¹西安医学院，陕西 西安

²第四军医大学西京医院肾脏内科，陕西 西安

收稿日期：2022年9月16日；录用日期：2022年10月5日；发布日期：2022年10月14日

摘要

急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)是心脏术后常见并发症之一，不仅增加重症监护室(intensive care unit, ICU)住院时间以及医疗费用，而且增加了术后患者的死亡率。连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)是ICU中肾脏替代治疗(renal replacement therapy, RRT)的主要形式，CRRT具有精确容量控制、稳定酸碱平衡、纠正电解质紊乱、血流动力学稳定等优点。对于AKI伴有危及生命并发症的患者启动CRRT的决定相对简单，然而在没有明确紧急适应症的情况下，开始CRRT的最佳时机仍存在争议。

关键词

心脏手术，急性肾损伤，连续肾脏替代治疗

Progress on the Timing of Early Initiation of Continuous Renal Replacement Therapy for Acute Kidney Injury after Cardiac Surgery

Suijiao Wei¹, Jing Jiao¹, Peng Zhang^2*

¹Xi’an Medical University, Xi’an Shaanxi

²Department of Nephrology, Xijing Hospital, Air Force Medical University, Xi’an Shaanxi

Received: Sep. 16^th, 2022; accepted: Oct. 5^th, 2022; published: Oct. 14^th, 2022

ABSTRACT

Acute kidney injury (AKI) is one of the common complications after cardiac surgery, which not only increases the length of stay in intensive care unit (ICU) and medical costs, but also increases the mortality of patients after surgery. Continuous renal replacement therapy (CRRT) is the main form of renal replacement therapy (RRT) in ICU. CRRT has the advantages of accurate volume control, stable acid-base balance, correction of electrolyte disorders, and hemodynamic stability. The decision to initiate CRRT in patients with AKI with life-threatening complications is relatively straightforward; however, the optimal timing for initiating CRRT in the absence of clear emergency indications remains controversial.

Keywords:Cardiac Surgery, Acute Kidney Injury, Continuous Renal Replacement Therapy

Copyright © 2022 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

尽管外科手术技术、麻醉管理和体外循环设备有了很大的进步，AKI仍然是心脏手术后常见的并发症。心脏术后发生AKI的原因包括低血容量、全身炎症、贫血、低血压和低氧血症，以及涉及血管中断的手术直接缺血 [1] [2]。全世界每年有超过200万例心脏手术 [3]，相关文献报道心脏手术相关性急性肾损伤(cardiac surgery complicated by AKI, CSA-AKI)的发生率在19.3%~54% [4] [5] [6]。CSA-AKI可发生于任何类型的心脏手术，包括冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting, CABG)手术、瓣膜置换或修复以及复杂的先天性心脏手术。CSA-AKI与更长的ICU住院时间、高昂的医疗保健费用以及增加的死亡风险相关 [1] [7] [8]。10%~20%的CSA-AKI患者需要进行连续性肾脏替代治疗 [9]。

CRRT是心脏手术后重度AKI的一种安全有效的治疗方法，可以显著改善患者的预后 [10] [11]。早期CRRT可能会减轻代谢性酸中毒、液体超负荷和全身炎症造成的肾脏和非肾脏器官损伤，并在提高生存率和促进肾功能恢复方面有益 [12] [13]，相反的观点认为过早应用CRRT可能使那些仅接受保守治疗就能恢复肾功能的患者面临不必要的风险，目前心脏手术后CRRT用于AKI患者的最佳时机尚未完全达成共识，大多基于患者个体情况和临床医生的判断。本文现就心脏术后AKI开始CRRT时机的研究进展作一综述，以期为临床医师提供更多的理论依据。

2. CSA-AKI发病机制

心脏术后AKI的发病机制是多因素的、复杂的，且尚不完全清楚。患者CSA-AKI的发生有多种不同的损伤途径，包括肾低灌注、组织缺血再灌注损伤、炎症和肾毒性机制等 [14]。总体来说导致AKI的病因分为三种：肾前性、肾性以及肾后性。与CSA-AKI相关的主要是肾前性和肾性，因此本文对肾后性AKI不做过多赘述。

2.1. 肾前性AKI

体外循环(cardiopulmonary bypass, CPB)下有效循环血量不足，肾血流灌注减少，交感神经兴奋激活肾素–血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)，血管紧张素II (AngII)的生成增强缩血管作用；交感缩血管中枢紧张加强，促进神经垂体释放血管升压素使肾灌注进一步减少。心脏手术操作复杂且手术时间较长，术中缺血、缺氧导致血液重新分布，保证重要生命器官(如心、脑)的氧供，肾低灌注往往是CSA-AKI的最初损害，减少流向高代谢肾髓质的血流量，该区域已经处于缺氧和低灌注的风险中。肾髓质微妙的供需平衡很容易被氧供减少或需求增加所破坏，导致细胞损伤和器官衰竭 [15] [16]。

