昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室，云南 昆明

收稿日期：2020年12月22日；录用日期：2021年1月16日；发布日期：2021年1月22日

摘要

鹅不食草[Centipeda minima (L.) A. Braun. et Aschers]是中国民间传统中草药，其资源丰富，应用范围广，常用来治疗过敏性鼻炎、鼻窦炎、咳嗽、哮喘等。鹅不食草含有挥发油、萜类、黄酮类、甾体、有机酸、多酚等多种化学成分，具有抗炎、抗过敏、抗肿瘤、抗血管生成、抗诱变、抗增殖、抑菌、平喘、护肝、神经保护等药理作用。本文系统综述了近十几年来鹅不食草中发现的化学成分及其药理活性的最新研究进展。

关键词

鹅不食草，化学成分，药理活性

Recent Advances in the Study of Chemical Constituents and Pharmacological Activities of Centipeda minima

Rongfang Zhao

School of Pharmaceutical Sciences and Yunnan Provincial Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products, Kunming Medical University, Kunming Yunnan

Received: Dec. 22^nd, 2020; accepted: Jan. 16^th, 2021; published: Jan. 22^nd, 2021

ABSTRACT

Centipeda minima (L.) is a traditional Chinese herbal medicine with rich resources and wide application, commonly used to treat allergic rhinitis, sinusitis, cough, asthma, etc. Centipeda minima mainly contains volatile oil, terpenes, flavonoids, steroids, organic acids, polyphenols and other chemical components, having had pharmacological effects, such as anti-inflammatory, anti-allergic, anti-tumor, anti-angiogenesis, anti-mutagenesis, anti-proliferation, antibacteria, to smooth wheezing, to protect liver, neural protection, etc. In this paper, the latest advances in chemical constituents and pharmacological activities of Centipeda minima in the past ten years were reviewed systematically.

Keywords:Centipeda minima, Chemical Composition, Pharmacological Activity

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1. 引言

鹅不食草[Centipeda minima (L.) A. Braun et Aschers.]为菊科石胡荽属植物，别名石胡荽 [1]，该属植物共有6种，分布于亚洲、大洋洲、南美洲等地。在中国鹅不食草仅有1种 [2]，但资源丰富，广泛分布于我国东北、华北、华中、华东、华南、西南等地，化学成分复杂，有较高的药理价值，临床上广泛用于治疗鼻炎、钩虫尾蚴感染、软组织损伤、周围性面神经麻痹等疾病 [3]。本文对近35年来鹅不食草的化学成分、药理活性的研究进行了系统综述。

2. 化学成分

鹅不食草中分离得到的化学成分主要包括挥发油、萜类、黄酮类、酚类、甾体及有机酸等 [4]。

2.1. 挥发油类

鹅不食草中挥发油的含量所占比例最高，具有抗炎、抑菌、平喘、抗过敏性鼻炎等多种药理作用。吴林芬等 [5] 从鹅不食草挥发油中鉴定分离出55个化合物，包括反式乙酸菊稀酯、百里酚、(-)-环氧石竹烯、(S)-顺式-马鞭草烯醇、长叶烯、丁香烯、β-蒎烯等，其中以反式乙酸菊稀酯含量最高。

2.2. 萜类

在鹅不食草中以倍半萜类化合物为多，尤其是倍半萜烯内酯类化合物，一般存在于植物的挥发油中。目前分离得到的萜类化合物有山金车内酯B (arnicolide B)、minimolide A、minimolide C、minimolide F、6-O-tigloyhelenalin、6-O-angeloylplenolin、堆心菊内酯(helenalin)、木栓酮(friedelin)、多梗白菜菊素(plenolin)、6-O-异丁酰二氢堆心菊灵(6-O-isobutyroylplenolin)、6-O-甲基丙烯醛二氢堆心菊灵(6-O-methylacrylyl- plenolin)、8-羟基百里酚-3-O-β-D吡喃葡萄糖苷(minimaoside A)、银胶菊素(parthenin)、四氢堆心菊灵(tetra- hydrohelenalin)等。表1为鹅不食草中的萜类化合物及其结构式。

