齐墩果酸及其衍生物的研究进展 Advances in Studies on Oleanolic Acid and Derivatives

doi:10.12677/wjcr.2012.21001

设为首页加入收藏期刊导航网站地图

期刊菜单

文章导航

World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2012, 2, 1-8

http://dx.doi.org/10.12677/wjcr.2012.21001 Published Online January 2012 (http://www.hanspub.org/journal/wjcr)

Advances in Studies on Oleanolic Acid and Derivatives

Yanqiu Meng*, Na Zhao, Huihui Nie, Chao Zou

Faculty of Pharmaceutical Engineering, Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang

Email: *mengyanqiu@hotmail.com

Received: Oct. 17th, 2011; revised: Nov. 2nd, 2011; accepted: Nov. 21st, 2011.

Abstract: Oleanolic acid belongs to pentacyclic triterpenes which has diverse biological activities. Its pharmacological

effects continue to be found, and the studies of clinical application and structure modification are developed increa-

singly, showing a wide respect of applications. In this regard, gives a summary of the studies on pharmacological effects

and structure modification of Oleanolic acid.

Keywords: Oleanolic Acid; Pentacyclic Triterpenes; Pharmacological Effects; Structure Modification

齐墩果酸及其衍生物的研究进展

孟艳秋*，赵娜，聂慧慧，邹超

沈阳化工大学制药工程教研室，沈阳

Email: *mengyanqiu@hotmail.com

收稿日期：2011年10 月17 日；修回日期：2011 年11 月2日；录用日期：2011年11 月21 日

摘要：齐墩果酸属于五环三萜类化合物，具有多种生物学活性。其药理作用不断被发现，且临床应用及结构

改造逐渐深入，展现出广泛的应用前景。因此，现将齐墩果酸的药理作用及其结构修饰研究进展进行综述。

关键词：齐墩果酸；五环三萜；药理作用；结构修饰

1. 引言

齐墩果酸(Oleanolic acid,OA)又名庆四素，属于五

环三萜类化合物，是从女贞子和青叶胆等植物中分离

得到的有效成份，以游离体或糖苷的形式广泛存在于

多种植物中，具有多样的生物活性和药理作用，如保

肝[1,2]、降糖降脂[3]、抗肿瘤[4-6]、抗高血压[7]、消炎[8]

