¹香港大学中医药学院，香港

²香港大学中医药学院，中西醫結合婦科教研基地(香港分中心)俞瑾名中医传承工作站，香港

³香港大学中医药学院，海派朱氏妇科流派基地(香港分中心)朱南孙国医大师传承工作站，香港

⁴上海复旦大学妇产科医院，上海

⁵上海泰坤堂中医院，上海

⁶上海中医药大学附属岳阳中西结合医院，上海

收稿日期：2022年8月23日；录用日期：2022年9月16日；发布日期：2022年9月26日

摘要

目的：系统评价中药在辅助生育技术IVF-ET中干预卵巢过度刺激综合症发生及妊娠结局。方法：电子检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、中国知网数据库和万方数据库，检索自建库至2022年5月发表有关中药在辅助生育技术(IVF-ET)中干预卵巢过度刺激综合症发生及其妊娠结局的随机对照试验。按照既定的纳入及排除标准筛选文献，并对所纳入文献研究进行质量评价及提取数据，再以Review Manager 5.4.1软件进行Meta分析。结果：纳入14篇文献研究，共1854例。Meta分析显示：中药组在辅助生育技术IVF-ET中减低卵巢过度刺激综合症的发生优于对照组(OR = 0.32, 95% CI [0.24, 0.42], P < 0.00001)；中药干预亦有效控制IVF-ET中的获卵数目(MD = −2.21, 95% CI [−4.03, −0.39], P = 0.02)，而中药组的临床妊娠率较对照组高(OR = 1.68, 95% CI [1.31, 2.16], P < 0.0001)。结论：中药在辅助生育技术IVF-ET中有效减低卵巢过度刺激综合症发生，控制(降低)IVF-ET中的获卵数目，并提高临床妊娠率。但纳入研究质量偏低、疗效评价标准不一，尚需更多高质量、多中心的随机双盲试验，以进一步支持上述结论。

关键词

中药，辅助生育技术，体外受精–胚胎移植，卵巢过度刺激综合症，临床妊娠率，Meta分析

Meta-Analysis of Traditional Chinese Medicine in the Intervention of Ovarian Hyperstimulation Syndrome and Pregnancy Outcome in Assisted Reproductive Technology IVF-ET

Chun Wang Yip^1,2,3, Xiang Lin^1,2,3, Jin Yu^2,4,5, Nansun Zhu^3,6, Haiyong Chen^1,2,3*, Wei Meng^{1,2,3 *}

¹School of Chinese Medicine, The University of Hong Kong, Hong Kong

²Hong Kong Branch of Workstation of Distinguished Professor Yu Jin for Training and Research in Integrative Gynaecology, Hong Kong

³Hong Kong Branch of Workstation of National Master Zhu Nansun for Chinese Medicine Gynaecology, Hong Kong

⁴Obstetrics and Gynecology Hospital, Fudan University, Shanghai

⁵Shanghai Taikuntang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shanghai

⁶Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai

Received: Aug. 23^rd, 2022; accepted: Sep. 16^th, 2022; published: Sep. 26^th, 2022

ABSTRACT

Objective: To systematically evaluate the effect of Chinese medicines on the incidence of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) and pregnancy outcomes of patients undergoing in vitro fertilization and embryo transplantation (IVF-ET). Methods: Databases such as PubMed, Cochrane Library, Web of Science, CNKI and Wanfang database were searched to collect the randomized clinical trials about the effect of Chinese medicines on the incidence of OHSS and pregnancy outcomes of patients undergoing IVF-ET from the establishment of the database to May 2022. The literatures were screened according to the inclusion and exclusion criteria. The selected literatures underwent quality evaluation prior to data extraction. Then carry out meta-analysis which was performed by using Review Manager 5.4.1. Results: 14 literatures were included in this study, there were 1854 cases in total. The result of meta analysis showed that the effect of lowering the incidence of OHSS was more significant in Chinese medicines group than that of the control group (OR = 0.32, 95% CI [0.24, 0.42], P < 0.00001); Intervention of Chinese medicine could effectively control the number of oocytes retrieved in IVF-ET (MD = −2.21, 95% CI [−4.03, −0.39], P = 0.02). The clinical pregnancy rate in Chinese medicine group was higher than that of control group (OR = 1.68, 95% CI [1.31, 2.16], P < 0.0001). Conclusion: Using Chinese medicine in IVF-ET, it can effectively reduce the incidence of ovarian hyperstimulation syndrome, control (lower) the number of oocytes retrieved; and enhance the clinical pregnancy rate. However, for the poor quality of included RCTs and unstandardized evaluation standards, more randomized-double-blind trials with high quality and multicenter are needed to support the above mentioned conclusion.

