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World Journal of Cancer Research
世界肿瘤研究
, 2012, 2, 1-8
http://dx.doi.org/10.12677/wjcr.2012.21001
Published Online January 2012 (http://www.hanspub.org/journal/wjcr)
Advances in Studies on Oleanolic Acid and Derivatives
Yanqiu Meng
*
, Na Zhao, Huihui Nie, Chao Zou
Faculty of Pharmaceutical Engin
eering, Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang
Email:
*
mengyanqiu@hotmail.com
Received: Oct. 17th, 2011; revised: Nov. 2nd, 2011; accepted: Nov. 21st, 2011.
Abstract:
Oleanolic acid belongs to pentacyclic triterpenes which has diverse biological activities. Its pharmacological
effects continue to be found, and the studies of clinical
application and structure modification are developed increa-
singly, showing a wide respect of applications. In this regard, gives a summary of the studies on pharmacological effects
and structure modification of Oleanolic acid.
Keywords:
Oleanolic Acid; Pentacyclic Triterpenes; Phar
macological Effects; Structure Modification
齐墩果酸及其衍生物的研究进展
孟艳秋
*
,赵
娜,聂慧慧,邹
超
沈阳化工大学制药工程教研室,沈阳
Email:
*
mengyanqiu@hotmail.com
收稿日期:
2011
年
10
月
17
日;修回日期:
2011
年
11
月
2
日;录用日期:
2011
年
11
月
21
日
摘
要:
齐墩果酸属于五环三萜类化合物,具有多种生物学活性。其药理作用不断被发现,且临床应用及结构
改造逐渐深入,展现出广泛的应用前景。因此,现将齐墩果酸的药理作用及其结构修饰研究进展进行综述。
关键词:
齐墩果酸;五环三萜;药理作用;结构修饰
1.
引言
齐墩果酸
(Oleanolic acid
,
OA)
又名庆四素,
属于五
环三萜类化合物,是从女贞子和青叶胆等植物中分离
得到的有效成份,以游离体或糖苷的形式广泛存在于
多种植物中,具有多样的生物活性和药理作用,如保
肝
[1,2]
、降糖降脂
[3]
、抗肿瘤
[4-6]
、抗高血压
[7]
、消炎
[8]
和抗
HIV
[9,10]
。现将
OA
及其衍生物的研究新进展进
行综述。
OA
的结构式如下图所示。
2.
齐墩果酸的药理作用
2.1.
护肝、解毒作用
齐墩果酸对肝脏的保护作用主要归因于它的抗
氧化、抗炎作用以及对药物代谢酶的影响。
20
世纪
70
年代人们便已开始了对
OA
保肝作用的研究,发现
经
OA(Sc)
治疗 后的四氯 化碳中毒 大鼠血清 中谷丙转
氨酶明显下降。
80
年代人们又通过组织病理学的检查
进一步证实了
OA
的肝保护作用。研究报道把
OA
作
为对照药物研究绞股蓝总皂苷的保肝作用时,发现在
绞股蓝总皂苷和
OA
作用下残留的肝脏其核分裂相数
目明显增多
(
P
< 0.01)
,再生度高于对照组,说明二者
对于肝细胞均有促进再生的作用。
宫新江等
[11]
发现,
OA
对环磷酰胺
(CP)
所致的大
鼠肝损伤细胞具有保护作用。
CP
可使大鼠肝细胞上
*
通讯作者。
Copyright © 2012 Hanspub 1
齐墩果酸及其衍生物的研究进展
清液中丙氨酸氨基转移酶
(ALT)
、天冬氨酸氨基转移
酶
(AST)
及乳酸脱氢酶
(DH)
活力升高,
肝细胞
MTT
的
光密度值减小。
OA
能抑制上述变化,促进肝细胞再
生,使坏死区迅速修复,从而抑制胶原纤维增生,防
止肝硬化。张杰等
[12]
研究表明,
OA
对肝脏缺血
–
再灌
注损伤具有一定保护作用,其抗肝脏缺血
–
再灌注损
伤作用与抑制自由基的生成和释放有关。
2.2.