和抗 HIV[9,10]。现将 OA及其衍生物的研究新进展进

行综述。OA 的结构式如下图所示。

2. 齐墩果酸的药理作用

2.1. 护肝、解毒作用

齐墩果酸对肝脏的保护作用主要归因于它的抗

氧化、抗炎作用以及对药物代谢酶的影响。20 世纪

70 年代人们便已开始了对OA 保肝作用的研究，发现

经OA(Sc) 治疗后的四氯化碳中毒大鼠血清中谷丙转

氨酶明显下降。80年代人们又通过组织病理学的检查

进一步证实了OA 的肝保护作用。研究报道把OA 作

为对照药物研究绞股蓝总皂苷的保肝作用时，发现在

绞股蓝总皂苷和 OA 作用下残留的肝脏其核分裂相数

目明显增多(P < 0.01)，再生度高于对照组,说明二者

对于肝细胞均有促进再生的作用。

宫新江等[11]发现，OA 对环磷酰胺(CP)所致的大

鼠肝损伤细胞具有保护作用。CP可使大鼠肝细胞上

*通讯作者。

齐墩果酸及其衍生物的研究进展

清液中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移

酶(AST)及乳酸脱氢酶(DH)活力升高，肝细胞 MTT 的

光密度值减小。OA能抑制上述变化，促进肝细胞再

生，使坏死区迅速修复，从而抑制胶原纤维增生，防

止肝硬化。张杰等[12]研究表明，OA 对肝脏缺血–再灌

注损伤具有一定保护作用，其抗肝脏缺血–再灌注损

伤作用与抑制自由基的生成和释放有关。

2.2. 降糖、降脂作用

Ortiz-Andrade 等[13]通过做口服葡萄糖耐量实验

发现，齐墩果酸可以明显抑制血浆葡萄糖浓度的增

高。在 OA 降低血糖的同时，肝糖原和血清胰岛素均

有明显升高(P < 0.01)；它通过抑制糖从胃到小肠的转

运和糖在小肠绒毛的转运而表现降低血糖的作用，具

体作用机制有待研究。

Buus NH等[14]，对 OA 是否能够影响载脂蛋白 E

基因敲除(ApoE-/-)小鼠的动脉粥样硬化发展和血管功

能进行了研究。结果发现，与野生组、氟伐他汀组和

盐水对照比较，被喂食含有 OA 的高胆固醇组 ApoE-/-

小鼠的体重没有增加。OA和氟伐他汀没有显著降低

血浆总胆固醇和甘油三脂的浓度。与野生组相比，盐

水组的血小板斑块面积为 25%，但 OA 组只有14%，

氟伐他汀组有19%。OA 组的诱导型一氧化氮合酶的

表达也有减弱。OA 具有显著的抗动脉粥样硬化作用，

不受脂质水平的影响，而且在一氧化氮合成酶介导的

乙酰胆碱扩张中没有较多的变化。但 OA 降低一氧化

氮合成酶表达可能改变血管对肾上素的反应。

殷峻等[15]对OA 的降糖机制进行研究，通过采用

与人肝细胞表型相似的人肝癌细胞(HepG2)检测 24 h

培养液中葡萄糖的消耗量发现 OA 可使糖耗轻度增

加，但同时使胰岛 βTC3 细胞的胰岛素分泌量减少

25%~29% (P < 0.01)，故认为 OA 主要不是通过肝细

胞发挥降糖作用，而是存在其他作用机制。

2.3. 抗肿瘤作用

OA 能作用于肿瘤发生的不同阶段，包括抑制肿

瘤的形成，阻碍肿瘤诱发和肿瘤细胞分化。OA 还能

有效地抑制血管发生，进而抑制肿瘤细胞的侵袭和转

移[16]。

黄炜等[17]进行了齐墩果酸对人类肺癌细胞(PGCL3)

增殖抑制实验，结果表明 OA 毒性较低，可降低PGCL3

细胞增殖能力并呈明显的剂量依赖性，半抑制浓度

(IC50)为40.71 μmol/L；同时可以抑制 PGCL3 细胞的

穿膜侵袭能力(P < 0.01)，其机理不是对侵袭某一环节

的阻断，而是对各个基本环节(粘附、运动和降解)都

有抑制作用，可能是通过诱导细胞恶性表型逆转即诱

导细胞分化而实现的。

卫小红等[18]研究发现，用不同浓度 OA 干预人肺

癌细胞(A549) 24 h，细胞凋亡率均明显高于正常对照

组(OA 浓度为0 μmol/L)，且凋亡率随着药物浓度的增

加而增高(P < 0.01)；研究中还发现经 OA 干预组 A549

细胞内钙离子荧光强度均明显高于正常对照组，荧光

强度随 OA 浓度的升高而增加(P < 0.01)，而且细胞凋

亡率和细胞内钙离子浓度之间有明显相关性(P <

0.01)。因此认为，OA具有浓度依赖诱导人肺腺癌细

胞(A549)凋亡的作用，该作用可能与其导致细胞内钙

超载有关。

张鹏霞等[19]报道，齐墩果酸对人白血病 HL-60 细

胞生长具有明显的抑制作用，诱导细胞凋亡呈明显的

时间和剂量依赖性，并使细胞阻滞于 G1期。

黄炜等[20]研究表明，OA 具有诱导人乳腺癌细胞

(MCF-7)凋亡而抑制其增殖的作用，半抑制浓度(IC50)