Keywords:Chinese Medicines, Assisted Reproductive Technology, In Vitro Fertilization and Embryo Transplantation (IVF-ET), Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS), Clinical Pregnancy Rate, Meta-Analysis

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1. 引言

始于八十年代的辅助生殖技术不断发展，不但为人类解决不孕问题，现代医学更视为人类优生辅助生育的重要手段。卵巢过度刺激综合症(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)是体外受精–胚胎移植(in vitro fertilization + Embryo Transfer, IVF ET)以及促排卵药物使用，而引起的医源性并发症 [1]。据报导OHSS总体发生率可以达到23.3%~30% [2] [3]，而75% OHSS患者需要住院超过24小時进行治疗 [4]。临床常表现为体重及腹围增加，出现恶心、呕吐、腹痛、卵巢增大，低蛋白血症，平衡及电解质酸碱紊乱，少尿或无尿，腹胸水等；严重者更可因血栓形成、组织液渗出引起呼吸窘迫综合症，肾功能衰竭，甚至弥漫性血管内凝血而死亡 [5]。所以预防IVF ET中出现OHSS具有重要意义。

中医将OHSS按其发病的症状及特征，归于「症瘕」、「子肿」及「腹痛」范畴 [6] [7]。《金匮要略》曰：「妊娠有水气，身重，小便不利，洒淅恶寒，起即头眩，葵子茯苓散主之」，谈勇 [7] 根据OHSS的临床发病症状特症，结合临床经验，将OHSS病因归纳为肝气郁结，气滞血瘀；脾肾阳虚，水湿停滞两大类；另外中重度OHSS患者则以阴虚阳亢夹瘀型为主 [8]。OHSS的成因并未完全了解，西医在治疗方面亦主要采用对症治疗。但国内已有报导提出中药促排周期前或促排周期时的预防方案。中医药在IVF ET中防治OHSS，从提高临床妊娠率，保护妇女生活质量方面有明显优势。本文旨在为中药在IVF-ET中减低卵巢过度刺激综合症发生及提升临床妊娠率提供依据。

2. 数据与方法

2.1. 检索策略

电子检索中文数据库：中国知网CKNI、万方医学网；英文数据库：PubMed、Cochrane Library、Web of Science数据库中有关中药在体外受精–胚胎移植(in vitro fertilization and embryo Transfer, IVF-ET)中预防卵巢过度刺激综合(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)的临床随机对照研究。检索时间由数据库建库至2022年5月20日。中文检索词包括「体外受精–胚胎移植」、「卵巢过度刺激综合」、「中医」、「中药」、「随机对照」等，英文检索词为「in vitro fertilization」、「Embryo Transfer」、「ovarian hyperstimulation syndrome」、「Traditional Chinese Medicine」、「TCM」、「randomized controlled trial」等。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行。

2.2. 纳入标准及排除标准

2.2.1. 纳入标准

1) 研究类型：国内外期刊公开发表使用口服中药预防OHSS发生的随机对照试验，是否采用盲法、分配隐藏、中英文文献不限；

2) 研究对象：采用体外受精–胚胎移植助孕的对象，并具有OHSS的高危因素，研究对象的不孕病程、年龄不限；

3) 干预及对照措施：干预措施为IVF促排卵过程期间，采用常规促排卵或西药辅助，配合使用口服中药；对照措施为常规促排卵或西药辅助。干预措施的中药或中成药成份、份量、使用天数不限；

4) 结局指标：OHSS发生率(包括轻、中、重度)，以Golan或Navot标准分度、促排卵后的获卵情况(平均获卵数)、临床妊娠率(临床妊娠数/植入总周期数)。

2.2.2. 排除标准

1) 非临床研究类文献；2) 非随机对照试验的文献；3) 重复发表、内容不全或无法获取全文的文献；4) 治疗组的干预措施中采用针灸、中药灌肠、穴位敷贴等中医针灸或外治法文献；5) 中医治疗OHSS相关文献研究

