、血管内皮生长因子(VEGF)的水平，改善肾小球的滤过功能，减轻肾脏纤维化，延缓DN进程 [19] ；Zhang等 [20] 证实，柚皮苷通过抑制NOX4改善了糖尿病肾病；没食子酸联合二甲双胍治疗STZ诱导的糖尿病肾病小鼠比任何单一策略(没食子酸或二甲双胍)表现出了更有效的肾脏保护作用 [21] 。因此，将这9个化合物纳入香蕉皮防治2型DN网络药理学分析，其中槲皮素140个靶点、β-胡萝卜素17个靶点、新叶黄素34个靶点、儿茶素8个靶点、阿魏酸115个靶点、没食子酸114个靶点、芦丁120个靶点、柚皮苷105个靶点、羽扇豆酮100个靶点，合并去重后共计960个活性化学成分靶点。

4.2. 疾病靶点的收集与筛选

在OMIM数据库、GeneCards数据库，分别以“Type 2 diabetic nephropathy”为关键词检索2型DN对应的相关靶点。OMIM数据库检索到251个疾病靶点，GeneCards数据库检索到900个疾病靶点，共收集得到1151个疾病靶点，删除重复靶点后，得到1078个疾病靶点。

4.3. 蛋白互作网络图及成分–疾病–靶点网络图构建

将筛选到的香蕉皮成分靶点和2型DN靶点进行合并取其交集，做为香蕉皮活性成分防治2型DN的潜在靶点，使用Origin2022软件绘制韦恩图，如图1。将179个交集靶点导入STRING数据库中构建蛋白相互作用网络，分析潜在靶点，设置参数得分为0.4，得到潜在靶点蛋白相互作用网络图(PPI)，PPI网络图中有179个节点蛋白互作，4355条相互作用线(图2)，保存.tsv数据。在Cytoscape 3.7.1软件中进行网络拓扑参数分析，得到“Degree”、“Betweenness Centrality”、“Closeness Centrality”的中位数值分别为84、0.0015、0.5633，筛选得到28个关键靶点分别为：INS、ALB、AKT1、IL6、TNF、VEGFA、TP53、EGFR、CASP3、MAPK8、CXCL8、MAPK1、SRC、EGF、PTGS2、STAT3、JUN、MMP9、IL10、IL1B、CCL2、CAT、TLR4、ESR1、PPARG、FOS、NOS3、PTEN。结果见表2。利用Cytoscape 3.7.1软件28个关键靶点蛋白互作网络图进行可视化，图中圆圈越大代表Degree越大，如图3；并构建“活性成分–关键靶点–疾病”网络图，结果见图4。

图1. 香蕉皮活性成分靶点与2型DN靶点韦恩图

图2. 香蕉皮防治2型DN潜在靶点蛋白互作网络图

表2. 香蕉皮防治2型DN关键靶点相关拓扑参数

图3. 关键靶点蛋白互作网络可视化图

图4. 香蕉皮活性成分–关键靶点–2型DN网络图

4.4. 关键靶点的GO功能富集分析

运用Metascape数据库将香蕉皮治疗2型DN的靶标蛋白基因上传，设置参数P < 0.01，开展GO功能富集分析，富集分析涉及其生物学过程、细胞组件及分子功能。共富集得到1178个条目，涉及生物过程(Biological Process) 1102条，细胞组成(Cellular Component) 34条，分子功能(Molecular Function) 45条。富集结果表明氧化应激、细胞对氧化应激的反应、DNA结合转录因子活性的正调控、细胞对活性氧的反应、细胞对脂多糖的反应等生物过程，囊腔、RNA聚合酶II转录因子复合物、分泌颗粒腔、膜筏、膜微区、膜区、胞质泡腔、核转录因子复合物、转录因子复合物等细胞组件和生长因子受体结合、细胞因子受体结合、受体配体活性、受体调节活性、细胞因子活性、RNA聚合酶II转录因子结合、磷酸酶结合、一氧化氮合酶调节活性、转录因子结合等分子功能功同时参与了2型DN的发生与发展。根据显著性P值筛选生物过程、细胞组成和分子功能各前10条进行可视化，结果见图5。