为88.36 μmol / L ，凋亡率略低于细胞增殖抑制率,但无

显著性差异(P > 0.05)；其诱导凋亡可能依赖于细胞内

Ca+水平上调。

吴勃岩等[21]通过观察荷瘤小鼠抑瘤率，生命延长

率，肝/体比脾脏指数及用药前后体重的变化等指标，

对OA 体内抗肿瘤作用进行了研究，结果表明，女贞

子有效成分齐墩果酸对 S180 荷瘤小鼠具有良好的抑

瘤作用，在保护机体重要器官方面作用显著。

李鸿梅等[22]研究发现 OA 在体外能够抑制人胃癌

顺铂耐药细胞株(SGC-7901/CDDP)的细胞增殖，并使

促凋亡基因 Bax 表达升高，抗凋亡基因 Bcl-2表达降

低，上调 Bax和下调 Bcl-2mRNA 的表达可能是其作

用机制之一。

Fujiwara Y等[23]研究发现，OA 可以显著地抑制

M2 型巨噬细胞的表型标记物CD163 的表达，以及抑

制由 M2 型巨噬细胞优先产生的抗炎细胞因子 IL-10

的分泌，从而表明，OA 能抑制 M2 型巨噬细胞极化。

此外，OA抑制 U373 人脑胶质瘤细胞的增殖以及信号

齐墩果酸及其衍生物的研究进展

转导和活化转录-3(STAT3)在人类巨噬细胞和胶质母

细胞的激活。这些结果表明，OA 通过抑制 STAT3的

激活，从而抑制M2 型巨噬细胞极化和肿瘤细胞增殖。

因此，OA 可能是一个潜在的新药，用于预防和治疗

各种恶性肿瘤，包括胶质瘤。

2.4. 抗高血压作用

Rosalia 等[24]研究发现长期食用齐墩果酸含量高

食物的大鼠可以通过增强烯醇酶表达来增强内皮组

织NO 介导的主动脉环的舒张。Bachhav SS[25]等研究

表明，OA 可以显著地降低大鼠由糖皮质激素(地塞米

松)诱导的高血压(P < 0.01,P < 0.05)，而且对大鼠的体

重和胸腺重量没有任何影响，硝酸盐/亚硝酸盐血浆浓

度的降低是由于 OA 对地塞米松的显著抑制(P <

0.05)。其作用机制可能是归因于 OA 的抗氧化和 NO

释放的作用。

2.5. 抗炎、抗病毒作用

Steele[26]等指出OA具有一定的抗疟性。范玉玲

等[27]通过不同给药途径、给药次数和给药剂量研究了

齐墩果酸对二甲苯引起的小鼠耳肿胀抑制作用，以证

实齐墩果酸的抗炎作用。Giner-Larza 等[28]研究了齐墩

果酸对二肽基肽酶引起的耳肿胀、佛波酯引起的皮

炎、缓激肽引起的爪水肿的抑制作用，并研究了可能

的抗炎机制。OA 的糖苷化合物抑制疱疹性口炎病毒

斑形成，对被膜化的病毒有杀灭作用[29]。

2.6. 抗骨质疏松作用

Bian Q[30]等研究表明，OA 对卵巢切除诱导的骨

质疏松大鼠具有骨保护作用，体内可以增加成骨细胞

数量，增加骨钙蛋白和成骨蛋白 2的蛋白水平，体外

可以诱导骨髓间质干细胞向成骨细胞分化。此分子作

用机制可能与Norch 信号传导通路有关，需要进一步

的研究。

3. 齐墩果酸的结构改造

3.1. 齐墩果酸骨架结构的改造

Honda 等[30,32]研究齐墩果酸对小鼠巨噬细胞中一

氧化氮产生的抑制作用时，发现能够抑制巨噬细胞中

一氧化氮产生的化合物也是潜在的抗炎药物和癌症

的化学预防药物。合成的衍生物 2-氰基-3, l2-二羰基

齐墩果烷-1, 9-二烯-28-羧酸(1)具有很好的活性，其抑

制活性 IC50 值为 0.1 μmol/L，这是一个多活性化合物，

具有抗增殖和抗炎的作用。为了进一步提高齐墩果酸

的生物利用度，降低药物对其他组织的毒副作用，提

高对肿瘤细胞的选择性能，靶向特异性的衍生物也在

不断的研究，Honda 等[33]通过齐墩果酸二次先导化合

物2-氰基-3, l2-二羰基齐墩果烷-1, 9-二烯-28- 羧酸设

计合成了 C-17、C-23 位偶联生物素的系列衍生物，

作为蛋白质靶向药物，肿瘤抑制实验表明，衍生物对

乳腺癌细胞抑制均有一定的抑制作用，其中衍生物 2

对乳腺癌细胞抑制活性优于其他衍生物，而与二次先

导化合物相比，活性下降，但是潜在的蛋白质靶向作

用，可能成为新型抗肿瘤靶向的目标分子。

Gribble等[34]人合成了一系列齐墩果酸和熊果酸

的衍生物(3)，用于大鼠巨噬细胞干扰素-γ (interferon-γ)

