 Medical Diagnosis 医疗诊断, 2011, 1, 7-12 http://dx.doi.org/10.12677/md.2011.12002 Published Online December 2011 (http://www.hanspub.org/journal/md) Copyright © 2011 Hanspub MD Status and Progress of Nasopharyngeal Carcinoma Early Diagnosis Zhongxiu Jiang1, Yongzhi Lun2* 1Department of Oncology, Zhongshan Hospital of Dalian University, Dalian 2Liaoning Provincial University Key Laboratory of Biophysics, Medical College of D alian University, Dalian Email: lunyz@163.com; lunyongzhi@dlu.edu.c n Received: Sep. 21st, 2011; revised: Oct. 26th, 2011; accepted: Oct. 29th, 2011. Abstract: Nasopharyngeal carcinoma is one common form of cancer in Southern China and Southern Asia, serious impact on human health. Because of the deeper parts and the hidden location of nasopharynx, it was not obvious to find early signs and sysptoms, then it was easy to misdiagnosis and delay the optimal time of treatment. Therefore, it is very important to early diagnosis of nasopharyngeal carcinoma for improving the treatment and patient survival. Keywords: Nasopharyngeal Carcino ma; Early Diagnosis; Measurement Technology 鼻咽癌早期诊断的现状及进展 蒋中秀 1，伦永志 2* 1大连大学附属中山医院肿瘤科，大连 2大连大学医学院辽宁省高校生物物理学重点实验室，大连 Email: lunyz@163.com; lunyongzhi@dlu.edu.cn 收稿日期：2011 年9月21 日；修回日期：2011 年10 月26 日；录用日期：2011 年10 月29 日 摘 要：鼻咽癌是我国南部和东南亚地区常见的癌症之一，严重影响人类的健康。由于鼻咽部位较深 且位置隐蔽，以致鼻咽癌早期症状和体征不明显，容易漏诊、误诊，延误最佳治疗时机，因此能够早 期诊断鼻咽癌，对于提高治疗效果和患者生存率非常关键。 关键词：鼻咽癌；早期诊断；检测技术 1. 引言 鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)在全球范 围内的发病率不一，在西方国家鼻咽癌比较罕见，每 年发病率小于 0.5 例/100,000 人，而在我国南部、东南 亚、北非、格陵兰岛及阿拉斯加等地鼻咽癌是常见癌 症之一，尤以我国南部和东南亚地区高发[1]，在这些 地区每年有超过 50,000 例新增鼻咽癌病例报道[2]。由 于鼻咽部位较深且位置隐蔽，以致鼻咽癌的早期症状 不明显，容易被患者忽视及医生漏诊和或误诊，当患 者出现涕中带血，耳闷胀不适，头痛及颈上部淋巴结 肿大等症状和体征时，鼻咽癌诊断常属较晚期。然而 早期鼻咽癌患者治疗效果较好，5年生存率相对中晚 期鼻咽癌患者高，所以能够早期发现并早期诊断鼻咽 癌对提高鼻咽癌治疗效果和生存率非常关键。 