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Advances in Clinical Medicine
Vol. 11  No. 11 ( 2021 ), Article ID: 46223 , 5 pages
10.12677/ACM.2021.1111711

外泌体在乳腺癌侵袭转移及治疗耐药中的 研究进展

阚宝芹，王晓武

青海大学附属医院乳腺甲状腺外科，青海 西宁

收稿日期：2021年9月29日；录用日期：2021年10月27日；发布日期：2021年11月3日

摘要

研究提示外泌体通过分泌各种信号分子参与乳腺癌发展及治疗过程，乳腺癌在侵袭转移过程中缺乏可重复性高且可靠的特异性肿瘤标志物，治疗上仍受药物毒性、治疗耐药等因素的限制，故外泌体成为进一步突破乳腺癌侵袭转移及治疗耐药研究的新靶标。笔者在本文中对外泌体与乳腺癌侵袭转移及治疗耐药研究进展做一综述，探讨其在乳腺癌诊治中的意义。

关键词

乳腺癌，外泌体，侵袭转移，化疗耐药，进展

Research Progress of Exosome in Invasion, Metastasis and Drug Resistance of Breast Cancer

Baoqin Kan, Xiaowu Wang

Department of Breast and Thyroid Surgery, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining Qinghai

Received: Sep. 29th, 2021; accepted: Oct. 27th, 2021; published: Nov. 3rd, 2021

ABSTRACT

It is suggested that exosome is involved in the development and treatment of breast cancer by secreting various signal molecules. In the process of invasion and metastasis, breast cancer lacks high reproducible and reliable specific tumor markers. The treatment is still limited by drug toxicity and drug resistance. Therefore, exosome has become a new target for further breakthrough in breast cancer invasion and metastasis and drug resistance. In this article, we reviewed the progress of invasion and metastasis of breast cancer and drug resistance, and discussed its significance in the diagnosis and treatment of breast cancer.

Keywords:Breast Cancer, Exosome, Invasion and Metastasis, Chemotherapy Resistance, Progress

Copyright © 2021 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

根据WHO国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据显示：2020年全球乳腺癌(breast cancer, BC)新发病例高达226万例，乳腺癌取代肺癌，成为全球第一大癌 [1]。随着BC发病率逐年上升，BC侵袭转移的诊治、耐药性的产生及高复发率是现阶段面对的亟待解决的问题。传统的某些化疗药物出现耐药情况、检查手段和标志物存在不同的缺点，文献报道外泌体是液体活检“三架马车”(即外泌体(Exosome, EV)、循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cell, CTC)、循环肿瘤DNA (Circulating Tumor DNA, ctDNA))之一 [2]。外泌体是一种细胞主动分泌的纳米级小囊泡，直径为30~120 nm，人体几乎所有类型的细胞都能分泌EV，且广泛分布于多种体液当中，在肿瘤微环境中也能检测到。研究表明癌细胞分泌EV携带其体内信号分子lncRNA、miRNA、mRNA、DNA和蛋白质等与BC的发生、发展密切相关 [3]。目前研究显示EV可由BC细胞、基质和BC相关成纤维细胞释放到细胞外环境及肿瘤微环境中，其稳定性高及可穿过血脑屏障等特性在BC的诊断、侵袭转移、治疗耐药性 [4] 等方面发挥重要作用。在此，本文对EV在BC侵袭转移和治疗耐药中作用的最新进展进行综述，探讨EV在BC诊治中的应用前景。

2. 外泌体参与BC侵袭转移

肿瘤的侵袭转移特性是肿瘤的本质特征。外泌体主要通过3种方式作用于靶细胞 [5]：① 与靶细胞膜融合，将体内各种RNA、DNA及蛋白质非选择性释放释放到胞质中；② 被靶细胞内吞作用后与胞膜融合释放内容物；③ 外泌体与受体细胞表面特异性受体结合，寻找受体结合从而介导细胞间信息传导以及激活相应的信号通路进而影响BC的侵袭和转移过程。