诱导的 NO 产生抑制剂。

汤杰等[35]以齐墩果酸为先导化合物，先经氧化得

到相应的C3 位羰基衍生物，再在C2 位卤代或甲酰化

或成烯胺，最后通过系列缩合反应得到 10 个相应的

齐墩果酸及其衍生物的研究进展

C2，C3位并杂环的齐墩果酸衍生物(4-13) ，研究表明，

它们可作为胰岛素增敏剂，对蛋白酪氨酸磷酸酯酶

1B(PTP1B)的抑制活性明显增强。

Ying Wei等[36]以OA 为原料通过逐步氧化反应，

成功地合成了一系列 A环改造的齐墩果酸衍生物，并

进行了抗 HIV-1蛋白酶活性的测试，其中化合物 14,15,

16,17 的IC50 值分别为 3.9 μmol/L,88.1 μmol/L,30.4

μmol/L,28.6 μmol/L，化合物 14 的抑制活性显著，而化

合物 15,16,17 与14 相比抑制活性较弱，说明 A环经改

造后 C28位羧酸对 HIV-1 蛋白酶具有高度的选择性。

张奕华等[37]以齐墩果酸和熊果酸为先导化合物，

合成了一系列五环三萜-13,28-内酯化合物，并进行体

外抗人肝癌细胞HepG2、SMMC-7221、BEL-7402，

人宫颈癌细胞 HeLa，人乳腺癌细胞 MCF-7，人肺癌

细胞 H460 和人黑色素瘤细胞A-375 的活性测试。结

果表明，齐墩果酸衍生物 12-氰基-3,12-二氧代齐墩果

烷-1,9(11)-二烯-1 3,28-内酯，即化合物 18 具有广谱

的抗肿瘤活性，其 IC50 值据处于低微摩尔级别。其中，

化合物 18 对HepG2、BEL-7 402、MCF-7 和A-375 细

胞的作用尤为突出，与阳性对照药 CDDO-Me 活性相

当。同时，化合物 18对人正常肝细胞 LO2 的毒性则

低于 CDDO-Me。

3.2. 齐墩果酸 C3-羟基和 C28-羧基的改造

研究发现，NO 在细胞凋亡过程中具有双向调节

作用，体内持续低浓度的 NO(无论是内源性的还是外

源性的)可抑制细胞凋亡,对细胞具有保护和促其生长

的作用；体内高浓度的NO可产生细胞毒性,诱导肿

瘤细胞凋亡,阻止肿瘤细胞的扩散和转移[38,39]。因此，

Chen 等[40-42]以OA 为先导化合物，设计、合成了系列

硝酸酯类 NO 供体/OA 杂合物，初步生物活性研究显

示，此类衍生物可释放母体药物 OA 及低浓度的 NO，

抑制肝细胞凋亡,发挥两者的协同保肝活性，其中化

合物 ZCII2 (19)的活性最强。

在OA 的3位羟基和/或28 位羧基，通过连接呋

咱氮氧化物类一氧化氮 (N O)供体，合成了一系列的

齐墩果酸及其衍生物的研究进展

NO-OA 杂合物。初步生物活性研究显示，此类衍生

物能选择性地在肝肿瘤细胞内释放 NO，诱导肝肿瘤

细胞凋亡而不伤害正常肝细胞，显示了特异性的肝肿

瘤细胞毒性作用，其中 OA 的C3-OH 通过琥珀酰基偶

联呋咱氮氧化物所得 ZCVI4 (20)的活性最强。

在前期研究基础上，以直链烷烃、烯烃、取代芳

环或芳杂环及抗氧基(阿魏酸)片断为连接基团，将硝

酸酯类 NO 供体与 OA 的C3-OH偶联，设计、合成了

10 个目标化合物，并对其进行体外抗人肝癌细胞

SMMC-7721 和BEL-7402，人肺癌细胞A549及人结

肠癌细胞 HT-29 的活性筛选，以考察C3-OH 连接不

同类型的NO 供体对活性的影晌，结果表明化合物 21

表现出较强细胞毒性，对上述三种癌细胞的作用均强

于阳性对照药阿霉素和化合物ZCVI4 (20)。

陈秀英等[43]进行了一氧化氮供体型齐墩果酸衍

生物 ZCII2(19)对早期实验性肝纤维化的保护作用的