图5. 香蕉皮防治2型DN关键靶蛋白的GO功能富集可视化图

4.5. 关键靶点的KEGG信号通路富集分析

将28个目标靶基因输入Metascape数据库中进行KEGG信号通路富集分析，保留P < 0.01的结果，共富集得到130条信号通路，其中主要与2型DN发病相关的信号通路包括AGE-RAGE信号通路、IL-17信号通路、TNF-信号通路、Toll样受体信号通路、FoxO信号通路、MAPK信号通路、HIF-1信号通路、催乳素信号通路等，通过显著性P值筛选前30条信号通路并进行可视化分析，绘制气泡图，气泡图中气泡的大小代表该通路富集的基因数量，颜色代表富集显著性。如图6。

图6. 香蕉皮治疗2型DN关键靶蛋白的KEGG信号通路可视化图

表3. 靶点蛋白与活性化合物的对接结果

4.6. 分子对接结果

采用AutoDock软件进行半柔性分子对接，将PPI网络中度值前3位的靶蛋白分别与9个活性成分进行分子对接验证。一般认为结合能小于−5.0 kJ/mol，化合物与蛋白可自发结合，结合能越低，发生作用的可能性越大 [22] 。结果见表3。分子对接结果显示，化合物芦丁、柚皮苷与靶蛋白ALB结合能大于−5.0 kJ/mol，表明其与靶蛋白的结合活性较差，网络药理学所预测的其他活性成分与关键靶点INS、ALB、AKT1均可自发结合。同时也验证了靶点蛋白受体及配体选择的合理性。通过对结合能排名前9的化合物及靶蛋白对接结果进行可视化结果分析，活性成分分子可与靶点蛋白周围氨基酸残基通过氢键等分子间作用力形成较为稳定的构象。可视化结果见图7所示。

图7. 香蕉皮活性成分与靶蛋白的分子对接模式

5. 讨论

香蕉皮作为羽扇豆酮的原料药材，目前研究表明在防治2型DN方面具有较好的潜力 [11] 。本文基于网络药理学和文献挖掘筛选得到香蕉皮防治2型DN的活性成分为槲皮素、β-胡萝卜素、儿茶素、新叶黄素、羽扇豆酮、阿魏酸、芦丁、没食子酸、柚皮苷，提示香蕉皮防治2型DN除了羽扇豆酮外，还有其它成分也发挥了作用。槲皮素是一种黄酮化合物，可通过调节SCAP-SREBP2-LDLr信号通路改善脂质代谢，减轻糖尿病肾病db/db小鼠早期肾损害，还可通过激活Hippo途径抑制早期糖尿病肾病db/db小鼠的系膜细胞增殖 [23] [24] 。儿茶素能通过抑制2型糖尿病小鼠AGEs的形成和通过捕获甲基乙二醛切断炎症途径而减轻糖尿病肾病小鼠的肾脏功能障碍 [25] ，还可通过改变氧化应激来改善糖尿病及其并发症 [26] 。近年来阿魏酸及其衍生物在治疗DN中也取得较好的疗效，DN肾损伤的患者在常规降血糖治疗基础上加用阿魏酸及其衍生物(阿魏酸哌嗪片)后，其尿微白蛋白的排泄率显著降低 [27] 。DN在发展中往往会伴随着一些炎性细胞因子的释放，从而促进发病进程，导致肾脏病理损害加重。Roy等 [28] 研究表明柚皮苷能降低DN大鼠TGF-β1蛋白在肾小球中的表达，从而改善氧化应激以及降低IL-1在肾组织中的表达，发挥治疗DN的作用。没食子酸在治疗DN中也表现出较好的活性，可通多抑制DN大鼠肾脏p38 MAPK和NF-κB的活化，并抑制IL-1β，IL-6和TNF-α、TGF-β和纤连蛋白的水平来改善肾功能 [29] 。综上所述，通过网络药理学方法预测出的香蕉皮活性成分在防治2型DN上，具有较好的潜力。