降糖、降脂作用
Ortiz-Andrade
等
[13]
通过做口服葡萄糖耐量实验
发现,齐墩果酸可以明显抑制血浆葡萄糖浓度的增
高。在
OA
降低血糖的同时,肝糖原和血清胰岛素均
有明显升高
(
P
< 0.01)
;它通过抑制糖从胃到小肠的转
运和糖在小肠绒毛的转运而表现降低血糖的作用,具
体作用机制有待研究。
Buus NH
等
[14]
,对
OA
是否能够影响载脂蛋白
E
基因敲除
(ApoE
-
/
-
)
小鼠的动脉粥样硬化发展和血管功
能进行了研究。结果发现,与野生组、氟伐他汀组和
盐水对照比较,被喂食含有
OA
的高胆固醇组
ApoE
-
/
-
小鼠的体重没有增加。
OA
和氟伐他汀没有显著降低
血浆总胆固醇和甘油三脂的浓度。与野生组相比,盐
水组的血小板斑块面积为
25%
,但
OA
组只有
14%
,
氟伐他汀组有
19%
。
OA
组的诱导型一氧化氮合酶的
表达也有减弱。
OA
具有显著的抗动脉粥样硬化作用,
不受脂质水平的影响,而且在一氧化氮合成酶介导的
乙酰胆碱扩张中没有较多的变化。但
OA
降低一氧化
氮合成酶表达可能改变血管对肾上素的反应。
殷峻等
[15]
对
OA
的降糖机制进行研究,通过采用
与人肝细胞表型相似的人肝癌细胞
(HepG2)
检测
24 h
培养液中葡萄糖的消耗量发现
OA
可使糖耗轻度增
加,但同时使胰岛
β
TC3
细胞的胰岛素分泌量减少
25%~29% (
P
< 0.01)
,故认为
OA
主要不是通过肝细
胞发挥降糖作用,而是存在其他作用机制。
2.3.
抗肿瘤作用
OA
能作用于肿瘤发生的不同阶段,包括抑制肿
瘤的形成,阻碍肿瘤诱发和肿瘤细胞分化。
OA
还能
有效地抑制血管发生,进而抑制肿瘤细胞的侵袭和转
移
[16]
。
黄炜等
[17]
进行了齐墩果酸对人类肺癌细胞
(PGCL3)
增殖抑制实验,结果表明
OA
毒性较低,可降低
PGCL3
细胞增殖能力并呈明显的剂量依赖性,半抑制浓度
(IC
50
)
为
40.71
μ
mol/L
;同时可以抑制
PGCL3
细胞的
穿膜侵袭能力
(
P
< 0.01)
,其机理不是对侵袭某一环节
的阻断,而是对各个基本环节
(
粘附、运动和降解
)
都
有抑制作用,可能是通过诱导细胞恶性表型逆转即诱
导细胞分化而实现的。
卫小红等
[18]
研究发现,用不同浓度
OA
干预人肺
癌细胞
(A549) 24 h
,细胞凋亡率均明显高于正常对照
组
(OA
浓度为
0
μ
mol/L)
,且凋亡率随着药物浓度的增
加而增高
(
P
< 0.01)
;研究中还发现经
OA
干预组
A549
细胞内钙离子荧光强度均明显高于正常对照组,荧光
强度随
OA
浓度的升高而增加
(
P
< 0.01)
,而且细胞凋
亡率和细胞内钙离子浓度之间有明显相关性
(
P
<
0.01)
。因此认为,
OA
具有浓度依赖诱导人肺腺癌细
胞
(A549)
凋亡的作用,该作用可能与其导致细胞内钙
超载有关。
张鹏霞等
[19]
报道,
齐墩果酸对人白血病
HL-60
细
胞生长具有明显的抑制作用,诱导细胞凋亡呈明显的
时间和剂量依赖性,并使细胞阻滞于
G
1
期。
黄炜等
[20]
研究表明,
OA
具有诱导人乳腺癌细胞
