青海大学附属医院血液科，青海 西宁

收稿日期：2022年6月11日；录用日期：2022年7月3日；发布日期：2022年7月13日

摘要

尽管近年来多发性骨髓瘤在治疗方面取得了很大的进展，但对于大多数患者来说，这种疾病仍无法治愈。抗凋亡蛋白的过表达是癌症的标志，有利于肿瘤细胞存活和对治疗的抵抗。口服药物Venetoclax是第一种Bcl-2特异性BH3拟生物。在多发性骨髓瘤中，对Venetoclax的体外敏感性主要存在于t (11;14)易位中。1期临床试验证实了Venetoclax单药或联合用药治疗多发性骨髓瘤t (11;14)易位的疗效。并证实与蛋白酶体抑制剂联合用于复发难治性多发性骨髓中的有效性，并与t (11;14)易位无关，且多项2期及3期临床试验正在进行中。本文描述目前关于Venetoclax治疗多发性骨髓瘤的知识，总结Venetoclax在多发性骨髓瘤治疗中的作用机制、毒性特征和已发表的数据，从而推动该领域向个性化治疗骨髓瘤的方向发展。

关键词

多发性骨髓瘤，维奈克拉Bcl-2

Research Progress of Venetoclax for the Treatment of Multiple Myeloma

Jingjing Xia, Wei Luo^*

Department of Hematology, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining Qinghai

Received: Jun. 11^th, 2022; accepted: Jul. 3^rd, 2022; published: Jul. 13^th, 2022

ABSTRACT

Although multiple myeloma has made great strides in treatment in recent years, for most patients, the disease remains incurable. Overexpression of anti-apoptotic proteins is a marker of cancer, favoring tumor cell survival and resistance to treatment. The oral drug Venetoclax is the first Bcl-2 specific BH3 mimetic. In multiple myeloma, in vitro sensitivity to Venetoclax is predominantly present in t (11;14) Translocation. Phase 1 clinical trials confirmed the efficacy of Venettoclax in the treatment of multiple myeloma t (11;14) translocations, and confirmed effectiveness in combination with proteasome inhibitors in relapsing refractory multiple bone marrow, and t (11;14) Translocation is independent, and a number of Phase 2 and Phase 3 clinical trials are underway. This article describes the current knowledge about Venetoclax in the treatment of multiple myeloma, summarizes the mechanism of action, toxicity characteristics and published data of Venettoclax in the treatment of multiple myeloma, and thus promotes the development of this field in the direction of personalized treatment of myeloma.

Keywords:Multiple Myeloma, Venetoclax Bcl-2

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1. 背景

多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)在过去的20年里已经有相当大的发展 [1]，随着蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节药物(IMiD)的应用，患者无进展生存期显著延长，但仍是一种不治之症。随着对疾病生物学的了解增加，新疗法的发展能更好地延长患者预期寿命，改善生活质量 [2]。最近，有关CD38单克隆抗体的研究也有助于改善骨髓瘤患者的预后 [3]。然而，随着疾病的进展细胞获得额外基因改变，如17p-、TP53等，对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂不再有反应，使预后很差 [3]。因此，需要具有独特作用机制的创新疗法。像Venetoclax这样的药物，其独特的作用机制依赖于特定异常基因的存在，未来可能会更频繁地出现，为这种仍然是不治之症的疾病提供替代选择 [4]。

15%~20% MM患者出现t (11;14)易位和BCL-2过表达 [5]。尽管Venetoclax未获许用于MM的治疗，但有关其对这种疾病疗效的研究数据正在迅速出现。

2. 药物作用机制

Venetoclax是一种强效口服的高度选择性BCL-2蛋白抑制剂 [6] [7] [8]，通过内在凋亡途径在调节程序性细胞死亡中发挥核心作用 [9]，诱导多发性骨髓瘤肿瘤细胞的死亡 [10]，已成为复发难治性多发性骨髓瘤(Relapsed/refractory multiple myeloma, RRMM)的潜在治疗选择，其疗效在细胞遗传学t (11;14)易位的RRMM患者中更为明显 [11]，在联合应用的情况下对t (11;14)阴性的患者也有一定的作用。t (11;14)易位是一个与高Bcl-2和低Mcl-1/Bcl-XL表达相关的分子亚群，虽然在多发性骨髓瘤不良预后中属于标准风险，但会导致CCND1上调，使伴有t (11;14)易位的患者预后更差 [12]。此药已获批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL/SLL)和急性髓细胞白血病(Acute myeloid leukemia, AML) [13]，联合低甲基化药物或低剂量阿糖胞苷用于治疗AML效果显著 [14] [15]。