2. 鼻咽癌的早期筛查 2.1. 鼻咽癌早期筛查的必要性 鼻咽癌的早期诊断(NPC)仍然是一个挑战，其早 期症状不明显，容易被患者忽视及医生漏诊和或误诊， 所以大多数患者来医院就诊时已是疾病晚期，治疗失 败率高，因此早期鼻咽癌筛查是必要的。对高发区人 群的进行大规模筛查不但可以提高鼻咽癌的早期诊断 率还可以改善其预后。Ng 等[3]自1994 年至 2005 年期 间，将 1199 例鼻咽癌患者无症状家庭成员列入 EB毒  蒋中秀 等 鼻咽癌早期诊断的现状及进展 8 血清学检查和鼻咽镜检查的年度筛查计划。18 例发展 为鼻咽癌，16 例是筛查过程中发现的，有 17 例在本 研究所治疗。在筛查计划中EBV 血清学检测鼻咽癌的 灵敏性和特异性分别为 88.9%和87.0%。17 例患者的 疾病分期和生存结果与在同一时期诊断并经过一般治 疗的 1185 例患者进行了比较，发现筛查计划提高了鼻 咽癌的早期检出率，肿瘤特异性生存率和 5年总生存 率有所提高。Choi等[4]比较 4种超过 12年的筛查策略， 分别为(A)年度检查，(B)两年一次的筛查，(C)三年一 次筛查，和(D)三年一次筛查EBV 阴性的参与者和年 度检查 EBV阳性的参与者。A，B，C和D策略的早 期鼻咽癌检出率分别是 88%，79%，71%和87%。筛 查出的鼻咽癌患者5年总生存率比没有筛查出的鼻咽 癌患者高 10%~12%。然而D策略与A策略相比仅需 要64%的筛查就可筛查出与 A策略几乎相同疾病分期 的鼻咽癌患者，且能够为鼻咽癌患者的家庭成员的筛 查提供最高效率。由此可见，鼻咽癌早期筛查时十分 必要的，不但能够提高鼻咽癌早期检出率，且能够改 善鼻咽癌患者的预后。 2.2. 鼻咽癌早期筛查方法的进展 虽然鼻咽早期筛查能够提高鼻咽癌的早期检出率 及改善其预后，但目前应用的筛查方法灵敏性、特异 性欠佳，因此，寻找快速、简易的鼻咽癌早期筛查方 法十分重要。 Wang 等[5]研究结果表明高度敏感的免疫 PCR (IPCR)方法与传统的 ELISA方法相比，鼻咽癌早期检 出的灵敏度高两个量级，可以作为鼻咽癌早期诊断方 法使用。Paramita 等[6]采用两步 EBV-IgA ELIAS法进 行鼻咽癌的血清筛查，EBNA1-IgA + VCA-P18 ELISA 法初步筛查，抗 EA-IgA ELISA法作为确认试验。相 对于免疫印记法，诊断鼻咽癌的两步 ELISA 方法的灵 敏性和特异性分别从85.4%和90.1%上升到 96.7%和 98%，阳性预测值和阴性预测值分别从 78.7%和97.3% 增加到 93.9%和97.5%，因此，ELISA 法检测 EA-IgA 建议作为一线的鼻咽癌血清学筛查的确认检查。研究 发现鼻咽癌自身抗体信号作为新的生物标志物，可提 高鼻咽癌早期检出率，Tong 等[7]构建了一个从混合鼻 咽癌组织来源的 T7噬菌体 cDNA文库，并从鼻咽癌 患者和健康人群血清中分离出 31 种肿瘤相关蛋白， 其中有 22 个是已知或公认的肿瘤相关的蛋白质，证实 了自身抗体只存在于鼻咽癌患者血清中，且血清抗体 水平与鼻咽癌的临床分期呈正相关，这表明鼻咽癌患 者血清中抗肿瘤相关抗原的自身抗体可以用于鼻咽癌 早期筛查试验。 血清蛋白质谱分析是一个很有应用前景的鼻咽癌 早期筛查方法，它可以区分癌症与非癌症血清样本。 Wei 等[8]利用表面增强激光解吸电离飞行时间质谱 (SELDI-TOF-MS)结合树分析模型对 5例鼻咽癌患者 和60 例非癌症对照组的血清样本分析，发现 4个位于 4097Da，4180Da，5912Da 和8295Da 的蛋白峰检测鼻 咽癌的灵敏性和特异性分别为94.5%和96.7%，2个位 于4581Da 和7802Da 的蛋白峰预测鼻咽癌 I期和 II 期的准确性是 80%，预测鼻咽癌 III 期，IV 期的准确 性为 86%，这表明血清蛋白质谱分析方法具有高度灵 敏性和特异性，SELDI-TOF-MS 分析技术结合树分析 模型既可以促进鼻咽癌和非癌症的区分，还可以提供 一个新的临床诊断平台，提高鼻咽癌的早期检出率。 