2.1. 外泌体可直接或增加恶性转化促进BC侵袭和转移

Zhou等 [6] 研究发现转移性BC细胞分泌的EV中高表达作为靶向调节紧密连接蛋白ZO-1的迁移调节剂miRNA-105，其破坏受体内皮细胞间紧密连接及其天然屏障的完整性，从而使促进非转移细胞发生转移。有研究表明肿瘤相关巨噬细胞EV可被摄取内吞进入三阴性BC的MDA-MB-231细胞，促进MDA-MB-231细胞的迁移和侵袭能力 [7]。Acuña等 [8] 证明BC细胞释放的EV中连接蛋白46 (EVs-Cx46)呈过度表达，EV-Cx46促进EV和BC细胞之间的相互作用，并与异种移植小鼠中肿瘤生长相关，从而增加BC的迁移和侵袭特性。因此认为BC外泌体的EV-CX46增强了BC细胞的恶性特征，可能成为BC新的诊断标志物以及治疗靶点。

2.2. 外泌体影响机体微环境促进转移微环境形成

肿瘤微环境中的基质细胞如成纤维细胞(NFs)的EV与BC细胞表面的CD81结合，促进BC细胞自分泌Wnt-PCP信号，驱动BC细胞侵袭和转移 [9]，Ren等 [10] 体外实验表明，BC细胞来源的EV促进正常NFs活化，EV将BC细胞中的miR-370-3p转移到NFs，EV包裹的miR-370-3p通过转染NFs以激活NF-κB信号通路，证实EV活化的NFs有助于增强癌细胞的干细胞迁移、侵袭以及上皮间质转化。Luga等 [11] 发现BC细胞可激活基质细胞NOTCH-MYC信号通路，导致POL3驱动的内源性RNA-RN7SL1增加。未与RNA的结合蛋白SRP9/14结合的RN7SL1可激活识别受体RIG-1，促进BC侵袭和转移。脂肪细胞是BC组织中最丰富的基质细胞成分，近期研究发现脂肪细胞来源的EV可以被BC细胞MCF7吸收整合，其可通过激活Hippo信号通路促进MCF7细胞增殖和转移 [12]。最近，Vismara等 [13] 研究证明血小板衍生的外泌体(PEVs)可被BC转移细胞株MDA-MB-231、SKBR3和导管癌细胞株BT474大量内化，PEVs能刺激MDA-MB-231的迁移侵袭、降低SKBR3细胞线粒体脱氢酶活性来改变细胞周期进程，表明PEVs可根据特定的BC细胞亚型引起多种不同的反应。综上所述，BC细胞分泌的EV可影响机体微环境、微环境基质信号通路及基质细胞进而促进转移微环境形成，EV携带的miR-370-3p通过激活NF-κB信号通路加重BC，PEVs作为血小板与癌症相互作用的潜在介质广泛参与BC的进展。

2.3. 外泌体在BC远处转移中表达

转移性BC通常以肺、肝、骨骼和大脑作为定植点。研究表明BC细胞来源EV在不同转移部位中表达不同，三阴性BC (MDA-MB-231)细胞分离的外泌体(MDA-MB-231) EV处理的小鼠表现出肺血管渗漏并促进实验肺的转移，表明(MDA-MB-231) EV反映了亲本细胞并传播恶性肿瘤 [14]。Chen等 [15] 发现BC肿瘤相关的NFs可以分泌携带Wntlob的外泌体递送到相邻的上皮细胞，通过激活WB-catenin信号通路，诱导上皮间质转化过程，从而增强BC细胞的侵袭能力，促进BC肝转移的发生。Yuan等 [16] 将BCSCP28细胞分泌的EV植入受体小鼠体内发现其破骨细胞活性增加和骨密度降低，考虑与SCP28细胞的EV中miR-21可激活破骨细胞生成作用有关，促进BC骨丢失和溶骨性转移。Morad等 [17] 研究发现BC衍生的EV可通过胞饮作用突破血脑屏障(BBB)，EV携带的某些蛋白质和miRNA可与星形胶质细胞相互作用促进脑转移，可能作为在BC脑转移中早期检测和治疗干预的诊断和治疗的靶标。研究发现肿瘤相关NFs的外泌体线粒体DNA (mitochondrial, mtDNA)可唤醒沉睡的BC细胞导致BC复发 [18]。