表1. 鹅不食草中的萜类化合物及其衍生物

2.3. 黄酮类

目前分离得到的黄酮类成分主要是槲皮素衍生物，如槲皮素-3, 7, 3'-三甲酯、槲皮素-3, 7, 3', 4'-四甲酯等 [17]。吴继斌等 [14] 从鹅不食草中分离得到3个黄酮类化合物，分别是芹菜素、槲皮素-3-甲醚、槲皮素-3, 3'-二甲醚；蒲首丞 [2] 等用乙醇回流提取后用有机溶剂萃取分离得到7个黄酮类成分，即3-甲氧基槲皮素、麦黄酮、槲皮素、小麦黄素、木犀草素、芦丁和山奈酚-3-O-ɑ-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷。毕志明等 [21] 从鹅不食草中分离鉴定出两个黄酮类成分：紫花牡荆素(casticin，5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3, 6, 7-三甲氧基苯并吡喃-4-酮)和艾香素(artemisetin, 5-羟基-3, 6, 7, 3', 4'-五甲氧基黄酮)。表2是鹅不食草部分黄酮类化合物的结构式。

表2. 鹅不食草黄酮类化学物质

2.4. 甾体和酚类化合物

鹅不食草中已经分离鉴定的甾体、酚类化合物主要有蒲公英甾醇、β-谷甾醇、豆甾醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、菠菜甾醇等 [17]。薛鹏辉等 [23] 用多种色谱分离技术从鹅不食草中分离鉴定了6个甾体类物质、8个酚类成分(百里香酚衍生物)。表3为鹅不食草中部分甾体类、酚类化合物的结构式。

表3. 鹅不食草甾体类、酚类化合物

2.5. 有机酸类及其他成分

分离得到的有机酸有：青蒿酸(artemisinic acid)、苯甲酸(benzoic acid)、棕榈酸(palmitic acid)、十八烷酸(stearyl acid)等。此外，鹅不食草中也有其他一些不属于这几大类化合物的成分，刘玉艳等 [17] 在鹅不食草及石胡荽属植物中首次发现鹅不食草酚(Centipedaphenol)、秦皮乙素(Aesculetin)，鹅不食草酚为新化合物，已通过HPLC法证明其为鹅不食草植物中原有的化合物。表4为鹅不食草中有机酸及其他类成分的结构式。

表4. 鹅不食草有机酸及其他化学物质

3. 鹅不食草药理活性研究进展

3.1. 抗肿瘤

众多药理研究表明，鹅不食草的多个倍半萜内酯成分具有抗肿瘤活性，Su等 [18] 研究了鹅不食草中倍半萜内酯2β-异丁酰氧基堆心菊内酯(2β-(isobutyryloxy)florilenalin(IF))诱导人类鼻咽癌细胞凋亡的机制，结果显示IF激活caspase-8，诱导caspase-3和-7活化；调控Bcl2家族蛋白水平，导致线粒体膜电位耗竭，细胞色素c释放至胞浆，激活caspase9及下游caspase，诱导细胞凋亡，这表明IF具有抗鼻咽癌活性。Ding等 [13] 研究了从鹅不食草中分离得到的百里酚-β-吡喃葡萄糖苷(thymol-β-glucopyranoside)、6-O-angeloy- lenolin，发现它们对几种肿瘤细胞系(A549，K562，Kasumi-1 (K-1))显示弱或中等的细胞毒活性。

Ras蛋白在参与细胞生长的细胞内信号转导通路中起重要作用，Ras基因突变则会导致癌症的发生 [26]，法尼基蛋白转移酶是戊烯基转移酶家族的一员，它参与Ras蛋白的C端的法尼基从焦磷酸法尼基转移到半胱氨酸186的翻译后修饰，这个过程对细胞增殖和肿瘤发生至关重要，因此FPTase的特定抑制剂可能是开发有效的癌症治疗药物的化学导向物 [27]。Hyun等 [28] 研究发现鹅不食草甲醇提取物对法尼基蛋白转移酶(FPTase)具有抑制活性，在生物测定的指导下，甲醇提取物分离得到6-O-angeloylplenolin，作为FPTase的抑制剂，该化合物对FPTase活性的抑制作用呈剂量依赖性。