实验，研究表明，ZCII2 高剂量能显著降低谷丙转氨

酶、谷草转氨酶含量，增加白蛋白含量,提高白/球比

例,显著降低血清透明质酸、层粘蛋白和Ⅲ型前胶原含

量,明显改善肝组织病理损伤，因此，认为一氧化氮供

体型齐墩果酸衍生物 ZCII2对大鼠早期实验性肝纤维

化具有一定的保护作用。

Shan Qian[44]等以 OA 为先导化合物通过氧化，酯

化等反应合成了一系列齐墩果酸衍生物，并进行了对

PTP1B 抑制活性测试，其中化合物 22,23,24 显示出

较好的抑制活性(IC50 值分别为4.11 μmol/L,4.61

μmol/L,6.39 μmol / L ) ，分析还表明,与齐墩果烯相连的

酸链的长度决定了化合物抑制活性的大小(22 > 23 >

24 > 25 > 26)，芳香化合物27 的抑制活性是母体 OA

的7.6 倍，IC50 值仅为 3.12 μmol/L。

研究结果表明齐墩果酸皂苷具有与齐墩果酸不

同的生物活性。为了获得高活性的齐墩果酸皂苷药

物，郭甜甜[45]以齐墩果酸衍生物 28 和29 为母体，在

母体 3位羟基处引入不同糖链，合成了 12 个齐墩果

酸皂昔。并对合成的系列化合物进行了初步的蛋白质

酪氨酸磷酸酯酶(PTPIB)、α-糖苷酶以及 α-淀粉酶的抑

制活性的测试，确定了该系列化合物初步的构效关

系。发现了化合物 30 对蛋白质酪氨酸磷酸酯酶 IB

(PTPIB)具有良好的抑制活性，IC50 值为 19.1 nmol/mL，

齐墩果酸 28 位羧基连接的 6-氨基己酸甲酯，以及 3

位羟基处连接的甘露糖醛酸共同为蛋白质酪氨酸磷

酸酯酶 IB (PTPIB)抑制活性必需部分。

Yingqi Hua等[46]将A环连有含N杂环的OA 和

C3 位羟基氧化的 OA上的 C28 羧基与上述四种糖连

接，反应得到 15种齐墩果酸皂苷衍生物，并进行了

对骨肉瘤细胞的影响实验，体内和体外实验结果显示

葡萄糖-齐墩果酸皂苷衍生物(31~33)对抑制骨肉瘤细

胞的增殖和诱导骨肉瘤细胞凋亡作用是所合成衍生

物中最强的。说明不同的糖基对抗肿瘤活性的影响不

同，糖链结构对活性的影响规律研究正在进行中。

齐墩果酸及其衍生物的研究进展

闫茂才[47]合成的齐墩果酸皂苷类衍生物，齐墩果

酸3-O-α-L-吡喃鼠李糖-(l→2)-a-L-吡喃阿拉伯糖苷

(β-hederin, 34)，齐墩果酸 3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(l →

2)-[β-D- 吡喃葡萄糖-(1 →4)]- 吡喃阿拉伯糖苷

(hederacolchiside A1,35)，齐墩果酸 3-O–β-D- 吡喃半乳

糖基-(l →3) -[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)]- 2-乙酰氨基

-2-脱氧吡喃葡萄糖苷(lotoidoside D,36)，齐墩果酸

3-O-β-D-吡喃半乳糖基-(1→3)-2-乙酰氨基-2- 脱氧吡

喃葡萄糖苷(lotoidoside E,37)，齐墩果酸 3-O-α-L-吡喃

鼠李糖基-(1 →2)-β-D- 吡喃木糖苷(giganteaside D,38)

和齐墩果酸 3-O-(4-O-乙酰基-α-L-吡喃阿拉伯糖苷)

(39)，体外初步药理实验表明这些化合物对人卵巢癌

细胞(SKOV3) 和人子宫颈癌细胞(HeLa)大都具有较强

的抑制作用。

Huang等[48][48]研究发现，3- 氧代齐墩果酸的抗肿

瘤活性比OA 有明显的提高，对人口腔鳞癌细胞(KB)