3. 外泌体参与BC治疗耐药

BC多药耐药问题为BC的化疗设置了难题。研究发现BC细胞来源EV具有特殊的生物活性，除了介导BC细胞耐药，同时其靶向作用可保证运载药物安全到达治疗靶点以提高BC治疗效果的双重作用 [19]。阿霉素(多柔比星)是临床常用治疗BC的药物，阿霉素敏感MCF-7细胞(MCF-7/S)可吸收耐阿霉素MCF-7细胞所分泌的携带miRNA-222的EV，从而使MCF-7/S获得部分阿霉素耐药性 [20]。Yin等 [21] 表明EV中microRNA-221对阿霉素的耐药也有显著影响，其抑制PTEN转录，激活Akt/mTOR通路，进而增强BC对阿霉素的耐药性。microRNA-221/PTEN轴可能是治疗化疗耐药乳腺肿瘤的一种有前途的策略。目前对于BC细胞分泌包含miRNA的EV介导多西他赛、顺铂、吉西他滨等化疗常用药物的耐药均有报道。但具有明确治疗意义的通路及靶点仍待进一步研究。他莫昔芬(TAM)是雌激素受体阳性BC的标准抗激素疗法，长期TAM治疗使TAM产生耐药性，研究发现TAM耐药的MCF-7 (TAMR-MCF-7)细胞中P2X7的蛋白质表达较高，抑制P2X7可抑制TAMR-MCF-7细胞的迁移和肝转移，P2X7拮抗剂可降低TAMR-MCF-7细胞分泌EV的数量 [22]。MCF7-S细胞中培养的巨噬细胞可被诱导成肿瘤相关巨噬细胞，并分泌的趋化因子配体2 (CCL2)激活某些信号通路，促进TAM抵抗性并缩短无进展生存期 [23]。研究证实BC外泌体HIF-α稳定的长非编码RNA (HIF-α Stabiling long noncoding RNA, HISLA)在肿瘤相关巨噬细胞中表达可增强BC细胞的有氧糖酵解，因为HISLA特殊的细胞凋亡抗性，认为其是在针对BC化疗耐药方面理想的分子标志物 [24]。综上表明当前报道EV参与BC化疗、内分泌靶向治疗药物的耐药，CCL2可能是耐内分泌性BC患者的新型治疗靶标，P2X7拮抗剂考虑用于TAM耐药患者的转移预防。

4. 结语

虽然研究者们在乳腺癌的发生发展、侵袭转移特性方面研究得比较透彻，但仍然无法达到微创准确监测转移、有效精准抗耐药治疗的目的。目前研究证实外泌体参与了乳腺癌侵袭转移及治疗耐药等过程，由于其不同于其他细胞通讯方式的能力，外泌体在乳腺癌远处转移、治疗耐药等方面的生物特性及功能特点越来越清晰。现有研究表明：① 对外泌体携带的RNA、DNA等信号分子生理功能的确切作用和作用机制仍需更多临床研究；② 如何提取外泌体中相对含量较少的DNA和外泌体检测应用于临床诊断也是未来面临的一项技术挑战；③ 外泌体所介导的乳腺癌药物耐受靶向治疗的研究尚处于初级阶段。因此，未来针对外泌体的进一步研究为新型抗癌靶向药物的研发提供新方向，未来对抗耐药、提高乳腺癌细胞药物敏感性及降低治疗失败复发方面提供更具体的研究方向与思路，将为乳腺癌患者的诊治带来新希望。外泌体中DNA片段的研究相对较少，对于研究肿瘤药物的耐药机制提供了新的思路，同时提示筛选mtDNA可以早期发现癌症及阻止此类外泌体的产生来预防乳腺癌复发。

文章引用

阚宝芹,王晓武. 外泌体在乳腺癌侵袭转移及治疗耐药中的研究进展
Research Progress of Exosome in Invasion, Metastasis and Drug Resistance of Breast Cancer[J]. 临床医学进展, 2021, 11(11): 4851-4855. https://doi.org/10.12677/ACM.2021.1111711

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