新疆医科大学第二附属医院消化科，新疆 乌鲁木齐

收稿日期：2023年11月7日；录用日期：2023年12月1日；发布日期：2023年12月8日

摘要

许多研究表明幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori, HP)感染可能减轻胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease, GERD)的症状，从而起到一定的保护作用。本文旨在简要综述幽门螺旋杆菌感染，特别是细胞毒素相关基因A (Cytotoxin related gene A, CagA)阳性幽门螺旋杆菌感染与巴雷特食管的负相关关系，并探讨这种作用是否与反流性食管炎相关。

关键词

幽门螺旋杆菌，巴雷特食管，胃食管反流病，细胞毒素相关基因A，反流性食管炎

Correlation Analysis between Helicobacter Pylori Infection and Barrett’s Esophagus

Jie Cheng, Wenjing Ji^*

Department of Gastroenterology, The Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang

Received: Nov. 7^th, 2023; accepted: Dec. 1^st, 2023; published: Dec. 8^th, 2023

ABSTRACT

Many studies have shown that Helicobacter pylori infection may have a potential protective effect on gastroesophageal reflux disease. This article aims to briefly review the negative correlation between Helicobacter pylori infection, especially Cytotoxin related gene A positive Helicobacter pylori infection and Barrett’s esophagus, and explore whether this effect is related to reflux esophagitis.

Keywords:Helicobacter Pylori, Barrett’s Esophagus, Gastroesophageal Reflux Disease, Cytotoxin Related Gene A, Reflux Esophagitis

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1. 引言

巴雷特食管(Barrett’s esophagus, BE)是食管腺癌的已知前兆 [1] ，虽然我国以食管鳞癌为主要组织学类型，但是随着全球胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease, GERD)的增加，我国食管腺癌及巴雷特食管的发病率也在不断增加，威胁着人们的健康 [2] ，我国腺癌的发病率几乎是美国的5倍 [3] 。巴雷特食管是指易发生肿瘤的化生柱状黏膜取代食管远端鳞状黏膜的疾病，这种化生变化与慢性胃食管反流密切相关 [1] 。幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori, HP)是一种特异性地定植在胃粘膜的革兰阴性的细菌，为螺旋状，其进入人体后很难自发清除，易造成持久或终生感染 [4] 。幽门螺旋杆菌被认为是感染全球一半以上人口的普遍人类病原体，其发生情况与水源供应、公共卫生条件、社会经济水平存在密切关系，相较于发达国家，发展中国家表现出较高的幽门螺旋杆菌感染率 [5] 。幽门螺旋杆菌的分型依据主要为细胞毒素相关基因A (Cytotoxin related gene A, CagA)和空泡毒素基因A (Vacuolating cytotoxin related gene A, VacA)，表达CagA和/或VagA的为I型高毒力菌株，致病性强，不表达CagA和VacA的为II型低毒力菌株，致病力弱 [6] 。因CagA阳性幽门螺旋杆菌致病性强，近年来受到广泛关注。近年来有许多研究表明幽门螺旋杆菌对胃食管反流病可能存在保护作用。最近的报道表明，胃中幽门螺杆菌的存在与巴雷特食管风险降低32%~56%有关 [7] ，表明幽门螺旋杆菌对巴雷特食管可能也具有保护作用。本文旨在简要综述幽门螺旋杆菌感染，特别是CagA阳性幽门螺旋杆菌感染与巴雷特食管的负相关关系，并探讨这种作用是否与反流性食管炎相关。

2. 幽门螺旋杆菌与胃食管反流

2.1. HP感染与GERD相关性的研究

胃食管反流病(GERD)是消化系统的常见疾病，其患病率在不同国家和地区存在较大的差异。研究结果表示，全球GERD的患病率为13.3%，症状典型的GERD在我国的患病率为2.5%~7.8% [8] 。随着人口老龄化和肥胖人口的增加，我国GRED发病率每年都在上升。白光内镜检查为胃食管反流病患者的基本检查手段，内镜表现可分为：非糜烂性食管炎(non erosive reflux disease, NERD)、反流性食管炎(Reflux esophagitis, RE)及巴雷特食管 [9] 。许多流行病学研究表明HP感染与GERD呈负相关。