(MCF-7)
凋亡而抑制其增殖的作用,半抑制浓度
(IC
50
)
为
88.36
μ
mol / L
,凋亡率略低于细胞增殖抑制率,但无
显著性差异
(
P
> 0.05)
;其诱导凋亡可能依赖于细胞内
Ca
+
水平上调。
吴勃岩等
[21]
通过观察荷瘤小鼠抑瘤率,生命延长
率,肝
/
体比脾脏指数及用药前后体重的变化等指标,
对
OA
体内抗肿瘤作用进行了研究,结果表明,女贞
子有效成分齐墩果酸对
S180
荷瘤小鼠具有良好的抑
瘤作用,在保护机体重要器官方面作用显著。
李鸿梅等
[22]
研究发现
OA
在体外能够抑制人胃癌
顺铂耐药细胞株
(SGC-7901/CDDP)
的细胞增殖,并使
促凋亡基因
Bax
表达升高,抗凋亡基因
Bcl-2
表达降
低,上调
Bax
和下调
Bcl-2mRNA
的表达可能是其作
用机制之一。
Fujiwara Y
等
[23]
研究发现,
OA
可以显著地抑制
M2
型巨噬细胞的表型标记物
CD163
的表达,以及抑
制由
M2
型巨噬细胞优先产生的抗炎细胞因子
IL-10
的分泌,从而表明,
OA
能抑制
M2
型巨噬细胞极化。
此外,
OA
抑制
U373
人脑胶质瘤细胞的增殖以及信号
2 Cop
yright © 2012 Hanspub
齐墩果酸及其衍生物的研究进展
转导和活化转录
-3(STAT3)
在人类巨噬细胞和胶质母
细胞的激活。这些结果表明,
OA
通过抑制
STAT3
的
激活,从而抑制
M2
型巨噬细胞极化和肿瘤细胞增殖。
因此,
OA
可能是一个潜在的新药,用于预防和治疗
各种恶性肿瘤,包括胶质瘤。
2.4.
抗高血压作用
Rosalia
等
[24]
研究发现长期食用齐墩果酸含量高
食物的大鼠可以通过增强烯醇酶表达来增强内皮组
织
NO
介导的主动脉环的舒张。
Bachhav SS
[25]
等研究
表明,
OA
可以显著地降低大鼠由糖皮质激素
(
地塞米
松
)
诱导的高血压
(
P
< 0.01
,
P
< 0.05)
,而且对大鼠的体
重和胸腺重量没有任何影响,硝酸盐
/
亚硝酸盐血浆浓
度的降低是由于
OA
对地塞米松的显著抑制
(
P
<
0.05)
。其作用机制可能是归因于
OA
的抗氧化和
NO
释放的作用。
2.5.
抗炎、抗病毒作用
Steele
[26]
等指出
OA
具有一定的抗疟性。范玉玲
等
[27]
通过不同给药途径、给药次数和给药剂量研究了
齐墩果酸对二甲苯引起的小鼠耳肿胀抑制作用,以证
实齐墩果酸的抗炎作用。
Giner-Larza
等
[28]
研究了齐墩
果酸对二肽基肽酶引起的耳肿胀、佛波酯引起的皮
炎、缓激肽引起的爪水肿的抑制作用,并研究了可能
的抗炎机制。
OA
的糖苷化合物抑制疱疹性口炎病毒
斑形成,对被膜化的病毒有杀灭作用
[29]
。
2.6.
抗骨质疏松作用
Bian Q
[30]
等研究表明,
OA
对卵巢切除诱导的骨
质疏松大鼠具有骨保护作用,体内可以增加成骨细胞
数量,增加骨钙蛋白和成骨蛋白
2
的蛋白水平,体外
可以诱导骨髓间质干细胞向成骨细胞分化。此分子作
用机制可能与
Norch
信号传导通路有关,需要进一步
的研究。
3.
齐墩果酸的结构改造
3.1.