Saleem等 [29] 研究了短叶老鹳草素(brevilin A)对MCF-7乳腺癌细胞的抑制作用，实验结果显示brevilin A阻滞G2/M细胞周期，通过调节NOX2，NOX3蛋白和诱导内质网应激来产生ROS，从而诱导细胞凋亡；通过抑制上游酪氨酸激酶而抑制STA T3在MCF-7细胞中的活化。此外鹅不食草提取物(CME)对三阴性乳腺癌(TNBC)发挥着抗癌作用，在MDA-MB-231细胞中，CME通过抑制表皮生长因子受体、PI3K/AKT/mTOR、NF-κB和STAT3通路显著降低细胞活力和增殖，诱导凋亡，抑制癌细胞的迁移和侵袭；下调MMP-9活性，抑制肿瘤转移 [30]。Khan等 [31] 发现brevilin A通过增加ROS的产生和bax/bcl-2的比例，降低细胞内的谷胱甘肽(GSH)和线粒体膜电位，导致膜联蛋白-V/FITC染色，caspase-3活化和PARP裂解，以剂量依赖性方式抑制A549和NCI-H1650非小细胞肺癌细胞的增殖并诱导其凋亡。

3.2. 抗炎抗菌

鹅不食草中主要的抗炎抗氧化成分是挥发油类 [32]。覃仁安等 [32] 研究了鹅不食草挥发油(VOCM)对多种炎症动物模型的影响，发现VOCM能降低炎症区域毛细血管的通透性，抑制多种致炎物质(组胺、二甲苯、角叉菜胶、蛋清、弗氏佐剂)引起的炎性肿胀，对慢性炎症(棉球肉芽肿)也有抑制作用，显示出良好的抗炎效果。Lin等 [33] 在肺纤维化模型中证实鹅不食草成分新菊内酯通过下调NK-κB通路减少TGF-β1、TNF-ɑ、IL-6、IL-1β等炎症介质的表达，同时降低脂质过氧化，抑制CYP2E1活性，发挥抗炎抗氧化作用。

鹅不食草中主要抗菌成分是倍半萜类化合物。在中草药抗微生物筛选中，发现鹅不食草甲醇提取物对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、草分枝杆菌、9号小孢子菌具有活性 [34] [35]。Taylor等 [12] 发现鹅不食草中三种倍半萜内酯6-O-甲基丙烯醛二氢堆心菊灵(6-O-methylacrylylplenolin)、6-O-异丁酰二氢堆心菊灵(6-O-isobutyroylplenolin)、6-O-angeloylplenolin对枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌有抑制作用，且6-O-isobutyroylplenolin的活性最强。

3.3. 抗过敏

过敏性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是一种慢性呼吸系统疾病 [36]，在全球范围内普遍存在，并且是一种难以治愈的疾病 [37]。Liang等 [38] 基于网络药理学研究了鹅不食草和辛夷花协同治疗过敏性鼻炎的机制：通过胆碱能突触、血清素能突触、PI3K-Akt信号通路、钙信号通路等更多途径，当鼻粘膜微环境变化可以反射性激活鼻粘膜副交感神经并引起乙酰胆碱释放时，乙酰胆碱可以激活一系列鼻粘膜上皮细胞、腺体、血管和炎性保护性防御反应；减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞，改善大鼠的AR症状，还可以通过降低血清IL-6的含量来抑制炎症介质的释放。

3.4. 神经保护作用

Li等 [8] 的研究表明鹅不食草甲醇提取物(ECM)通过抑制NF-κB信号的激活，减弱炎症酶的表达并抑制体内和体外促炎介质的产生，抑制LPS诱导的神经炎症并减轻炎症损伤。这表明ECM对神经炎性疾病的干预有益，具有保护神经的作用。王翼洁等 [39] 采用体外氧化应激模型和亚急性衰老动物模型，证明了鹅不食草乙醇提取物通过激活Nrf2信号通路，介导II毒酶的表达，增强活性氧(ROS)清除能力和体内抗氧化能力，维持线粒体功能，从而保护神经元免受氧化应激诱导的损伤。刘永强等 [40] 利用叔丁基过氧化氢(tBHP)和谷氨酸盐在神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)和小鼠嗜铬细胞瘤细胞(PC12)中构建氧化损伤模型、小鼠注射D-半乳糖(D-Gal)建立亚急性衰老模型研究鹅不食草乙醇提取物(ECM)发挥神经保护的作用机制，结果表明ECM通过激活ERK/Nrf2信号通路保护神经元细胞免受氧化应激诱导的损伤，并显著改善小鼠的学习记忆能力。Zhou等 [41] 利用脂多糖(LPS)诱导的小鼠神经炎症模型，研究了6-O-angeloylplenolin通过在体内和体外抑制促炎因子的产生并减弱炎症酶和NF-κB信号的激活而发挥抗神经炎和神经保护作用。