2.3. 文献筛选及数据提取

采用EndNote 20软件作文献管理，初步筛选各数据库重复的文献。阅读所得研究的题目与摘要，排除明显不符合纳入标准的研究文献，并筛选有可能符合相关标准的文献。下载并阅读全文以确定符合纳入标准。纳入文献后，按照设计提取研究资料。

2.4. 质量评价

采用Cochrane评估偏倚风险工具进行文献质量评价。包括随机分组、分组隐匿、分配盲法、测量盲法、结果完整性、选择性报告及其他偏倚；针对以上7项内容做出3种风险评估结果：低风险、不清楚、高风险。

2.5. 统计学方法

采用RevMan5.4.1版本软件，以P = 0.1为检验界限，纳入试验，统一进行异质性检验。若异质性检验结果为P ≥ 0.1，I² ≤ 50%，提示各试验之间一致性较好，采用固定效应模型；若异质性检验结果为P < 0.1，I² > 50%，提示各试验之间异质性显著，采用随机效应模型。组间差异比较，当P < 0.05时，认为有统计学差异，分析结果用森林图表示。采用漏斗图来分析潜在的发表性偏倚。

3. 纳入结果

3.1. 临床文献检索结果

按文献检索策略检索，共得CNKI：81篇、WF：68篇，PubMed 62篇，Cochrane Library 54篇，Web of Science 56篇共321篇。经初步筛选，剔除五个数据库重复发表及非相关的文献后为81篇。通过阅读标题与摘要，筛选后为25篇。全面仔细阅读全文后，最终纳入进行Meta分析数目为14篇(见图1)。

3.2. PubMed的檢索式

按文献检索策略检索，以PubMed作例子进行检索，共得文獻62篇。(见表1)。

3.3. 纳入研究的基本特征

经筛选后纳入进行Meta分析之14项研究 [9] - [22]，总包含研究对象1854例。所有研究皆提及OHSS发生率。12项研究 [9] - [15] [17] [19] [20] [21] [22] 提及IVF ETl中的获卵数；13项研究 [9] - [14] [16] [17] [18] [19] [20] 提及临床妊娠率。另外1项研究 [17] 分为取消及未取消鲜胚胎移植两组，1项研究 [19] 分为中药组、强的松组及联合组三组。(见表2)。

图1. PRISMA流程图

表1. PubMed檢索式

表2. 纳入研究的基本特征

T：治疗组，C：对照组。① OHSS发生率；② 获卵数；③ 临床妊娠率；④ 实验室数据(VEGF，E2等)；⑤ 中医证候积分。① 为必要的结局指标。

3.4. 纳入试验的质量情况(误差风险分析)

按照Cochrane Handbook 5.1.0质量评价标准分析经筛选后纳入的14篇文献 [9] - [22]。当中11篇试验 [9] - [17] [19] 采用随机数字表法分组，评价为「低风险」。1篇研究 [12] 未有清楚提及入组方法评价为「不清楚」。另外有3篇文献 [18] [20] [22] 仅按入组顺序随机分组，评价为「高风险」。所有文献皆未有清楚提及纳入分配隐藏和盲法的实施，评价为「不清楚」。各研究中使用客观疗效指标，而且未见明显的选择性报告，故评价为「低风险」。另外因各文献均未报道其他来源的偏倚，皆评价为「不清楚」。(见图2及图3)。

图2. 随机对照试验的偏倚风险总结

图3. 偏倚风险评估汇总

4. 疗效分析

4.1. OHSS发生率

14篇文献分析了中药组与对照组OHSS发生率 [9] - [22]，共计1854例，中药组905例，对照组949例，异质性检验结果为P = 0.82，I² = 0%，提示无异质性。共计10篇文献 [9] - [14] [18] [19] [20] [21] [22] 分组为OHSS「总发生」包括轻、中及重度OHSS。及另外4篇文献 [15] [16] [17] 分组提供中及重度OHSS发生率。合并后Meta分析结果表示：OR = 0.32，95% CI [0.24, 0.41]，z = 8.29，P < 0.00001，提示中药组OHSS发生低于对照组。其中总发生亚组与中重度发生组检验无差异，提示中药组在两亚组中效果无差异(P = 0.95)。(见图4)。

