¹贵州中医药大学基础医学院，贵州 贵阳

²德江县民族中医院推拿科，贵州 铜仁

收稿日期：2023年5月22日；录用日期：2023年7月18日；发布日期：2023年7月31日

摘要

类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是以持续性反复发作的关节滑膜炎症为病理特征的慢性系统性自身免疫疾病，该病治愈率低且易反复，由于发病机制不明，临床上并无特效药。系统性自身免疫疾病是由于免疫损伤导致全身多器官损害。因此，调节机体异常的免疫反应是针对RA治疗的关键点。中性粒细胞作为人体主要的免疫细胞之一，通过分泌多种细胞因子在RA的病理过程中发挥了重要作用。近年来中药通过调节中性粒细胞活性治疗RA成为新的研究方向。

关键词

类风湿关节炎，中药，中性粒细胞，中性粒细胞胞外诱捕网，细胞因子

Advances in Research on Rheumatoid Arthritis in Chinese Medicine Regulation

Shuman Luo¹, Xing Zhu¹, Yunzhi Chen¹, Shuai Chen¹, Fanyong Zeng², Yan Zhou², Changlu He^2*

¹School of Basic Medicine, Guizhou University of Traditional Chinese Medicine, Guiyang Guizhou

²Department of Massage Therapy, Dejiang County Hospital of Traditional Chinese Medicine, Tongren Guizhou

Received: May 22^nd, 2023; accepted: Jul. 18^th, 2023; published: Jul. 31^st, 2023

ABSTRACT

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic systemic autoimmune disease characterized by persistent recurrent synovial inflammation. The cure rate of rheumatoid arthritis (RA) is low and easy to repeat. Because the pathogenesis is unknown, there is no specific drug in clinic. Systemic autoimmune diseases are caused by immune damage that causes multiple organ damage throughout the body. Therefore, regulating the abnormal immune response of the body is the key point for RA treatment. Neutrophils, as one of the main immune cells in human body, play an important role in the pathological process of RA by secreting many cytokines. In recent years, traditional Chinese medicine has become a new research direction in the treatment of RA by regulating neutrophil activity.

Keywords:Rheumatoid Arthritis, Chinese Herbal, Neutrophil, Neutrophil Extracellular Traps, NETs, Cytokine

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

类风湿关节炎(RA)是以关节病变为主的全身性疾病，是临床上常见的自身免疫性疾病。数据统计 [1] ，RA的女性发病率远高于男性，主要考虑与女性雌激素水平较高有关。RA发病初期表现为关节疼痛、肿胀、晨僵等，病变后期导致患者出现关节半脱位等畸形和功能受损，甚至出现肺部疾病、心血管疾病、抑郁症等并发症，预后较差 [2] ，其并发疾病的风险比正常人增加1.5~2倍。目前多项研究证实，中药可通过调节中性粒细胞活性抑制减缓RA的发生发展，疗效显著。

2. RA与中性粒细胞

中性粒细胞是血液中占比最高的白细胞，是人体先天免疫系统的重要一部分，通过分泌多种细胞因子在自身免疫性疾病、感染炎症和慢性疾病中起着重要作用。一方面可防御病原体的侵袭，另一方面机体一旦受到炎症刺激，中性粒细胞可释放蛋白酶向炎症部位进行移动，破坏病原体和宿主细胞。中性粒细胞主要通过四种方式作用于感染和炎症部位，包括形成吞噬溶酶体(phagolysosome)、分泌防御素、溶菌酶等可杀伤细菌的活性物质、产生可直接消灭病原体的超氧化物(Superoxide)、形成具有捕获杀灭病原体的中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps, NETS)。