齐墩果酸骨架结构的改造
Honda
等
[30,32]
研究齐墩果酸对小鼠巨噬细胞中一
氧化氮产生的抑制作用时,发现能够抑制巨噬细胞中
一氧化氮产生的化合物也是潜在的抗炎药物和癌症
的化学预防药物。合成的衍生物
2-
氰基
-3, l2-
二羰基
齐墩果烷
-1, 9-
二烯
-28-
羧酸
(1)
具有很好的活性,其抑
制活性
IC
50
值为
0.1
μ
mol/L
,这是一个多活性化合物,
具有抗增殖和抗炎的作用。为了进一步提高齐墩果酸
的生物利用度,降低药物对其他组织的毒副作用,提
高对肿瘤细胞的选择性能,靶向特异性的衍生物也在
不断的研究,
Honda
等
[33]
通过齐墩果酸二次先导化合
物
2-
氰基
-3, l2-
二羰基齐墩果烷
-1, 9-
二烯
-28-
羧酸设
计合成了
C-17
、
C-23
位偶联生物素的系列衍生物,
作为蛋白质靶向药物,肿瘤抑制实验表明,衍生物对
乳腺癌细胞抑制均有一定的抑制作用,其中衍生物
2
对乳腺癌细胞抑制活性优于其他衍生物,而与二次先
导化合物相比,活性下降,但是潜在的蛋白质靶向作
用,可能成为新型抗肿瘤靶向的目标分子。
Gribble
等
[34]
人合成了一系列齐墩果酸和熊果酸
的衍生物
(3)
,用于大鼠巨噬细胞干扰素
-
γ
(interferon-
γ
)
诱导的
NO
产生抑制剂。
汤杰等
[35]
以齐墩果酸为先导化合物,先经氧化得
到相应的
C3
位羰基衍生物,
再在
C2
位卤代或甲酰化
或成烯胺,最后通过系列缩合反应得到
10
个相应的
Cop
yright © 2012 Hanspub 3
齐墩果酸及其衍生物的研究进展
C2
,
C3
位并杂环的齐墩果酸衍生物
(4-13)
,研究表明,
它们可作为胰岛素增敏剂,对蛋白酪氨酸磷酸酯酶
1B(PTP1B)
的抑制活性明显增强。
Ying Wei
等
[36]
以
OA
为原料通过逐步氧化反应,
成功地合成了一系列
A
环改造的齐墩果酸衍生物,并
进行了抗
HIV-1
蛋白酶活性的测试,其中化合物
14
,
15
,
16
,
17
的
IC
50
值分别为
3.9
μ
mol/L
,
88.1
μ
mol/L
,
30.4
μ
mol/L
,
28.6
μ
mol/L
,化合物
14
的抑制活性显著,而化
合物
15
,
16
,
17
与
14
相比抑制活性较弱,说明
A
环经改
造后
C28
位羧酸对
HIV-1
蛋白酶具有高度的选择性。
张奕华等
[37]
以齐墩果酸和熊果酸为先导化合物,
合成了一系列五环三萜
-13
,
28-
内酯化合物,并进行体
外抗人肝癌细胞
HepG2
、
SMMC-7221
、
BEL-7402
,
人宫颈癌细胞
HeLa
,人乳腺癌细胞
MCF-7
,人肺癌
细胞
H460
和人黑色素瘤细胞
A-375
的活性测试。结
果表明,齐墩果酸衍生物
12-
氰基
-3
,
12-
二氧代齐墩果
烷
-1
,
9(11)-
二烯
-1 3
,
28-
内酯,即化合物
18
具有广谱
的抗肿瘤活性,其
IC
50
值据处于低微摩尔级别。
其中,
化合物
18
对
HepG2
、
BEL-7 402
、
MCF-7
和
A-375
细
胞的作用尤为突出,与阳性对照药
CDDO-Me
活性相
当。同时,化合物
18
对人正常肝细胞
LO2
的毒性则
低于
CDDO-Me
。
3.2.