图4. 中药IVF ET中干预后OHSS发生率影响的森林圖

4.2. 平均获卵数目

所选12篇文献 [9] - [15] [19] [20] [21] [22] 报导中药干预后的平均获卵数目(获卵数/取卵人数)，共计1562例对象，中药组781例，对照组781例。异质性检验结果显示各研究存在较大异质性(P < 0.00001，I² = 94%)。敏感性分析示剔除任意研究或改变模式后均不能逆转分析结果。对异质性原因进行分析，平均取卵的时间均为人绒毛膜促性腺激素(HCG)注射日后36~38 h，因此排除测量时间的差异性。进一步考虑，其异质性应来源于促性腺激素释放激素激动剂(GnRH⁃a)、促性腺激素(Gn)及人绒毛膜促性腺激素使用量及使用时间不一，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果两组差异具有统计学意义[MD = −2.21, 95% CI (−4.03, −0.39), z = 2.39, (P = 0.02)]，表明中药应用于IVF-ET可以帮助稳定卵巢，减低过多的获卵数目。(见图5)。

4.3. 临床妊娠率

13篇文献 [9] - [14] [16] - [22] 报道有关中药应用IVF-ET后的临床妊娠率(临床妊娠数/植入总周期数)，共计1279例，中药组644例，对照组635例。异质性检验结果显示无显著异质性(P = 0.51, I² = 0%)。Meta分析结果提示中药组的临床妊娠率较对照组高OR = 1.79，95% CI [1.42, 2.26]，z = 4.90，P < 0.0001 (见图6)。

图5. 中药IVF ET中干预后获卵情况影响的森林圖

图6. 中药在IVF ET中干预后临床妊娠率影响的森林圖

图7. 中药IVF ET中干预后OHSS发生率相关文献的漏斗图

5. 发表偏倚分析(漏斗图分析)

分析OHSS发生率的漏斗图以探讨相关文献的发表偏倚。漏斗图的右侧图点较少，出现右下侧缺角。但基本对称程度较大，图点皆处于置信区间，未见明显的发表偏倚情况。有可能因为部分研究样本量不足，或文献随机对照的质量偏低等原因造成。(见图7)。

6. 其他分析

6.1. 常用中药出现频次分析

从纳入的14篇文献中 [9] - [22]，经过药物名称及种类整理后 [23] [24]，共涉及77种中药，当中补虚药占23种。总频次为168次，频次达5次或以上的中药共7种。以补虚药中的白术出现频次最高，其次为地黄、菟丝子、茯苓、甘草、杜仲。(见表3)从资料分析可见，中药在IVF ET干预OHSS发生中多使用补虚药，辅以利水渗湿药及理气药。另有活血化瘀药、温里药、化湿药等。

表3. 常用中药出现频次列表

6.2. 中药不良反应

所选的14篇文献中 [9] - [22]，皆没有报导口服中药后或治疗过程中出现任何明显的药物不良反应。

7. 讨论

7.1. 结局指标统计分析

本研究选取OHSS发生率、平均取卵数、临床妊娠率作分析，以上三种指标代表IVF-ET并发症(不良反应)的发生情况，卵巢刺激的情况及最终妊娠结局，从以探讨中药在IVF ET中的干预地位及优势。按上述文献的Meta分析，显示中药在IVF-ET中的干预有效降低OHSS发生率、控制过多取卵数目，并提高IVF-ET中临床妊娠率。首先，服用中药后的患者，卵巢处于相对稳定状态，卵泡发育数量下降，有助优质卵泡发育，最终有助提高成胚率 [25]。第二，取卵数目与OHSS的发生有一定关系，有报导 [26] 指获卵数达15个以上时OHSS风险增加，但可利用胚数并未有显著上升。IVF长方案助孕的患者获卵数应达到7~ ≤ 12个 [27]，以兼顾因获卵不足而无可利用胚胎周期取消，或因OHSS高危情况而需要全胚冷冻的情况。不少妇女因为OHSS的发生，身体处于不利胚胎移植的状态。所以中药减低OHSS发生，有利降低鲜胚移植周期取消率，减轻妇女因此延长IVF ET过程造成的身心负担。适量的获卵数 [28] 有利获得较满意妊娠结局，并降低OHSS等并发症风险，增加胚胎利用率，避免胚胎浪费、减少治疗费用。最后，因为中药的介入令IVF ET临床妊娠率增高，有助达到辅助生育的最终目的：妊娠。

7.2. 中医降低OHSS发生分析

《金匮要略》曰：「夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾」。IVF ET发生OHSS与年龄、多囊卵巢综合症(Polycystic Ovarian Syndrome, PCOS)、基础性激素指标、促排卵方法等 [29] 有密切关系，但现代医学仍未掌握明确病因。所以中医「治未病」思维 [30]，配合传统病因病机、辨证论治方法，对预防OHSS发生及提高辅助生殖治疗成效有莫大优势。