中性粒细胞可通过合成细胞因子、趋化因子、分泌多种特殊酶、形成NETs等途径在RA病理过程中扮演着重要角色 [3] 。中性粒细胞通过合成和释放IL-1β、IL-6、IL-18等炎性细胞因子和CXCL1、CXCL2、CCL2等趋化因子攻击宿主关节组织，参与RA滑膜炎症和软骨破坏，促进RA炎症反应的发生发展；中性粒细胞分泌的B细胞激活因子(B-cell activating factor, BAFF)能促进B细胞成熟以及合成抗体，促进破骨细胞的激活，进而加重骨质的破坏 [4] ；中性粒细胞能分泌释放多种特殊酶，例如髓过氧化物酶(MPO)、弹性蛋白酶(NE)、胶原酶等 [5] ，通过活化细胞因子和受体，参与软骨损伤、抗体的形成、放大炎症反应；正常情况下，中性粒细胞只有6~18 h的寿命 [6] ，但RA疾病的关节炎症微环境中有大量的抑制凋亡细胞因子可延长其存活寿命，中性粒细胞凋亡的延迟阻碍炎症的消退从而导致关节处发生持续的炎症反应 [7] ；中性粒细胞形成的NETs是自身抗原的重要来源，在RA的发病中有着重要作用，NETs是由中性粒细胞在刺激下释放到胞外的含有染色质、NE、组蛋白等内容物组成的具有捕获病原体的网状纤维组织 [8] ，NETs促进RA患者体内的环瓜氨酸抗体的产生，增加病情炎症程度，加重RA发展。

3. 中药调节中性粒细胞

有学者据RA的中医病因病机结合现代医学认识提出RA的核心病因为毒邪，归纳为“双毒学说”，即“外感毒邪”、“内生伏毒” [9] [10] 。研究证明，中药的调节免疫、抗炎镇痛的药理作用与RA的病因病机相契合 [11] ，中医临床治疗上运用骨碎补、补骨脂、桑寄生等药物能有效保护关节受损，缓解关节滑膜炎性病变 [12] 。许多中药通过调控中性粒细胞活性达到治疗RA的目的，而中性粒细胞也成为研究中药治疗RA的重要靶标。

3.1. 主要相关因子

RA的关节炎症及损伤是由于大量免疫细胞入侵到关节滑膜组织，介导对滑膜、软骨及骨物质的破坏 [13] 。中性粒细胞作为最具细胞毒性潜能的参与RA发病的免疫细胞，有着举足轻重的作用，涉及中性粒细胞影响RA发病的相关因子主要有NETs、炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β等、蛋白酶NE、MPO等，中性粒细胞通过多种途径参与RA发病过程 [14] 。

NETs：是中性粒细胞产生的对病原体和机体损伤组织进行清除的纤维网状结构，是自身抗原的来源之一 [15] 。NETs是把双刃剑，一方面可杀灭入侵的病原体，但若NETs含量过多又会扩大炎症反应，加剧组织损伤。NETs在RA中促进抗瓜氨酸化抗体产生，加剧自身免疫反应 [16] 。

TNF-α：是参与RA炎症反应所有环节中出现最早、最重要的促炎细胞因子之一，主要来源于单核巨噬细胞和中性粒细胞、成纤维细胞等释放。抗TNF-α的药物治疗是通过抑制中性粒细胞迁移起到治疗作用引 [17] ，目前，TNF-α抑制剂已经在临床广泛应用于RA的治疗，疗效显著 [18] 。

IL-6：作为具有多种生物活性的炎性反应促发剂，以多种形式介导炎症反应的发生，参与多种自身免疫性疾病，其表达水平与疾病活动性和临床表现均相关 [19] 。IL-6一方面可诱导自身抗体产生，另一方面可诱导破骨细胞前体分化成真正的破骨细胞，引起骨关节、软骨破坏，骨质疏松。IL-6在体内可影响胶原诱导型小鼠RA的发病时间和病情程度，调控IL-6的表达可有效控制RA的发展 [20] ，因而以IL-6为靶点研究治疗RA的药物也是新的研究思路。

IL-1β：作为炎症和宿主细胞对感染反应最关键的促炎细胞因子，参与增殖、分化、凋亡等多种细胞活动 [21] ，IL-1β的产生与RA的病理变化有关，参与RA滑膜炎症和关节损伤，免疫细胞及炎症因子介导着RA整个发病过程，研究细胞因子抑制剂以其作为治疗RA的靶点，有着至关重要的意义。

MPO：是中性粒细胞在外界刺激下大量分泌的髓过氧化物酶，通过产生次氯酸参与中性粒细胞灭菌作用，MPO的强效促炎作用直接参与组织的损伤 [22] 。MPO可作为类风湿性关节炎等免疫性疾病标志物，当免疫荧光法测定结果为阳性时，提示可能为RA或SLE等系统性免疫疾病 [23] ，抑制MPO的表达，可对RA小鼠产生治疗作用。