具有较高的选择性，并且对正常细胞毒性较小。但是

3-氧代齐墩果酸水溶性差，影响生物利用度，因此孙

华等[49]利用氨基酸改善其水溶性，设计合成了 9个3-

氧代齐墩果酸氨基酸衍生物，并测试其水溶性和体外

抗肿瘤活性，其中部分衍生物的水溶性与3-氧代齐墩

果酸相比有不同的程度的改善。初步体外抗肿瘤活性

结果表明，水溶性较高的衍生物40,41,42 仍保持抗

肿瘤活性。具有羧基和羟基取代的衍生物 40,41,42

保持抗肿瘤活性，这说明具有极性取代基的衍生物能

改善化合物的水溶性和抗肿瘤活性。

4. 结语

综上所述，OA 广泛存在于多种植物中,毒性很低,

具有多种生物活性，如护肝、解毒作用，降糖、降脂

作用，抗肿瘤作用，抗高血压作用和抗炎、抗病毒作

用，药理作用被逐渐深入研究。OA由于分子结构中

含有羧基、羟基和双键等特征性官能团，因此，对其

齐墩果酸及其衍生物的研究进展

结构修饰和化学改造也主要在这三个部位展开，还有

是针对分子中固有的环进行的，获得了结构新颖的开

环化合物。在OA及其衍生物的各种活性评价实验中，

一些衍生物表现出较母体更高的药理活性，这表明以

OA 作为先导化合物，具有进一步结构优化的潜力；

此外，部分衍生物活性还相当高，可以作为二次先导

化合物，进一步设计优化，可望开发出新的化学治疗

剂，成为新型的抗肿瘤药物，在药学大放异彩。尽管

合成出了大量的衍生物或类似物，但有些结构与药理

活性的构效关系尚不明确，显然需要加强此方面的研

究。

参考文献 (References)

[1] Y. J. Chen, J. Liu, X. L.Yang, et al. Oleanolic acid nanosus pre-

paration, in vitro characterization and enhanced hep-at protective

effect. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2005, 57(2): 259-

264.

[2] H. G. Jeong. Inhibition of cytochrome P450 2E1 expression by

Oleanolic acid: Hepatoprotective effects against carbon tetra-

chloride-induced hepatic injury. Toxicology Letters, 1999, 105(3):

215-222.

[3] M. Yoshikawa and H. Matsuda. Antidiabetogenic activity of

Oleanolic acid glycosides from medicinal foodstuffs. Biofactors,

2000, 13(1-4): 231-237.

[4] Z. Ovesna, A. Vachalkova, K. Horvathova, et a1. Pentacyclic

triterpenoic acids: New chemoprotective compounds. Neoplasma,

2004, 51(5): 327-333.

[5] B. B. Aggarwal, Y. Takada, O. V. Oommen. From chemopreven-

tion to chemotherapy: common targets and common goals. Expert

Opinion on Investigational Drugs, 2004, 13(10): 1327-1338.

[6] F. A. Resende, C. A. M. de An-drade Barcala, M. C. da Silva Faria,

et a1. Antimutagenicity of ursolicacid and Oleanolic acid against

doxorubicin induced clastogenesis in Balb/c mice. Life Sciences,

2006, 79(13): 1268-1273.

[7] 杜瑜, 李焕德. 齐墩果酸的研究进展[J]. 中国药房, 2006, 17(4):

304-306.

[8] S. Marquina, N. Maldonado, M. L. Garduño-Ramírez, et al. Bio-

active Oleanolic acid saponins and other constituents from the

roots of Viguiera decurrens. Phytochemistry, 2001, 56(1): 93-97.

[9] Y. Kashiwada, H. K. Wang, T. Nagao, et al. Anti-AIDS agents

30 anti-HIV activity of Oleanolic acid, pomolic acid, and struc-

turally related triterpenoids. Journal of Natural Products, 1998,

61(9): 1090-1095.

[10] C. M. Ma, N. Nakamura, M. Hattori, et al. Inhibitory effects on

HIV-1 protease of constituents from the wood of Xanthoceras

sorbifolia. Journal of Natural Products, 2000, 63(2): 238-242.

[11] 宫新江, 丁虹, 邱银生等. 齐墩果酸抗环磷酰胺所致大鼠肝

细胞损伤作用[J]. 医药导报, 2006, 25(11): 1114-1116.

[12] 张杰, 许仄平, 孙宏斌等. 大鼠肝脏缺血–再灌注损伤时齐墩

果酸对氧自由基的影响[J]. 临床麻醉学杂志, 2009, 25(5):

428-430.

[13] R. R. Ortiz-Andrade, S. García-Jiménez, P. Castillo-España, et al.

α-Glucosidase inhibitory activity of the methanolic extract from

Tournefortia hartwegiana: An anti-hyperglycemic agent. Journal

of Ethnopharmcology, 2007, 109(1): 48-53.