细胞凋亡可通过两种主要途径触发：外源性(死亡受体介导)途径和内源性(线粒体)途径。内在的凋亡途径是由DNA损伤或细胞应激启动，导致线粒体膜电位丢失，细胞色素C从线粒体释放到胞质中。这一过程触发凋亡蛋白酶激活因子1的组装，从而激活caspase-9 [16]。BH3模拟物是一类通过靶向抗凋亡蛋白来诱导肿瘤细胞死亡的新型药物。BCL-2家族蛋白是细胞凋亡的关键调节因子：促凋亡BH3蛋白(BIM, BID)激活外线粒体膜中的BAX/BAK，导致细胞色素C释放和细胞死亡，这些蛋白受到抗凋亡蛋白MCL-1，BCL-2和BCL-X的抑制 [17] [18]。

在多发性骨髓瘤临床前模型中评估Venetoclax单药和联合硼替佐米的疗效。Venetoclax可增强硼替佐米的活性，提示同时靶向作用于BCL-2和MCL-1，可能是骨髓瘤的一种有效治疗策略。此外，Venetoclax和地塞米松联合治疗骨髓瘤细胞株，结果表明，这种联合治疗通过增加BCL-2的表达 [19]，增加了MM细胞对Venetoclax的敏感性。因此，这些药物可能会增加Venetoclax的抗骨髓瘤细胞活性，值得进一步研究。

此外，临床前模型显示Venetoclax在携带t (11;14)的MM细胞株中仍然活跃，即使存在高风险17p缺失(在10%的MM患者诊断时检测到) [20] [21]。

3. Venetoclax治疗复发难治性多发性骨髓瘤的临床研究

3.1. Venetoclax单药或联合地塞米松

在Kambhampati等人的回顾性研究评估含Venetoclax方案治疗后的有效率，分析了47例病例，中位年龄为65岁，其中21例(45%)为女性。之前治疗的中位数是7，8例(17%)为高危，18例(38%)有t (11;14)易位。开始服用Venetoclax每日400 mg，持续7天，然后增加到每日800 mg的中位剂量，其中一位患者接受了每日1200 mg的最大剂量。2名患者(68%)接受了800 mg/d的最终剂量。41例(87%)患者接受了Venetoclax联合PI治疗，或使用地塞米松。总有效率为39% (18/46)，临床获益率为43% (20/46)；2例(4%)患者达到完全缓解(CR)，6例(13%)患者达到很好的部分缓解(VGPR)，10例(22%)患者达到PR，2例(4%)患者达到最小缓解(MR)，4例(9%)患者达到稳定(SD)。在接受Venetoclax治疗的患者中存在异质性，其中38%的患者t (11;14)易位。在t (11;14)组中，客观缓解率(ORR)为71%，其中24%VGPR。无进展生存期(PFS)为2.1个月，总生存期(OS)为15.6个月。在血液毒性方面，15例(32%)有3级中性粒细胞减少症，14例(30%)有3级血小板减少，7例(15%)患者有3级贫血。关于非血液学毒性，主要的3级不良反应为感染、疲劳和食欲减退。Venetoclax在RRMM患者中是安全有效的，特别是在t (11;14)。未来的试验正在进行，以进一步评估这种治疗方法 [22]。

在这个开放标签阶段1/2研究(NCT01794520)中Venetoclax联合地塞米松治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，研究设计分两个阶段，第一阶段的主要目标是评估RRMM患者使用Venetoclax单药治疗时的安全性、药代动力学(PK)特征、确定给药计划、最大耐受剂量和推荐的2期剂量。次要目标是评估单药或VenDex对客观缓解率(ORR)、发生时间(TTR)、疾病进展时间(TTP)和反应时间(DoR)的初步疗效。第二阶段是VenDex联合用药的一个扩展队列，进一步评估该联合用药在RRMM患者中t (11;14)阳性的疗效。评估的主要目标是ORR和非常好的部分缓解或更好(≥VGPR)。次要目标包括安全性、PFS、TTR、TTP、DoR和OS。VenDex第一阶段中位TTR为1.4个月，12例(60%)患者达到ORR, 6例(30%)患者达到 ≥ VGPR。1例(5%)观察到完全缓解(CR)，5例(25%)观察到VGPR，6例(30%)观察到部分缓解(PR)。Kaplan-Meier估计中位DoR和TTP分别为12.4个月和12.4个月，第二阶段VenDex的中位TTR为0.7个月，15名患者(48%)达到ORR, 11名患者(36%)达到 ≥ VGPR。2例(7%)观察到完全缓解，9例(29%)观察到VGPR，4例(13%)观察到PR。12个月时估计DoR为61%，估计中位TTP为10.8个月。应答者12个月的OS估计为77% [23]。