2.2. 肾性AKI

1) CPB期间循环血量减少，肾脏缺血，RAS系统激活，血管扩张介质如一氧化氮(NO)下调，血管收缩介质如内皮素、儿茶酚胺和AngII上调。这会使肾脏缺血进一步加重，可能导致结构性肾小管损伤和内皮细胞损伤 [17]。

2) CPB的过程使血液暴露在非生理性管路中，增加了红细胞的机械性破坏，大量血红蛋白释放到循环中，导致肾小管闭塞和肾小管上皮细胞坏死 [18]。

3) 主动脉操作术中升主动脉肾动脉栓塞也是导致术后AKI的重要因素。在CPB中，主动脉插管、升主动脉夹的使用和松解可使宏观和微观栓子释放。有研究表明，冠状动脉搭桥术中多普勒检测到的栓子数量与术后肾功能不全的风险有关。

4) 心脏手术前后，患者常接触肾毒性药物，如抗生素(氨基糖苷类和万古霉素)、非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂 [19]。静脉注射造影剂通常用于围手术期诊断，有研究报道，造影剂肾病的发生率为5%~20% [20] [21] [22]，如冠状动脉造影或计算机断层扫描，使患者容易患造影剂诱发的肾病，造影剂肾病与肾血管收缩或药物的直接细胞毒性作用有关。

3. 连续肾脏替代治疗

CRRT是模仿肾小球的滤过原理通过对流和弥散来达到清除溶质的目的。引血端将动脉或静脉血引入半透膜滤过器中，依靠跨膜压清除水分及中小分子。小于滤过膜孔的物质被滤出，同时又以置换液的形式将机体需要的物质输入体内，以维持内环境的稳定。CRRT的主要模式包括连续性静脉–静脉血液滤过(continuous venovenous hemofiltration, CVVH)、连续性静脉–静脉血液透析滤过(continuous venovenous hemodiafiltration, CVVHDF)、连续性静脉–静脉血液透析(continuous venovenous hemodialysis, CVVHD)及缓慢连续单纯超滤(slow continuous ultrafiltration, SCUF)等模式 [23] [24]。基于上述CSA-AKI发病机制，一项快速纠正酸碱、离子紊乱的技术对患者的预后尤为重要。CRRT是一个缓慢、等渗清除水分和溶质，清除炎症介质和心肌抑制因子，纠正电解质和酸碱失衡，维持循环稳定的过程，同时CRRT可以清除肺间质中多余的液体，以改善肺功能，减少二氧化碳潴留。

4. 心脏术后AKI开始CRRT时机的选择

在过去的20年里，被广泛接受的AKI的定义从风险、损伤、衰竭、丢失和终末期肾脏疾病(RIFLE)标准演变到AKI网络分类(AKIN)和改善全球肾脏预后组织(KDIGO)标准。所有这些都是基于血清肌酐和/或尿量的变化 [25]。虽然AKI分期与住院死亡率相关，但它本身并不是RRT的适应症。事实上，许多AKI 3期患者在没有使用RRT的情况下肾功都会自动恢复。另一些患者可能有RRT的紧急指征，但甚至达不到AKI 2期的标准。因此在决定启动RRT时，应综合考虑各种因素 [26]。调查数据显示，临床医生开始CRRT的最低适应症有很大差异。急性透析质量倡议组织召开了一次以“精准CRRT”为重点的共识会议。其中有学者建议CRRT的启动应该个体化，不仅是基于AKI的分期或肾功能，而应该更全面考虑患者的临床情况 [27]。此外，工作组阐明了肾功能的动态“需求–容量”关系的概念模型，因此，当患者面临肾脏容量不足以维持持续代谢和液体需求时，可以考虑启动CRRT。

4.1.CRRT的早期应用可以降低死亡率、清除炎症因子

ELAIN是一项单中心、开放、随机对照临床试验 [28]，研究纳入231例AKI 2期的重症患者(108名心脏术后患者，其中27例CABG，23例瓣膜手术，58例为其他心脏手术)探究早期与延迟CRRT对患者病死率的影响。早期组(KDIGO AKI 2期后8 h内开始CRRT)，延迟组(KDIGO AKI 3期后12 h内或出现急诊适应症时开始CRRT)。早期组的所有患者和延迟组91%的患者都接受CVVHDF治疗模式，研究结果显示早期CRRT干预可使患者90天死亡率降低15.4%。除了这一主要结果差异外，早期CRRT还对几个次要终点产生了显著的益处，包括CRRT持续时间、住院时间、肾功能恢复、机械通气时间、90天后对CRRT的需求，以及血浆中白介-6 (Interleukin-6, IL-6)和白介素-8 (Interleukin-8, IL-8)浓度的降低等。