近年来有不少研究表明GERD的发病率随着HP血清阳性率的相应下降而增加。一项系统评价和荟萃分析，得出结论HP感染似乎与胃食管反流症状减轻相关 [10] 。Yalaki等人进行的一项研究表明，正如预期的那样，GERD患者HP感染的发生率低于对照组 [11] 。一项针对根除HP后GERD的发病率是否增加的回顾性研究，同样证明了根除HP后，GERD的患病率在很长一段时间内增加 [12] 。一项来自日本的研究，对27项研究进行了荟萃分析，结果显示GERD和反流相关症状的发生率分别约为15%和20%。在该荟萃分析中，根除治疗HP与内镜下GERD发生的风险增加有关 [13] 。研究表明HP与GERD之间不存在负相关 [14] 。Ramin等人进行了一项横断面研究，发现轻度GERD患者HP感染频率高于重度GERD患者，但差异不显著，从而得出结论，HP感染与GERD之间没有关联 [15] 。虽然，HP感染与GERD的关系尚不明确，但近年来更多的研究结果更倾向于HP感染对GERD 具有一定的保护作用。

2.2. HP感染与GERD负相关的可能机制

GERD的发病机制包括：(1) 胃食管交界处的结构和功能障碍，(2) 上皮防御功能的减弱和食管的清除功能障碍，(3) 食管的敏感程度增高，(4) 食管的抗反流功能被一些生活相关因素削弱等因素 [16] 。即GERD与胃酸度、食管动力、食管保护屏障丧失和胃排空延迟有关。GERD严重程度的主要决定因素是抗反流屏障功能失调和食管清除功能受损。HP感染可通过这些因素影响胃食管反流病：(1) HP感染可改善食管动力，从而防止高酸暴露和反流清除延迟；(2) HP感染可刺激胃底和贲门上的迷走神经受体增加血清胃泌素分泌，可增强食管下括约肌压力，改变胃食管屏障的功能，以及减少胃酸和胃内容物反流，从而保护食管黏膜，避免食管酸暴露；(3) 对HP感染对GERD的保护作用的一种解释是，某些感染HP的人会发展为胃炎，会存在整个胃部活跃的炎症和明显的胃粘膜萎缩。这些患者胃壁细胞数量减少，胃酸分泌减少，这可能对胃食管反流有保护作用。而根除HP感染可使胃酸分泌恢复到接近正常水平，并可能潜在地加剧反流疾病 [17] 。

3. 幽门螺旋杆菌与巴雷特食管

3.1. HP感染可能对BE起保护作用

BE影响全球约1%的人，影响约2.3%至8.3%的GERD患者 [18] 。BE是指易发生肿瘤的化生柱状黏膜取代食管远端鳞状黏膜的疾病，这种化生变化与慢性GERD密切相关 [1] 。目前，BE的发病机制主要归因于频繁的短暂性食管下括约肌松弛，导致胃酸反流，导致食管黏膜损伤 [19] 。

一些研究表明，HP感染似乎降低了BE的风险。在一项法国的病例对照研究中，Bazin等人发现，在201名RE和BE患者中感染HP的可能性显著降低 [20] 。Sonnenberg等人进行了一项病例对照研究，对HP状态的影响进行了评估，得出结果，RE和BE的HP感染的患病率低于对照组 [21] 。同时，有研究表明长段BE与HP感染存在一定的相关性。来自日本的Genki Usui等进行了一项大型横断面研究，得出结论，HP感染与长段BE呈负相关，但仅在没有RE的受试者中与长段BE显著相关 [22] 。近年的一项时间依赖性Cox比例危害分析结果表明，HP感染与预防长段BE的发展有关，无论是否为RE [23] 。以上研究提示HP感染更有可能与BE呈负相关。RE是BE的主要危险因素，HP感染对BE的保护作用可能通过减少胃酸的分泌和反流，降低患RE的可能性，进而降低BE的患病率。

3.2. 根除HP对BE的影响

关于HP与BE的关系，近年来有研究探讨了HP根除后对BE的影响。来自日本的一项针对巴雷特食管及其危险因素的横断面研究，结果表明，根除HP是BE的危险因素 [24] 。在墨尔本合作队列研究中的一项病例对照研究中得出结论，男性的HP血清阴性会增加RE和BE的风险 [25] 。根除HP会增加BE的患病率，这也是HP对BE具有保护作用的证据。也有研究表明，根除HP对BE没有影响。Eva等进行的一项来自瑞典的队列研究，得出结论，没有任何证据表明，根除HP治疗后，BE的风险增加 [26] 。对BE患者是否需要根除HP尚有争议。