3.2. Venetoclax联合硼替佐米和地塞米松

在一项Ib期试验中，66名RRMM患者接受Venetoclax联合硼替佐米和地塞米松治疗，中位年龄为64岁，ISS分期I期有21例，II至III期有39例，其余6例分期不清，在剂量递增队列中Venetoclax在50~1200 mg之间，另一个安全扩展队列的剂量为800 mg。患者细胞遗传学异常如下：9例(14%)有t (11;14)易位，5例(8%)有t (4;14)易位，15例(23%)有del(17p)缺失，30例(45%)有del(13q)缺失，30例(45%)有超二倍体。患者既往接受3种治疗的中位数，其中80%的患者既往接受硼替佐米治疗(39%难治性)，73%既往接受来那度胺治疗(53%难治性)，59%既往接受过干细胞移植。Venetoclax联合治疗后，总有效率(ORR)为67% (44/66)，其中42%取得了很好的部分反应或更好的结果(VGPR)。中位进展时间和反应持续时间分别为9.5个月和9.7个月。在硼替佐米非难治性且之前接受过1~3次治疗的亚组患者中，观察到ORR为97%，≥VGPR为73%，既往来那度胺治疗对ORR影响较小的患者，Venetoclax联合治疗后60%的来那度胺难治性患者和72%的来那度胺非难治性患者达到PR或更好。BCL-2低表达患者的ORR (59%)低于BCL-2高表达患者(94%)，联合用药耐受性良好，常见不良反应包括轻度胃肠道毒性(腹泻[46%]、便秘[41%]、恶心[38%])和3/4级血细胞减少(血小板减少[29%]和贫血[15%]) [18]。

在Jelinek T等人的队列研究中，11名终末期MM患者统一接受Venetoclax、硼替佐米、地塞米松联合治疗。数据表明，即使在MM的晚期，这种三联疗法也具有良好的耐受性，总体缓解率为27%，其中1例(9%)患者达到非常好的部分缓解(PR)，2例(18%)患者达到部分缓解(PR)，2例(18%)患者病情稳定，6例(54%)患者出现PD。全组中位PFS (mPFS)为2个月。尽管如此，PR或更好反应组的mPFS为9个月。整个队列的中位总生存期(mOS)为12个月。无肿瘤溶解综合征病例。27% (3/11)的患者存在胃肠道毒性，尤其是恶心。在血液毒性中，血小板减少在所有患者中都存在，54% (6/11)的患者中有1/2的血小板减少，46% (5/11)的患者中有3/4严重出血。虽然感染发生率为27% (3/11)，但没有与感染并发症有关的死亡 [24]。

在BELLINI试验中，来自16个国家的90家医院招募了年龄在18岁或以上的复发性或难治性多发性骨髓瘤291名患者，分为Venetoclax组和安慰剂组，Venetoclax组予以Venetoclax (每天800 mg口服)与硼替佐米(1·3 mg/m²)皮下或静脉注射和地塞米松(20 mg口服)。安慰剂组予以安慰剂与硼替佐米(1·3 mg/m²)皮下或静脉注射和地塞米松(20 mg口服)。在前8个周期以21天为周期，从第9个周期开始以35天周期进行，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或患者戒断症状。根据独立审查委员会，中位随访时间为18.7个月，Venetoclax组的PFS为22.4个月，而安慰剂为11.5个月。最常见的3级或更差的治疗急诊不良事件是中性粒细胞减少症(Venetoclax组193例患者中有35例[18%]，安慰剂组96例患者中有7例[7%])、肺炎(30例[16%]对9例[9%])、血小板减少症(28例[15%]对29例[30%])、贫血(28例[15%]对14例[15%])和腹泻(28例[15%] vs 11例[11%])。Venetoclax组的93名(48%)患者和安慰剂组的48名(50%)患者发生严重的治疗紧急不良事件，Venetoclax组报告8例(4%)治疗紧急致命感染，安慰剂组报告无。venetoclax组有3例死亡(2例死于肺炎，1例死于脓毒性休克)被认为与治疗有关；安慰剂组没有死亡与治疗相关 [25]。