齐墩果酸
C3-
羟基和
C28-
羧基的改造
研究发现,
NO
在细胞凋亡过程中具有双向调节
作用,体内持续低浓度的
NO(
无论是内源性的还是外
源性的
)
可抑制细胞凋亡,对细胞具有保护和促其生长
的作用;体内高浓度的
NO
可产生细胞毒性,诱导肿
瘤细胞凋亡,阻止肿瘤细胞的扩散和转移
[38,39]
。因此,
Chen
等
[40-42]
以
OA
为先导化合物,设计、合成了系列
硝酸酯类
NO
供体
/OA
杂合物,初步生物活性研究显
示,此类衍生物可释放母体药物
OA
及低浓度的
NO
,
抑制肝细胞凋亡,发挥两者的协同保肝活性,其中化
合物
ZCII2 (19)
的活性最强。
在
OA
的
3
位
羟基和
/
或
28
位羧基,通过连接呋
咱氮氧化物类一氧化氮
(N O)
供体,合成了一系列的
4 Cop
yright © 2012 Hanspub
齐墩果酸及其衍生物的研究进展
NO-OA
杂合物。初步生物活性研究显示,此类衍生
物能选择性地在肝肿瘤细胞内释放
NO
,诱导肝肿瘤
细胞凋亡而不伤害正常肝细胞,显示了特异性的肝肿
瘤细胞毒性作用,
其中
OA
的
C3-OH
通过琥珀酰基偶
联呋咱氮氧化物所得
ZCVI4 (20)
的活性最强。
在前期研究基础上,以直链烷烃、烯烃、取代芳
环或芳杂环及抗氧基
(
阿魏酸
)
片断为连接基团,将硝
酸酯类
NO
供体与
OA
的
C3-OH
偶联,设计、合成了
10
个目标化合物,并对其进行体外抗人肝癌细胞
SMMC-7721
和
BEL-7402
,人肺癌细胞
A549
及人结
肠癌细胞
HT-29
的活性筛选,以考察
C3-OH
连接不
同类型的
NO
供体对活性的影晌,结果表明化合物
21
表现出较强细胞毒性,对上述三种癌细胞的作用均强
于阳性对照药阿霉素和化合物
ZCVI4 (20)
。
陈秀英等
[43]
进行了一氧化氮供体型齐墩果酸衍
生物
ZCII2(19)
对早期实验性肝纤维化的保护作用的
实验,研究表明,
ZCII2
高剂量能显著降低谷丙转氨
酶、谷草转氨酶含量,增加白蛋白含量
,
提高白
/
球比
例
,
显著降低血清透明质酸、层粘蛋白和Ⅲ型前胶原含
量
,
明显改善肝组织病理损伤,因此,认为一氧化氮供
体型齐墩果酸衍生物
ZCII2
对大鼠早期实验性肝纤维
化具有一定的保护作用。
Shan Qian
[44]
等以
OA
为先导化合物通过氧化,酯
化等反应合成了一系列齐墩果酸衍生物,并进行了对
PTP1B
抑制活性测试,其中化合物
22
,
23
,
24
显示出
较好的抑制活性
(IC
50
值分别为
4.11
μ
mol/L
,
4.61
μ
mol/L
,
6.39
μ
mol / L )
,分析还表明,与齐墩果烯相连的
酸链的长度决定了化合物抑制活性的大小
(22 > 23 >
24 > 25 > 26)
,芳香化合物
27
的抑制活性是母体
OA
的
7.6
倍,
IC
50
值仅为
3.12
μ
mol/L
。
研究结果表
明齐墩果酸皂苷具有与齐墩果酸不
同的生物活性。为了获得高活性的齐墩果酸皂苷药
物,郭甜甜
[45]
以齐墩果酸衍生物
28
和
29
为母体,在
母体
3
位羟基处引入不同糖链,合成了
12
个齐墩果
酸皂昔。并对合成的系列化合物进行了初步的蛋白质
酪氨酸磷酸酯酶
(PTPIB)
、
α
-
糖苷酶以及
α
-
淀粉酶的抑
制活性的测试,确定了该系列化合物初步的构效关
系。发现了化合物
30
对蛋白质酪氨酸磷酸酯酶
IB
(PTPIB)
具有良好的抑制活性,
IC
50
值为
19.1 nmol/mL
,
齐墩果酸
28
位羧基连接的
6-
氨基己酸甲酯,以及
3
位羟基处连接的甘露糖醛酸共同为蛋白质酪氨酸磷
酸酯酶
IB (PTPIB)
抑制活性必需部分。
Yingqi Hua
等
[46]