4.2. 根据利尿剂使用情况区分早期与晚期CRRT

Elahi等人的一项单中心、回顾性研究 [29] (n = 64, 32例CABG，17例行瓣膜成形术/置换术，12例行CABG + 瓣膜手术，3例行主动脉手术)。早期组(n = 36，不考虑肌酐、血钾水平，应用利尿剂后，术后连续8 h尿量 < 100 ml)，晚期组(n = 28，不考虑输注葡萄糖–胰岛素，不考虑尿量，当尿素氮水平 ≥ 30 mmol/l，肌酐 ≥ 250 mmol/l或血钾 > 6.0 mmol/l)。两组术后至开始CVVH时间有统计学差异(0.78 ± 0.2 d vs 2.55 ± 2.2 d P < 0.001)。两组CVVH前后尿素氮、肌酐的变化有显著差异，且早期组尿素和肌酐无论是在CVVH前还是之后均低于晚期组。早期组与晚期组相比住院死亡率降低21%。研究者认为该研究中早期标准容易识别AKI的发生，使患者尽早接受CRRT治疗。

同期，一项回顾性研究纳入61例心脏术后严重AKI需要CRRT的患者。比较早期强化使用CVVHDF与保守使用CVVHDF在心脏手术后AKI患者中的疗效。该研究分组标准与Elahi等人的研究相似，早期组(n = 34，不考虑肌酐、血钾水平，给予速尿50 mg后，术后连续8 h尿量 < 100 ml)，保守组(n = 27，在不考虑输注葡萄糖–胰岛素，不考虑尿量的情况下，肌酐 > 5 mg/dl或血钾 > 5.5 mmo/l)。结果显示两组ICU病死率分别为17.6%和48.1% (P = 0.014)，早期组可以使住院总死亡率降低32% [13]。因此心脏术后AKI的识别和CRRT的早期应用极为重要。值得注意的是，该标准不能应用于心脏手术后的多尿性AKI。

另一项研究 [30] (n = 58，补液、血流动力学复苏或速尿治疗无效的心脏术后患者)，对CVVHD治疗心脏术后AKI的最佳时机进行评估。根据少尿(<0.5 ml/kg/h)到开始CVVHD的时间分组，早期组(少尿至CVVHD ≤ 12 h)，晚期组(少尿至CVVHD > 12 h)，两组术前心功能指标无显著差异，Kaplan-Meier曲线显示早期组的存活率明显高于晚期组，早期组可将死亡率降低28.7%。晚期组CVVHD前尿素氮、血肌酐峰值明显高于早期组，表明晚期组患者CVVHD前肾功能损害较早期组严重；晚期组血管活性药物(多巴胺、肾上腺素)用量明显高于早期组，表明晚期组患者血流动力学差；晚期组在手术和CRRT时应用利尿剂的量大于早期组；晚期组CVVHD前APACHE II评分明显高于早期，表明晚期组患者CVVHD前病情严重，因此越早接受CRRT，发病率和住院死亡率降低的可能性就越高。

4.3. AKI行CRRT的时机应该多关注容量

日本一项单中心、随机对照试验 [31] (n = 28，CABG后尿量 ≤ 30 ml/h，且肌酐以0.5 mg/dl/d或更高的速度上升)，将患者随机分为早期治疗组(n = 14，尿量 < 30 ml/h，持续3 h)和晚期治疗组(n = 14，尿量 < 20 ml/h，持续2 h)。虽然两组间每小时尿量只有10 ml的差异，但第14天早期组中14名患者12名幸存，晚期组仅有2名幸存，两组间生存率有显著差异(P < 0.01)。该研究表明心脏术后AKI患者行CRRT的时机应该根据尿量减少的程度而不是由肌酐水平决定。早期组接受CRRT后，前3天尿量无明显变化，在第6天及以后的尿量开始增加，第8天时与透析开始时比较有显著差异，而晚期组在CRRT开始后前3天尿量明显减少，3天后虽然尿量有增加的趋势，但没有统计学差异。