中医药现时有针对IVF ET促排卵方案、体质、名老中医经验等方向进行研究。有指IVF ET的促排卵方案使大批的卵泡在短时间内同时发育成熟，属肾精耗损之举 [30]；再在上述基础上引起水饮停滞。而外源性药物的刺激增加毛细血管通透性，减少血容量，即中医的脉内阴血亏虚、脉络失和，脉外组织间隙水湿内停，聚而化痰成饮，既影响血管周围的组织营养的灌溉，也因痰饮水湿的压迫，血管直径缩窄，导致红细胞的流速降低，形成典型的管外痰饮内停，管内血行受阻的中医痰饮血瘀的病理变化 [31]。故治疗重视补肾健脾调冲养肝血。如所纳文献使用姜黄四物汤 [13]、参苓白术散 [9]、补肾活血 [18]、温阳健脾 [19]、益气血类药物 [22] 等。又如PCOS患者多见痰瘀型体质，痰湿内盛，壅塞胞脉，故治疗重视活血化痰。名老中医李祥云教授 [32] 提出「分期序贯疗法」以补肾通络，针对PCOS肾虚之本，痰瘀壅滞胞络、任脉受阻之标实。

从纳入的14篇文献中 [9] - [22]，最高频用药为补虚药，77种中药中占23种。包括补虚药的白朮、地黄(包括生地及熟地黄)、菟丝子、甘草(包括生甘草及炙甘草)及杜仲。以及，利水渗湿药的茯苓及理气药陈皮。白朮补气健脾利水安胎；甘草益气补中。熟地黄补血滋阴，益精填髓。菟丝子补肾固精安胎；杜仲补肝肾，强筋骨，安胎。茯苓利水渗湿健脾；陈皮理气健脾燥湿。可见，中药常见干预OHSS的总治则为补气健脾利水，补血养肾安胎，辅以渗湿健脾理气。另外，中医强调「整体观念」，除辨证论治使用中药外亦可配合情志调护、饮食护理、起居护理等 [33] [34]。个体化定制符合「三因制宜」的方案，因时，地，人的不同，如OHSS患者年龄、居住地、不孕原因、促排卵方案等 [34]、随所需情况运用中药，辨证论治，辨证施膳。

7.3. 研究局限分析

本研究存在一定的局限性：

1) 纳入的文献质量总体不高，包括纳入之样本量不足，随机方法、分组隐匿、分配盲法、测量盲法、结果完整性、选择性报告、其他偏倚等描述过于简单或未有提及。有些随机方法存在错误，如按时序安排随机方法。

2) 中药干预IVF-ET中未有客观化标准，包括中药干预的时间，加减用药，相关方药、剂量等缺少可以遵循的规范。另外各研究接受IVF-ET患者的促排卵的流程及用药不一。所以都有机会影响随机试验异质性及文献质量。

3) 缺乏明确的循证依据，比较单用中药、中药联合西药干预IVF-ET的最佳方案。

4) 纳入研究之临床指标结果评价缺乏统一标准。

5) 因部分文献缺少其他关键性结局评价指标进行验证。未有探讨中药在IVF-ET中促排卵有效性及各项因子如管内皮生长因子、白介素-6等，诱使OHSS发生的因素。

8. 结论

中药在辅助生育技术IVF-ET中可有效减低卵巢过度刺激综合症(包括轻度、中度、重度)的发生，中药在IVF-ET中能效控制IVF-ET中的获卵数目，并有效提高临床妊娠率。

但因局限纳入研究数量不足、现有研究质量偏低、客观标准不一，故需要纳入更多研究质量高、设计严谨、样本量多、多中心的随机双盲临床研究，以进一步支持本研究。

文章引用

叶俊宏,林 响,俞 瑾,朱南孫,陈海勇,孟 炜. 中药在辅助生育技术IVF-ET中干预卵巢过度刺激综合症发生及妊娠结局的Meta分析
Meta-Analysis of Traditional Chinese Medicine in the Intervention of Ovarian Hyperstimulation Syndrome and Pregnancy Outcome in Assisted Reproductive Technology IVF-ET[J]. 中医学, 2022, 11(05): 980-992. https://doi.org/10.12677/TCM.2022.115141

参考文献