NE：是中性粒细胞分泌的蛋白酶之一，是NETs的重要组成成分，可通过切割胶原蛋白，降解软骨成分，激活细胞因子的山体加重炎症的发生 [24] ，可通过抑制NETs释放NE缓解RA患者炎症。

3.2. 中药调控

内酯类(如穿心莲内酯、雷公藤甲素)、生物碱类(如汉防己甲素)、醌类(如丹参酮IIA)、蛋白酶体抑制剂(雷公藤红素)、蒽醌类(大黄素)对RA有较显著的治疗效果。李晓红 [7] 实验研究发现经穿心莲内酯治疗的小鼠骨质受损显著缓解，全身炎性状态得到改善，且高剂量药物组效果好于中、低剂量组，细胞免疫荧光实验结果显示穿心莲内酯可显著抑制中性粒细胞自噬。张珊 [25] 发现经丹参酮IIA治疗后的RA小鼠血清中TNF-α和IL-6的含量降低，抑制了中性粒细胞活化；小鼠踝关节MPO和NE的表达高于正常组小鼠，低于RA模型小鼠；qPCR和Western Blot和流式检测发现丹参酮IIA能明显减少抑制细胞凋亡信号Bcl-2的表达。研究结果表明丹参酮IIA通过抑制中性粒细胞活化、促进中性粒细胞凋亡、抑制中性粒细胞迁移和募集、抑制NETs形成及MPO、NE的表达等途径减轻RA炎症发应的发展，为临床应用丹参酮IIA治疗RA提供了实验依据。

陆清怡 [26] 等研究发现中药汉防己中的生物碱汉防己甲素能有效降低弗氏完全佐剂型关节炎小鼠关节炎评分和踝关节肿胀、改善模型小鼠踝关节局部病理变化，通过减少小鼠血清中TNF-α的分泌、抑制中性粒细胞促炎因子的表达、减少关节中局部中性粒细胞的浸润，调节中性粒活性达到改善RA病理变化的目的。孙慧娟 [27] 等发现升麻及其升麻单体黄肉楠碱、脱氧升麻亭、异阿魏酸能有效缓解胶原诱导型RA小鼠关节炎症，减轻骨破坏程度。通过流式细胞仪检测小鼠骨髓及外周血中性粒细胞纯度，确定升麻的最佳用药浓度为10%。雷公藤作为治疗RA的有效药物，目前已从中提取出雷公藤甲素、雷公藤红素等多种有效药物成分 [28] [29] ，袁凯 [30] 通过动物实验和体外细胞实验研究阐明雷公藤的有效活性成分雷公藤甲素和雷公藤红素治疗RA的分子机制，雷公藤甲素通过抑制NF-κB信号通路减少炎性因子的释放，红素可调节RA的相关基因，为临床应用雷公藤提供了理论支撑。朱萌萌 [31] 研究发现大黄素可有效保护小鼠关节软骨，踝关节病理程度得到明显改善，中性粒细胞PAD4和CitH3的表达显著下降，抑制中性粒细胞自噬及NETs形成，提示大黄素可通过调节中性粒细胞活性治疗RA。

4. 结论

目前临床上对于RA的常规治疗主要是使用抗风湿药物改善病情、抗炎药物止痛及抗生素抗感染相结合，只能适当缓解患者症状，达不到根治目的，且副作用较明显，不适合作为长期用药的选择 [32] 。中药作为调控RA的免疫抑制剂由于成分多样、毒副作用少、药理作用广泛、具有多靶点效应、能降低化学免疫抑制剂毒副作用的特点，越来越受到国内外众多研究者的关注 [33] 。近年来的研究发现中性粒细胞与RA的发生发展有着密切的关系，中药可通过调节中性粒细胞数量、活性、功能等达到治疗RA的目的，为开发和筛选治疗RA的药物提供了有价值的研究依据。

基金项目

贵州省教育厅滚动支持省属高校科研平台团队项目(黔教技[2022]-023号)；贵州省中医药管理局中医药、民族医药科学技术研究课题(QZYY-2021-025)；黔科合基础-ZK[2022]一般001。

文章引用

罗书曼,朱 星,陈云志,陈 帅,曾凡勇,周 艳,何昌禄. 中药调节中性粒细胞治疗类风湿关节炎研究进展
Advances in Research on Rheumatoid Arthritis in Chinese Medicine Regulation[J]. 中医学, 2023, 12(07): 1816-1821. https://doi.org/10.12677/TCM.2023.127271

参考文献