Huang 等[9]同样采用 SELDI-TOF-MS 技术筛查鼻咽 癌，研究结果显示与健康受试者相比，鼻咽癌患者出 现了 9个非常突出的蛋白峰(P < 0.001)，不同类型鼻 咽癌患者之间血清蛋白无显着性差异(P > 0.05 )。由此 可见 SELDI-TOF-MS 技术筛选出的鼻咽癌患者血清 标志物和鼻咽癌特定蛋白质谱，可以用于建立鼻咽癌 早期临床筛查和早期诊断的血清蛋白质组学模型。 3. 鼻咽癌早期诊断的实验室检查 3.1. EB病毒相关标志物 鼻咽癌与 EB 病毒感染密切相关。EB 病毒感染细 胞后在潜伏期和裂解期表达蛋白不同，潜伏期感染细 胞主要合成核心抗原(EBNA)和潜伏膜蛋白(LMP)；裂 解期细胞主要合成早期膜抗原(MA)、早期细胞内抗原 (EA)和衣壳抗原(VCA)。因此，鼻咽癌患者体内具有 抗EB 病毒的特异性抗体，Henle等[10]早在 1976 年就 提出，鼻咽癌患者血清中具有多种和较广的抗 EB 病 毒抗体谱，且与正常人水平差别显著，因此用血清学 方法检测 EB 病毒特异性抗体是早期发现并诊断鼻咽 癌的重要检查手段。 3.1.1. VCA -IgA、EA-IgA、EBNA-IgA、EB-DNase 目前应用于临床的鼻咽癌血清中抗EB 病毒特异 Copyright © 2011 Hanspub MD  蒋中秀 等 鼻咽癌早期诊断的现状及进展 9 性抗体有：VCA-IgA、EA-IgA、EBNA-IgA、EB病毒 DNA 酶抗体等[2]，其中 EB 病毒 VCA-IgA 和EA-IgA 的检测已非常成熟，并已成为鼻咽癌筛查和诊断的常 规检查项目。绝大多数鼻咽癌患者血清中具有抗 EBV 各种抗原的抗体，而每种抗体检测的灵敏性和特异性 不一，Cao 等[11]研究发现 VCA-IgA 比EA-gA 能更好 的预测鼻咽癌。Liu等[12]联合检测 VCA-IgA和EBNA1 -IgA被证实为优化组合,检测鼻咽癌的灵敏性为95.3% 和特异性为 94.1%。Jiang 等[13]评估 VCA-IgA、EA-IgA、 EBV DNA、EBNA1-IgA，EBNA1-IgG 和ZTA-IgG 诊 断鼻咽癌的价值，最佳组合分别为 EBV DNA + EBNA1-IgA 和VCA-IgA + EBNA1-IgA，其敏感性和 特异性分别达到 96%、82%，和 100%、84%。罗耀凌 等[14]单项 EB 病毒 VCA-IgA、EA-IgA、EB-DNase 和 EBV-DNA 检测鼻咽癌以VCA-IgA 敏感性最高， EA-IgA 的特异性最好，四项指标联合可提高检测鼻咽 癌的灵敏性和准确性，表明两项或两项以上的指标联 合能够提高鼻咽癌诊断的可靠性。因此，多项指标联 合检测应该为鼻咽癌血清学诊断发展的方向。 3.1.2. LMP1 在鼻咽癌细胞中，EB 病毒并不整合到宿主基因 组，以隐性感染的形式存在，处于潜伏期[2]，而潜伏 期只有有限的病毒基因表达，包括EBNA1，LMP1， LMP2，EBERs，BARF1 等。LMP 参与细胞的转化， 另外不同信号通路的激活调节下游LMP 的表达，来 参与细胞增殖、抗凋亡和转移[15]。Hao等[16]通过 PCR 技术检测鼻咽拭子样本的 LMP-1 表达诊断鼻咽癌敏 感性和特异性分别为 87.3%和98.4%。Hao 等[17]研究 发现鼻咽试子 LMP-1 和EBNA基因联合检测诊断鼻咽 癌的灵敏性和特异性分别为 91.4%和98.3%。以 上 研 究 表明，LMP 可作为鼻咽癌早期诊断的良好指标，并且 联合其他血清学指标检测鼻咽癌，可以提高检出率。 3.1.3. EBV DNA、EBERs 近年来国内外大量研究表明，EBV DNA可作为 鼻咽癌早期诊断的肿瘤标志物。Tong等[18]采用实时定 量PCR 法对 28例鼻咽癌患者和 26 例非肿瘤患者鼻咽 拭子样本检测EBV DNA，诊断鼻咽癌敏感性和特异 性分别为 96.4%和96.2%。Leung 等[19]报道联合 EBV DNA 与VCA-IgA 早期诊断鼻咽癌的灵敏性和特异性 分别为 95%、81%和98%、96%，而联合后诊断鼻咽 癌的灵敏性高达 99%。以上研究表明，EBV DNA 检 测鼻咽癌的灵敏性和特异性均较高，对鼻咽癌的早期 诊断有一定价值。 