4. CagA基因与巴雷特食管的关系

HP包含编码一系列毒力特征的DNA片段，并可在细菌之间转移；它们被称为致病性岛(Pathogenicity island, PAI)。PAI中包含的40个基因，其中之一是细胞毒素相关基因A (CagA)。HP可以根据编码CagA蛋白的CagA基因的存在与否分为两个主要的亚群：CagA阳性和CagA阴性菌株。与CagA阴性的患者相比，感染具有CagA蛋白的细菌菌株的患者更易发生十二指肠溃疡病和慢性萎缩性胃炎。HP中有一类最具特点的毒力蛋白CagA，有研究指出，通过Ⅳ型分泌系统，CagA可进入宿主体内，胃粘膜内白细胞介素-8水平被CagA诱导后明显升高，从而导致T淋巴细胞、中性粒细胞等激活、趋化、黏附，加重上皮细胞炎症损害 [27] 。胃HP感染与BE的存在呈负相关，尤其是CagA阳性的HP [7] 。Shaoze Ma等人、Lin等人近年进行的两项荟萃分析、Wang等进行的一项联盟分析都表明BE的发病率与HP感染呈负相关，并且带有CagA基因的HP感染的负相关性更强 [28] [29] [30] 。以上研究表明，CagA阳性的HP感染对BE的保护作用更加强烈，这种相关性的原因可能为：(1) GERD由于感染了CagA阳性的菌株降低了其发病率，进而降低了BE并发的可能性；(2) 附着在食管黏膜的HPCagA基因通过反流作用使得I型干扰素和IL-12β对炎症刺激的反应被抑制 [31] 。

5. 反流性食管炎与巴雷特食管

反流性食管炎(RE)是由胃、十二指肠内容物反流入食管引起的食管黏膜糜烂和/或溃疡 [32] 。反流性食管炎的并发症包括食管溃疡、狭窄形成和BE的发生，其中BE是RE的严重并发症之一，因为它会增加进展为食管腺癌的风险。RE会损害通常排列在食管内的鳞状上皮，并促进BE的肠化生替代受损的鳞状内膜 [33] 。RE可能与HP感染负相关，但结论及相关机制尚存争议。杜艳林等人进行的一项回顾性研究发现，RE与胃黏膜活检组织中HP检出状况呈负相关 [32] 。同样地，在另一项近年进行的回顾性研究，得出了相似的结论，即RE患者HP感染率显著低于慢性浅表性胃炎患者，HP感染的RE患者中绝大多数以轻度炎症表现，重度较少 [34] 。前有研究表明BE与HP可能存在负相关，以上研究表明HP对RE也可能存在保护作用，而RE与BE密切相关，故HP对BE的保护作用很可能是由RE介导，HP感染通过降低RE的发病率及症状来降低BE的发病率。而上述提到的来自北美巴雷特和食管癌联盟的数据及Lin等进行的一项荟萃分析得出结论，HP感染，尤其是CagA阳性HP菌株与BE呈强烈的负相关，并且这种关系可能是由RE介导的 [29] [30] ，也证明了这一机制的可能性。

6. 结论

综上所述，HP感染与GERD之间的关系是复杂的。较多研究表明，GERD的发病率似乎随着HP感染的下降而增加，在一定程度上可预防GERD。但也有些研究表明两者并不存在相关性。HP感染对BE存在一定的保护作用，CagA阳性的HP似乎这种作用更强，这种作用可能由RE介导。未来需要更多大样本高质量的研究来证实HP与BE之间的负相关关系，并明确这种关系是否由RE介导，同时更加关注CagA阳性的HP感染。对于感染HP的BE患者，应该重点管理这些患者的胃食管反流，而不是为最小化HP感染的治疗努力，这为临床医生在治疗BE这一疾病时提供了一个新的思路。

文章引用

程 洁,纪文静. 幽门螺旋杆菌感染与巴雷特食管的相关性分析
Correlation Analysis between Helicobacter Pylori Infection and Barrett’s Esophagus[J]. 临床医学进展, 2023, 13(12): 18807-18812. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.13122646

参考文献