3.5. 抗血管生成

血管生成是生命成长发育的重要过程，持续的不受调节的血管生成将导致血管生成疾病，包括癌症 [42]，血管生成对于肿瘤的生长转移有很大影响，为其供应营养、氧气、生长因子等 [43]，因此，抗血管生成剂成为治疗癌症的一种有吸引力的治疗策略。Huang等 [8] 从鹅不食草SFE油中分离得到15种倍半萜烯内酯，以斑马鱼胚胎为试验对象，对其抗血管生成作用进行测试，发现6-O-angeloylplenolin具有最强的抗血管生成作用，而发挥这种作用的机制是6-O-angeloylplenolin干扰VEGF/KDR和Angpt2/Tie2信号通路，有效地抑制血管生成。

3.6. 保肝作用

白法承等 [44] 研究发现鹅不食草成分新菊内酯(helenalin)能够显著抑制肝星状细胞(HSCs)增殖活化、迁移和集落形成，诱导HSCs凋亡，缓解炎症反应，调控MMPs/TIMPs平衡，减少活化HSCs内胶原的合成，其机制可能与上调miR-200a、继而抑制其介导的NF-κB和PI3K/Akt信号通路有关。Lin等 [33] 利用LPS/D-GalN诱导的小鼠急性肝损伤模型，研究鹅不食草活性物质helenalin的抗肝衰竭作用，结果表明，helenalin通过恢复线粒体功能，激活线粒体抑制氧化应激同时恢复抗氧化防御系统来减轻肝细胞凋亡的能力；激活Nrf2信号通路增强抗氧化防御系统，抑制NF-κB通路减少炎症，从而发挥肝保护作用。

3.7. 其他

现代药理研究表明用鹅不食草煎液制成糖浆可治百日咳，将鹅不食草研成粉末，与黄酒、红糖同煎温服可治疗软组织损伤。倪红等在室温下，按“WHO杀螺剂实验室终筛方法”，用不同浓度的鹅不食草水提取物、醇提取物以及全草水溶液浸杀钉螺，观察其杀螺效果，结果显示鹅不食草具有较强的杀螺效果，其水提取物杀螺效果最好 [45]。鹅不食草提取物对β-羟基-β-甲基戊二酚(HMG)辅酶A、钙通道阻滞剂受体和胆囊收缩素有明显抑制作用 [3]。Zhu等 [46] 使用B16F10同种异体移植小鼠模型和两种黑色素瘤细胞系(A375和B16F10)研究鹅不食草倍半萜烯内酯山金车内酯D (arnicolide D)在体内和体外的抗黑色素瘤作用，arnicolide D抑制了黑素瘤细胞中IKKα/β的活性、IκBα的降解以及NF-κBp65的磷酸化和表达，具有抗黑素瘤作用。Kim等 [47] 结合体外研究、临床研究、网络药理学分析，研究Centipeda minima(CMX)获得的短叶老鹳草素(brevilin A)乳状液提取物通过抑制JAK3-STAT信号通路刺激头发再生，明显改善头发的生长，从而治疗轻度至中度的斑秃。

4. 小结与展望

目前，国内外学者对于鹅不食草的研究集中在化学成分的分离鉴定以及探讨这些物质的药理活性。鹅不食草所含化学成分较多，且各类成分都具有不同的药理活性，因此对其化学成分、药理活性的进一步开发仍是当前研究热点。到目前为止，人们研究发现鹅不食草具有抗炎、抗菌、抗过敏、抗肿瘤、抗血管生成、抗肝炎、神经保护、平喘等药理活性，对这些药理作用的药效学、作用机制、作用部位研究有所欠缺，体内药物代谢与药物动力学方面未涉及。因此，有必要进行该植物药理活性成分的体内药物代谢与药物动力学的相关研究，从吸收、分布、代谢、排泄各个方面阐明鹅不食草的药理作用及药效成分，为后续进一步研发抗过敏性鼻炎、抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗血管生成、平喘解痉的新药奠定基础。

文章引用

赵荣芳. 鹅不食草的化学成分及药理活性研究的最新进展
Recent Advances in the Study of Chemical Constituents and Pharmacological Activities of Centipeda minima[J]. 药物资讯, 2021, 10(01): 19-32. https://doi.org/10.12677/PI.2021.101004

参考文献