[14] N. H. Buus, N. C. Hansson, R. Rodriguez-Rodriguez, et al. Antia-

therogenic effects of Oleanolic acid in apolipoprotein E knockout

mice. European Journal of Pharmacology, 2011, 670 (2-3): 519-526.

[15] 殷峻, 胡仁明, 陈名道等. 小檗碱、齐墩果酸和大蒜新素对糖

代谢作用的体外研究[J]. 北京中医药大学学报, 2003, 26(2):

36-39.

[16] Z. Ovesna, A. Vachalkova, K. Horvatova, et a1. Pentacyclic

triterpenoic acids: New chemoprotective compounds. Minireview

Neoplasma, 2004, 51(5): 327-333.

[17] 黄炜, 黄济群, 张东方等. 甘草酸、18β-甘草次酸、熊果酸和

齐墩果酸抗人癌细胞侵袭作用及其机理的研究. 中国中医药

科技, 2003, 10(6): 349-350.

[18] 卫小红, 邵杰, 王军辉, A. Thaku. 齐墩果酸诱导人肺腺癌细

胞A54 凋亡及其与细胞内钙离子的关系[J]. 同济大学学报

(医学版), 2009, 30(5): 19-23.

[19] 张红霞, 李鸿梅, 陈东等. 齐墩果酸诱导人白血病 HL-60细

胞凋亡及细胞周期阻滞[J]. 中国病理生理杂志, 2008, 24(10):

1909-1911.

[20] 黄炜, 吴其年, 黄敏珊等. 五环三萜类单体诱导人乳腺癌细

胞凋亡的研究[J]. 中华中医药学刊, 2008, 26(7): 1566-1568.

[21] 吴勃岩, 高明, 徐绍娜. 女贞子有效成分齐墩果酸对 S180 荷

瘤小鼠抑瘤作用及存活时间的影响[J]. 中医药信息, 2010,

21(1): 37-38.

[22] 李鸿梅, 李雪岩, 蔡德福等. 齐墩果酸对顺铂耐药胃癌

SGC-7901 细胞增殖的影响及其机制研究[J]. 中国药理学通

报, 2009, 25(10): 1334-1337.

[23] Y. Fujiwara, Y. Komohara, R. Kudo, et al. Oleanolic acid

inhibits macrophage differentiation into the M2 phenotype and

glioblastoma cell proliferation by suppressing the activation of

STAT3. Oncology Reports, 2011, 26(6): 1533-1537.

[24] R. Rodriguez-Rodriguez and M. D. Herrera. Pomace olive oil

improves endothelial function in spontaneously hypertensive

rats by increasing endothelial nitric oxide synthase expression.

American Journal of Hypertension, 2007, 7(20): 728-734.

[25] S. S. Bachhav, S. D. Patil, M. S. Bhutada, et al. Oleanolic acid

prevents glucocorticoid-induced hypertension in rats. Phyto-

therapy Research, 2011, 25(10): 1435-1439.

[26] J. C. Steele, D. C. Warhurst, G. C. Kirby, et a1. In Vitro and in

Vivo evaluation of betulinic acid as an ant malaria1. Phytothe-

rapy Research, 1999, 13(2): 115-119.

[27] 范玉玲, 崔福德, 杨明世等. 齐墩果酸和齐酞酸钠对二甲苯

引起的小鼠耳肿胀抑制作用的研究[J]. 中西医结合心脑血管

病, 2002, 18(6): 37-38.

[28] E. M. Giner-larza, S. Manez, M. C. Recio, et al. Oleanonic acid,

a 3-oxotriterpene trom Pistacia, inhibits leukotriene synthesis

and has anti-inflammatory activity. European Journal of Pharma-

cology, 2001, 428(1): 137-143.

[29] F. Mengoni, M. Lichtner and L. Battinelli. Anti-HIV activity of

Oleanolic acid on infected human mononuclear cells. Planta

Medica, 2002, 68(2): 111-114.

[30] Q. Bian, S. F. Liu, J. H. Huang, et al. Oleanolic acid exerts an

osteoprotective effect in ovariectomy-induced osteoporotic rats

and stimulates the osteoblastic differentiation of bone mesen-

chymal stem cells in vitro. Menopause, 2011.

[31] T. Honda, B. V. Rounds, G. W. Gribble, et al. Design and

synthesis of 2-cyano-3, 12-dioxoolean-1, 9-dien-28-oic acid, a

novel and highly active inhibitor of oxide production in mouse

macrophages. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998,

8(19): 2711-2714.