Crescenzi等人的一项前瞻性、干预性、对照研究 [32]，纳入1658名心脏手术的患者，所有病例在最初出现肾脏损伤症状时，都进行了液体复苏、血流动力学优化和利尿治疗，早期组(n = 837，尿量低于0.5 ml/kg/h的6 h后开始)，而晚期(n = 821，少尿持续超过12 h的基础上开始治疗)。两组患者满足下列标准之一则立即开始CRRT：高钾血症(>6 mmol/l)、代谢性酸中毒(pH < 7.2)、尿素氮 > 40 mmol/l或240 mg/dl、顽固性液体超负荷。研究结果显示，接受CRRT治疗的患者总数为59例(3.6%)：早期组46例(5.5%)，晚期组13例(1.6%) (P < 0.0001)。接受CRRT的患者死亡率为62.7% (38/59)，早期和晚期无统计学差异(60.9% vs 76.9% P = 0.286)，所有幸存者在住院期间肾功能有显改善，且停止了CRRT。该试验使用尿量标准来定义CRRT“早”和“晚”的启动，可能是基于尿量获取方便，且持续少尿通常是AKI的早期表现，根据尿量标准，AKI可以在早期被发现。

4.4. 心脏术后时间与CRRT的关系

西班牙一项多中心、回顾性队列研究 [33] (n = 203，CABG或心脏瓣膜术后)，根据RRT开始的时间将队列分为两组：早期组在术后前3天开始RRT，晚期组在3天后开始RRT。晚期组住院死亡率显著高于早期组(80.4 vs 53.2%, P < 0.001)，在ICU时间和住院天数方面晚期组也高于早期组(38.2 vs 25.4 d, P = 0.004)。Demirkilic等人的研究发现 [13]，心脏术后2.56 ± 1.67天开始CRRT住院死亡率为55.5%，心脏术后0.88 ± 0.33天开始CRRT可使住院死亡率降低32%，且显著降低ICU住院天数。

4.5. 早期与晚期分组标准在死亡率方面无差异

法国一项多中心、随机、对照试验(AKIKI)纳入619例无急诊适应症的AKI 3期患者，早期RRT (AKI 3期6 h内)和延迟RRT (血尿素氮 > 40 mmol/l、血钾 > 6.0 mmol/l或严重代谢性酸中毒(pH < 7.15)或随机分组后少尿或无尿持续 > 72 h)，延迟策略组308例患者中只有157例接受RRT。研究结果显示，两组患者60天死亡率无统计学差异(48.5% vs 49.7% P = 0.79) [34]。本研究结果不能一概而论，因为试验中只有30%的患者接受了CRRT作为唯一的方法。且纳入的患者为AKI晚期，说明患者基础状况差，不管早期或晚期接受RRT对预后无较大影响。

根据上述研究我们发现，虽然研究中的“早”“晚”标准各不相同，但大多基于尿量、尿素氮、血清肌酐去分组，少数根据心脏术后时间去分组。28例CABG的研究中，两组尿量仅有10 ml差异，但在生存率和肾脏功能恢复方面有显著差异，这可能提示心脏术后血容量微妙的改变都会引起肾功显著变化。Crescenzi等人的前瞻性研究中1658名术后患者仅59例接受CRRT，该试验中两组患者的死亡率无显著差异，表明患者病情在进展到AKI时一般情况已经较差，病情呈不可逆性，所以早晚期CRRT对患者的预后没有太大影响；同样的，AKIKI试验中早晚期死亡率无差异，因为该试验纳入的患者均为AKI晚期，所以无论是晚期还是早期CRRT死亡率均接近一半。

5. 小结

综上所述，现有研究对心脏术后AKI启动CRRT的最佳时机还未完全达成共识。但AKI患者较早开始CRRT的潜在优势是明确的，它可以改善酸碱、电解质和液体平衡，清除毒素，从而预防AKI更严重的并发症。在临床实践中大部分医生认为，早期干预可能更合理，并非等到出现危及生命的并发症时才启动紧急治疗。目前CSA-AKI的研究多为回顾性，许多未行CRRT而肾脏功能自然恢复的患者被忽略了，研究结果存在较大偏倚；不同的研究采用不同的标准去定义AKI，异质性较高。因此还需开展大样本、前瞻性、随机对照试验为CSA-AKI患者启动CRRT的最佳时机提供更多更强的询证医学证据。

文章引用

魏岁姣,焦 晶,张 鹏. 心脏术后急性肾损伤早期启动连续肾脏替代治疗时机的研究进展
Progress on the Timing of Early Initiation of Continuous Renal Replacement Therapy for Acute Kidney Injury after Cardiac Surgery[J]. 临床医学进展, 2022, 12(10): 9125-9131. https://doi.org/10.12677/ACM.2022.12101319

参考文献