将
A
环连有含
N
杂环的
OA
和
C3
位羟基氧化的
OA
上的
C28
羧基与上述四种糖连
接,反应得到
15
种齐墩果酸皂苷衍生物,并进行了
对骨肉瘤细胞的影响实验,体内和体外实验结果显示
葡萄糖
-
齐墩果酸皂苷衍生物
(31~33)
对抑制骨肉瘤细
胞的增殖和诱导骨肉瘤细胞凋亡作用是所合成衍生
物中最强的。说明不同的糖基对抗肿瘤活性的影响不
同,糖链结构对活性的影响规律研究正在进行中。
Cop
yright © 2012 Hanspub 5
齐墩果酸及其衍生物的研究进展
闫茂才
[47]
合成的齐墩果酸皂苷类衍生物,齐墩果
酸
3-O-
α
-L-
吡喃鼠李糖
-(l
→
2)-a-L-
吡喃阿拉伯糖苷
(
β
-hederin, 34)
,齐墩果酸
3-O-
α
-L-
吡喃鼠李糖
-(l
→
2)-[
β
-D-
吡喃葡萄糖
-(1
→
4)]-
吡喃阿拉伯糖苷
(hederacolchiside A
1
,
35)
,齐墩果酸
3-O–
β
-D-
吡喃半乳
糖基
-(l
→
3) -[
β
-D-
吡喃葡萄糖基
-(1
→
4)]- 2-
乙酰氨基
-2-
脱氧吡喃葡萄糖苷
(lotoidoside D
,
36)
,齐墩果酸
3-O-
β
-D-
吡喃半乳糖基
-(1
→
3)-2-
乙酰氨基
-2-
脱氧吡
喃葡萄糖苷
(lotoidoside E
,
37)
,
齐墩果酸
3-O-
α
-L-
吡喃
鼠李糖基
-(1
→
2)-
β
-D-
吡喃木糖苷
(giganteaside D
,
38)
和齐墩果酸
3-O-(4-O-
乙酰基
-
α
-L-
吡喃阿拉伯糖苷
)
(39)
,体外初步药理实验表明这些化合物对人卵巢癌
细胞
(SKOV3)
和人子宫颈癌细胞
(HeLa)
大都具有较强
的抑制作用。
Huang
等
[48][48]
研究 发现,
3-
氧代齐墩果酸的抗肿
瘤活性比
OA
有明显的提高,对人口腔鳞癌细 胞
(KB)
具有较高的选择性,并且对正常细胞毒性较小。但是
3-
氧代齐墩果酸水溶性差,影响生物利用度,因此孙
华等
[49]
利用氨基酸改善其水溶性,设计合成了
9
个
3-
氧代齐墩果酸氨基酸衍生物,并测试其水溶性和体外
抗肿瘤活性,其中部分衍生物的水溶性与
3-
氧代齐墩
果酸相比有不同的程度的改善。初步体外抗肿瘤活性
结果表明,水溶性较高的衍生物
40
,
41
,
42
仍保持抗
肿瘤活性。具有羧基和羟基取代的衍生物
40
,
41
,
42
保持抗肿瘤活性,这说明具有极性取代基的衍生物能
改善化合物的水溶性和抗肿瘤活性。
4.
结语
综上所述,
OA
广泛存在于多种植物中,毒性很低,
具有多种生物活性,如护肝、解毒作用,降糖、降脂
作用,抗肿瘤作用,抗高血压作用和抗炎、抗病毒作
用,药理作用被逐渐深入研究。
OA
由于分子结构中
含有羧基、羟基和双键等特征性官能团,因此,对其
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yright © 2012 Hanspub
齐墩果酸及其衍生物的研究进展
结构修饰和化学改造也主要在这三个部位展开,还有
是针对分子中固有的环进行的,获得了结构新颖的开
环化合物。在
OA
及其衍生物的各种活性评价实验中,
一些衍生物表现出较母体更高的药理活性,这表明以
OA
作为先导化合物,具有进一步结构优化的潜力;
此外,部分衍生物活性还相当高,可以作为二次先导
化合物,进一步设计优化,可望开发出新的化学治疗
剂,成为新型的抗肿瘤药物,在药学大放异彩。尽管
合成出了大量的衍生物或类似物,但有些结构与药理
活性的构效关系尚不明确,显然需要加强此方面的研
究。
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