EBERs(EB virus encoded RNAs)是EBER1 和 EBER2 的总称，在所有已知的 EB病毒潜伏感染中均 有EBERs 表达[20]。Maohuai 等[21]研究发现 EBERs 原 位杂交法诊断鼻咽癌的灵敏性和特异性分别为 92%、 100%。Fan 等[22]采用组织芯片技术分析鼻咽癌相关基 因表达差异发现 EBER是鼻咽癌最显著的独立预测指 标。由此可见，EBERs可以作为鼻咽癌早期诊断的肿 瘤标志物之一。 3.1.4. ZEBRA-IgG、Rta-IgG、TK-IgA/IgG ZEBRA 蛋白是调节 EB病毒自潜伏期进入复制期 的关键蛋白。Dardari等[23]报道检测 ZEBRA-IgG 早期 诊断鼻咽癌的灵敏性和特异性分别为92%、97%，联 合检测抗重组 EB病毒抗体 EA-IgA后能够提高灵敏性 达95%。汤敏中等[24]在鼻咽癌高发区应用 ELISA 法对 鼻咽癌新发病例进行 ZEBRA-IgG 检测，ZEBRA-IgG 检出率达 92.7%。以上研究表明 ZEBRA-IgG 检测鼻咽 癌的灵敏性和特异性较高，对鼻咽癌早期诊断具有一 定价值。 Rta 蛋白由 BRLF1 基因表达，是 EB 病毒进入裂 解复制状态必需的激活元件，且BRLF1 基因表达在鼻 咽癌的发生发展过程中起重要作用，可以作为鼻咽癌 早期诊断的标志物之一。Feng 等[25]采用免疫沉淀法检 测53例放射治疗前的鼻咽癌患者和 53 例EB 病毒血 清阳性的正常人血清中的 Rta-IgG，结果显示 44 例鼻 咽癌患者检出 Rta-IgG，而仅有 1例正常人检出 Rta- IgG。 Connolly 等[26]研究结果表明 TK-IgA 与VCA-IgA 和EA-IgA 相比，对鼻咽癌的检测具有更高的灵敏性 和相似或更高的特异性，是鼻咽癌血清学检测的一个 特征性标志物。 3.2. 其它相关分子标志物 目前鼻咽癌分子标志物的研究尚处于探索阶段， 由于鼻咽癌早期检出率低，因此寻找能够早期诊断鼻 咽癌的分子标志物对于提高鼻咽癌检出率、提高鼻咽 癌治疗效果和患者预后同样十分关键。张文玲等[20]运 Copyright © 2011 Hanspub MD  蒋中秀 等 鼻咽癌早期诊断的现状及进展 10 用基因组织学、转录组学、蛋白组学和组织微阵列等 高通量技术对不同分化阶段、不同组织类型和不同临 床分期的鼻咽癌标本进行大规模筛选的基础上，根据 近年国际上的有关进展，构建鼻咽癌不同发病阶段的 分子靶标系统，证实SPLUNC1、p16、p27、EBER-1、 RASSF1A 和CDH13 是鼻咽癌早期诊断的理想分子靶 标。Hutajulu 等[27]通过甲基化特异性 PCR 检测 10 种 抑癌基因启动子甲基化情况，结果RASSF1A和p16 联合能够很好区分鼻咽癌与非鼻咽癌，并建议在 EB 病毒标志物检测的基础上补充检测多个抑癌基因启动 子甲基化情况以提高鼻咽癌检出率。 3.2.1. SPLU NC1 SPLUNC1 是鼻咽上皮固有的免疫保护分子，它 在鼻咽癌中差异性表达。Zhou 等[28] 研究证明， SPLUNC1 具有杀菌和清除 EB 病毒的功能。它在鼻咽 癌患者早期，甚至鼻咽上皮还未出现不典型增生时， 即已出现低表达或表达缺失，证实它是鼻咽癌早期预 警的重要分子标志物，是鼻咽癌的早期诊断与患病风 险筛查的理想分子靶向标志物。 3.2.2. p16 、p27 P16 是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子， 通过抑制 CDK4/CDK6，降低或阻断 CDK4/CDK6 对 pRb 的磷酸化修饰，从而抑制细胞周期的进程。 P27 是一种 CDK 抑制剂，作为细胞周期的负性调控因子， 主要作用于 G1期Cyclin-CDK 复合物，抑制 CDK 的 磷酸化从而抑制其激酶活性及细胞周期进程。倪海峰 等[29,30]鼻咽癌组织中p16 基因启动子区甲基化阳性率 为46.3%，p27 基因甲基化阳性率为 63%，鼻咽癌细 胞株中 p27基因甲基化阳性率为80%，认为p16 和p27 启动子区甲基化为鼻咽癌发生的早期事件，二者有望 成为早期诊断鼻咽癌的分子标志物，还可能作为去甲 基化基因治疗的靶点。