[32] N. Suh, Y. Wang, T. Honda, et al. A novel synthetic oleanane

triterpenoid, 2-cyano-3, 12-dioxooleana-1, 9-dien-28-oic-acid,

with potent differentiating, anti-proliferative, and anti-inflamma-

tory activity. Cancer Research, 1999, 59(2): 336-341.

[33] T. Honda, T. Janosik, Y. Honda, et al. Design, synthesis, and

biological evaluation of biotin conjugates of 2-cyano-3, 12-dio-

xooleana-1, 9(11)-dien-28-oic acid for the isolation of the protein

targets. Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47(20): 4923-

4932.

[34] T. Honda, Y. Honda, F. G. Favaloro, et al. A novel dicyano-

triterpenoid, 2-cyano-3, 12-dioxooleana-1, 9(11)-dien-28-onitrile,

active at picomolar concentrations for inhibition of nitric oxide

齐墩果酸及其衍生物的研究进展

production. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002,

12(7): 1027-1030.

[35] 汤杰, 李佳, 王博等. 山楂酸衍生物及其制备和应用[P]. 中

国专利: 200910055852. X, 2010-01-06.

[36] Y. Wei, C. M. Ma and M. Hattori. Synthesis and evaluation of

A-seco typetriterpenoids for anti-HIV-1 protease activity. Euro-

pean Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 44(10), 4112-4120.

[37] 张奕华, 丁晔, 赖宜生等. 一类五环三萜-13,28-内酯化合物、

其制备方法和用途[P]. 中国专利: 201010580457.8, 2011-

06-11.

[38] Y. Zhang, J. X. Li, J. W. Zhao, et al. Synthesis and activity of

Oleanolic acid derivatives, a novel class of inhibitors of osteoclast

formation. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005,

15(6): 1629-1632.

[39] W. Xu, L. Z. Liu, M. Loizidou, et al. The role of nitric oxide in

cancer. Cell Research, 2002, 12(5-6): 311-320.

[40] L. Chen, Y. H. Zhang, X. W. Kong, et al. Synthesis and

biological evaluation of nitric oxide-releasing derivatives of

Oleanolic acid as inhibitors of HepG2 cell apoptosis. Bioorganic

& Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17(11): 2979-2982.

[41] L. Chen, Y. H. Zhang, X. W. Kong, et al. Design, synthesis and

anti-hepatocellular carcinoma activity of nitric oxide-releasing

derivatives of Oleanolic acid. Journal of Medicinal Chemistry,

2008, 51(15): 4834-4838.

[42] 陈莉, 孟飞, 王志凤等. 硝酸酯类 NO 供体型齐墩果酸衍生物

的合成及抗肿瘤活性[J]. 中国药科大学学报, 2010, 41(6):

487-492.

[43] 陈秀英, 季晖, 张奕等. 一氧化氮供体型齐墩果酸衍生物 ZC

Ⅱ2对早期实验性肝纤维化的保护作用[J]. 中国临床药理学

与治疗学, 2005, 10(11): 1261-1265.

[44] S. Qian, H. J. Li, Y. Chen, et al. Synthesis and Biological

Evaluation of Oleanolic Acid Derivatives as Inhibitors of Protein

Tyrosine Phosphatase 1B. Journal of Natural Products, 2010,

73(11): 1743-1750,

[45] 郭甜甜. 齐墩果酸皂苷的合成和生物活性评价以及羟基喜树

碱缀合物的设计[D]. 中国海洋大学, 2010.

[46] Y. Q. Hua, Z. Y. Zhang, J. X. Li, et al. Oleanolic acid derivative

Dex-OA has potent anti-tumor and anti-metastatic activity on

osteosarcoma cells in vitro and in vivo. Investigational New

Drugs, 2011, 29(2): 258-269.

[47] 闫茂才. 齐墩果酸衍生物的设计、合成与生物活性研究[D].

沈阳药科大学, 2008.

[48] D. Huang, Y. Ding, Y. Li, et al. Antitumor activity of a 3-oxo

derivative of Oleanolic acid. Cancer Letters, 2006, 23(2): 289-

296.

[49] 孙华, 胡春, 方唯硕. 3-氧代齐墩果酸氨基酸偶联物的合成、

水溶性的测定及抗肿瘤活性研究[J]. 中国药物化学杂志,

2008, 18(11): 11-15.