本研究将香蕉皮活性成分有效靶点与2型DN的相关靶点进行映射并取交集，得到药物–疾病共作靶点179个。将其进行蛋白质相互作用网络分析，通过网络拓扑参数分析得到28个关键靶点，其中INS、ALB、AKT1、IL6、TNF、VEGFA、TP53、EGFR、CASP3、MAPK8、CXCL8、MAPK1等靶点Degree值最高。对排名前3的靶蛋白INS、ALB、AKT1与活性成分进行分子对接验证，结果表明了香蕉皮的活性成分能与关键靶点具有较好的结合活性，进而发挥防治2型DN的药理作用。糖尿病(DM)患者易发生胰岛素(INS)抵抗现象，使体内INS水平上升，影响患者肾脏功能。AKT1是细胞内信号传导系统中重要的丝/苏氨酸蛋白激酶，其异常表达和激活可引起过度的细胞外基质在间质沉积，启动并维持DN慢性肾纤维化发生发展 [30] [31] 。研究表明炎症反应在2型DN发生发展的起重要作用，IL-6、TNF-α及血管内皮生长因子A (VEGFA)是2型DN发生的重要炎症反应介质，病理情况下，高水平的VEGFA及IL-6、TNF-α等炎性因子的过度释放，造成肾小球病理变化加剧 [32] [33] 。MAPK1、MAPK8在糖尿病肾病的发病过程中，可能参与肾小球系膜细胞表型转化，导致肾小球细胞外基质堆积，造成肾小球硬化 [34] 。EGFR是一种跨膜糖蛋白，属于蛋白激酶家族的成员，具有诱导受体二聚和络氨酸自磷酸化并导致细胞增殖的作用 [35] 。研究表明在介导分化上皮细胞功能、延长EGFR的活化作用可以加强肾小管细胞再生和促进肾功能损伤的修复 [36] 。

GO功能富集结果显示氧化应激、细胞对氧化应激的反应、DNA结合转录因子活性的正调控、细胞对活性氧的反应、细胞对脂多糖、细胞因子活性、细胞因子受体结合的反应等生物过程在2型DN的发展中起到相互协同的作用。如氧化应激可改变肾脏血流动力学，损伤肾小球内皮细胞，导致基质在系膜细胞外沉积及增厚肾小球基底膜，同时氧化应激会引起机体高活性分子活性氧簇(ROS)产生过多，超出了机体对氧化物的清除能力，过多的ROS激活蛋白激酶C (PKC)、多种细胞因子和多元醇通路，会引起AGEs的生成增加，导致肾小球ECM沉积，肾小球纤维化，使肾脏的损害更加严重，促进了DN的发生发展 [37] 。细胞因子TGF-β、VEGF、CTGF等释放会导致一系列的炎症信号通路被唤醒，加剧了肾小管及间质纤维化、增厚了细胞外基质，导致了患者进入慢性肾衰竭阶段 [38] 。