这与Fan等[22]的研究结果一致。 3.2.3. RASSF1A RASSF1A 属RAS 区域相关家族基因，是位于 3p21.3 上的鼻咽癌候选抑癌基因之一，其表达失活在 鼻咽癌中经常发生，而抑癌基因表达失活的主要机制 是基因甲基化或基因突变和缺失。有研究证实 RASSF1A 基因启动子 CpG 岛甲基化可能是鼻咽癌发 生的重要事件，对鼻咽癌早期诊断、侵袭转移及治疗 均有指导意义[31,32]。 3.2.4. CDH13 CDH13 基因编码一种细胞黏附分子 H-cadherin， 其在细胞黏附、信号传导和细胞生长调节等方面起重 要作用。Sun 等[33]研究结果表明，CDH13 与鼻咽癌的 发生密切相关，CDH13 启动子的异常甲基化与 H-cadherin 表达沉默密切相关，通过鼻咽拭子检测基 因CDH13 的异常甲基化灵敏性达 81%，特异性为 100%，CDH13 可用于鼻咽癌的早期诊断。 3.2.5. miR NA 宿主编码的 miRNA 与EB 病毒编码的miRNA 在 几乎所有的上皮细胞癌变的过程中发挥关键作用，包 括上皮–间充质向类似干细胞转化，细胞生长、迁移、 入侵和肿瘤形成。更重要的是，一些miRNA 可以分 泌到微环境中发挥作用。血清miRNA 的水平与肿瘤 活检的宿主编码的 miRNA的拷贝数相关，因此通过 慢病毒传递 miRNA 可能实现基因疗法[34]。由此可见， 细胞中游离的 miRNA 将是潜在的鼻咽癌早期临床诊 断和预后的生物标志物，甚至将来miRNA 可以进一 步开发成治疗药物。 4. 鼻咽镜检查 鼻咽镜检查可发现鼻咽早期黏膜病变和较小的鼻 咽肿瘤，对鼻咽癌早期诊断非常重要。目前鼻咽镜检 测有以下三种：间接鼻咽镜检查，操作简便，但其准 确性依赖于患者配合和医生临床经验，容易漏诊；纤 维鼻咽镜检查，视野清楚，并可在鼻咽部异常部位直 接钳取组织活检，但取材量小及表浅，容易造成病理 检查误诊；鼻内镜检查，照明好，图像清晰，能发现 早期鼻咽部病变，并能在多个部位或同一部位反复多 次取材活检，配套器械还能达到鼻咽的各个部位并且 能切开黏膜进行深层组织活检，因此鼻内镜活检的阳 性率较高。因此，相比之下，鼻内镜检查在鼻咽癌早 期诊断中价值较大。 5. 影像学检查 当鼻咽镜检查发现可疑的鼻咽黏膜病变或鼻咽肿 物时，影像学检查是必要的检查手段之一。目前鼻咽 癌最常用的影像检查是 CT 和MRI，由于 MRI较CT Copyright © 2011 Hanspub MD  蒋中秀 等 鼻咽癌早期诊断的现状及进展 11 检查能更清晰和更准确地显示微小和早期的病变、评 估原发肿瘤的侵犯范围，因此，MRI对于早期鼻咽癌 的确诊有较大价值。近年来，随着影像学技术的发展， PET/CT 的应用越来越广泛，它具有比 CT 和MRI灵 敏度高、特异性好等特点。临床上，PET/CT 能够较 好地判断鼻咽部和颈部微小病灶的性质，对于早期鼻 咽癌的诊断非常有帮助。 6. 鼻咽活检 病理学诊断是鼻咽癌确诊的金标准。当发现鼻咽 部病灶时，应进行病灶组织活检，以明确诊断。此外， 在高危人群中筛查时，对于有鼻咽癌家族史， VCA-IgA、EA-IgA 滴度明显或持续升高，EBV DNA 定量检测阳性者，应密切随访，对鼻咽癌好发部位及 后续出现的可以病灶进行活检，可提高鼻咽癌的早期 诊断率。 7. 结语 我国南方属于鼻咽癌高发区，鼻咽癌严重威胁人 类的健康，由于早期鼻咽癌症状体征不明显，容易漏 诊和误诊，临床上确诊的往往是中晚期患者，其治疗 效果和预后远不及早期鼻咽癌患者。因此，能够早期 诊断鼻咽癌，对提高治疗效果和患者预后十分重要。 以上各种检查在鼻咽癌早期诊断过程中均具有一定价 值，其单独效益有限，而联合应用能显著提高早期鼻 咽癌诊断率。目前鼻咽癌相关标志物及其检测手段仍 在不断研究中，以期能够找出灵敏性和特异性均较高 的标志物用方便快捷的检测方法来帮助鼻咽癌的早期 诊断，提高鼻咽癌早期检出率。 参考文献 (References) [1] A. 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