KEGG信号通路富集结果显示香蕉皮活性成分防治2型DN的信号通路主要有AGE-RAGE信号通路、IL-17信号通路、TNF-信号通路、Toll样受体信号通路、FoxO信号通路、MAPK信号通路、HIF-1信号通路、催乳素信号通路等。其中AGE-RAGE信号通路是糖尿病及其并发症发病机制中的信号传导机制，通过氧化应激加重糖尿病血管损伤，增加肾功能恶化及心血管事件风险，导致死亡率增加 [39] [40] 。在DN早期，低氧诱导因子(HIF) HIF-1α主要起到保护作用，当肾脏组织及血管微循环障碍，多元醇代谢活性显著增高，组织缺氧严重，高血糖抑制HIF-1α的生成，HIF-1α保护肾脏的作用削弱，而ET-1等基因的表达增强，促进肾脏纤维化，HIF-1α诱导细胞凋亡作用显现，肾脏严重受损，疾病加剧进展 [41] 。TNF信号通路中的TNF-α能协同其他炎性因子诱导炎症的发生，且含量与DN的损伤程度呈正相关 [42] 。IL-17通过促炎性反应加重糖尿病肾病进展，有研究发现低剂量IL-17疗法可以预防和逆转糖尿病肾病、代谢综合征和相关器官纤维化 [43] 。炎症反应也会进一步激活MAPK信号通路，促使其下游TGF-β1合成增多，加剧肾小球硬化和肾间质纤维化，加速慢性肾脏病进展 [44] [45] 。Toll-样受体4 (TLR4)作为炎症反应胁迫的重要调节剂，其表达水平的升级或过度激活可能是导致糖尿病肾脏损伤的重要机制之一，不同的Toll样受体(TLRs)在与相应的配体结合后会活化核转录因子NF-κB，进而导致促炎性细胞因子和趋化因子增加，最终引起炎症反应，加重DN肾损害 [46] [47] 。叉头框转录因子O (FoxO)主要通过转导生长因子信号、细胞因子从而调节氧化应激、细胞凋亡、细胞自噬、细胞增殖等方面以发挥防治2型DN的生物学效应 [48] 。由此可以看出，本次富集分析所得信号通路可以通过影响氧化应激、炎症和细胞凋亡等一系列生物进程，发挥其治疗2型DN的作用，此外这些通路之间还存在着复杂的互作关系，即协同与拮抗作用共存，共同作用参与2型DN的发生发展。

综上所述，本研究应用网络药理学的方法，通过对香蕉皮活性成分和2型DN靶点筛选、相关蛋白互作网络分析、GO功能分析和KEGG通路分析初步揭示了香蕉皮通过多成分、多靶点、多信号通路的复杂作用机制，为后续进一步研究香蕉皮治疗2型DN的作用机制提供了重要的理论参考依据。但香蕉皮防治2型DN的关键靶点、生物过程及信号通路的调控机制还不够透彻，具体药物作用机制仍需进一步实验进行验证。

6. 结论

羽扇豆酮原料药材香蕉皮在我国资源丰富，具有较高的药用价值。目前对于香蕉皮药用价值研究还处于初级阶段，资源的开发利用力度较小，绝大多数的香蕉皮都直接作为废弃物处理，不仅浪费了资源，而且给环境造成巨大危害。本文研究以网络药理学方法结合分子对接技术揭示了香蕉皮防治2型DN的药效物质及作用机制，初步证实了香蕉皮可通过多成分、多靶点、多途径达到防治2型DN的目的。这对提高香蕉皮资源的综合利用率，充分发挥其经济效益，具有十分重要的科学意义。但本研究仍存在一些缺陷，主要是未对预测获得的关键靶点和有关信号通路进行实验验证，尚不能明确各种化学成分对关键靶基因表达和对主要信号通路具体的上下调节关系，以及也未考虑药物、靶点、疾病之间相互作用强度的差别，不能完全阐明药物在体内的具体作用状况。因此，后续研究中，还需要进一步对预测结果开展药效物质及分子机制的实验研究，以进一步深度阐明香蕉皮防治2型DN多靶点、多通路的复杂网络机制。

基金项目

国家自然科学基金(30860387)。

文章引用

刘米艳,杨小松,王祥培,吴红梅. 香蕉皮防治2型DN作用机制的网络药理学研究
Network Pharmacology Study on the Mechanism of Banana Peel in Preventing Type 2 Diabetes Nephropathy[J]. 中医学, 2024, 13(05): 1116-1130. https://doi.org/10.12677/tcm.2024.135170

参考文献