3.3. Venetoclax联合卡非佐米和地塞米松

在Costa等人的一项2期剂量增加研究中，共纳入49例患者研究了Venetoclax联合卡非佐米和地塞米松(VenKd)治疗成人复发/难治性MM (RRMM)的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。口服Venetoclax (400或800 mg)每日与静脉注射卡非佐米(27、56或70 mg/m²)和口服地塞米松(20或40 mg)在4个剂量发现队列中联合使用。扩展组患者接受Venetoclax 800 m,卡非佐米70 mg/m²，地塞米松40 mg。中位治疗数为1，研究中位治疗时间为27个月。最常见的治疗紧急不良事件是腹泻(65%)、疲劳(47%)、恶心(47%)和淋巴细胞减少(35%)。26例(53%)患者发生严重不良事件。在3例治疗紧急死亡中，1例被认为与治疗有关。ORR患者中为80%，有t (11;14)的患者为92%，无t的患者为75%。VGPR率85%和58%，CR为56%和34%，PFS为24.8个月和22.8个月。在这个RRMM患者群体中，VenKd治疗具有良好的耐受性，并显示出有希望的缓解率，在t (11;14)患者中观察到更大的缓解 [8]。

一项Venetoclax联合卡菲佐米和地塞米松的治疗中，纳入14例患者，其中包括t (11;14)阴性的患者，之前治疗中位数为5，均接受过硼替佐米治疗且对其难治，无卡菲佐米难治，从第1天起每日口服400 mg。中位随访8个月。关于疗效，VenKD治疗的ORR在所有患者中为5/14 (35.7%)，所有患者VGPR均有反应或更好。在安全性方面，7/14例患者(50%)出现了III-IV级副作用，包括III级细胞减少(50%)和III-IV级感染(21%)，没有导致致命结局或停止治疗。无肾衰竭、肿瘤溶解综合征、意外机会性感染、血栓性微血管病变或心力衰竭。21%的患者出现高血压，但可以通过口服降压药物控制，而且没有导致任何急性并发症。值得注目的是，5个t (11;14)阳性患者，这一特殊的细胞遗传学亚组的ORR为100%，而t (11;14)阴性患者没有很好的ORR [26]。

3.4. Venetoclax联合Daratumumab和地塞米松与联合硼替佐米和地塞米松相比较

这项I期研究(NCT03314181)评估了Venetoclax联合daratumumab和地塞米松(VenDd)治疗t (11;14) RRMM患者和VenDd联合硼替佐米(VenDVd)治疗未选定的细胞遗传RRMM患者。纳入48例患者，第1部分(VenDd)和第2部分(VenDVd)各24例。第1部分中，患者的中位年龄为63岁，14名患者(58%)患有国际分期系统II期或III期疾病，患者之前接受的治疗线中位为2.5。第2部分中，患者的中位年龄为64岁，14名患者(58%)患有国际分期系统II期或III期疾病，患者接受的中位治疗线为1，在第1部分中，11名患者被纳入剂量递增队列，其中5名患者接受400 mg Venetoclax治疗。在第2部分中，9名患者被纳入剂量递增队列，4名患者接受400 mg Venetoclax治疗。Venetoclax两部分扩展期剂量为800 mg。采用VenDd治疗的患者中位随访时间约为21个月，采用VenDVd治疗的患者中位随访时间约为21.5个月。分别有23例和22例患者缓解，CR率分别为58%和46%，VenDd患者的VGPR率为96%，VenDVd患者的VGPR率为79%，患者18个月的PFS估计为90.5%，VenDVd患者的PFS估计为66.7%。VenDd和VenDVd的常见不良事件包括腹泻(63%和54%)和恶心(50%和50%)；3级不良事件发生率在VenDd组为88%，在VenDVd组为71%。第2部分(脓毒症)出现了1例治疗紧急死亡(进展性疾病)，第1部分和第2部分随访中位数分别为20.9个月和20.4个月，研究中没有其他感染相关死亡 [27]。

3.5. Venetoclax多药联合治疗

在Hasib Sidiqi等人确定了56例患者，其中42例(75%)携带t (11;14)。既往治疗的中位数为6，14%的患者接受过治疗 ≥ 10种之前的治疗方法。53例(95%)患者对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂不耐受。Venetoclax作为单一疗法或联合疗法，联合地塞米松治疗55% (n = 31)，45%的患者使用三联或四联疗法。整个队列的中位随访时间为11.3个月，在最后一次随访中，32% (n = 18)的患者仍在接受维奈托克治疗。52名可评估患者的ORR为44%。中位最佳反应时间为2个月，中位反应持续时间为13.6个月。整个队列的中位PFS为5.8个月，中位OS为28.4个月。t (11;14)的存在与PFS(中位9.7个月vs. 4.2个月，p = 0.019)和OS (中位未达到vs. 10.8 9个月，p = 0.015)的改善有关。所有患者均未出现肿瘤溶解综合征 [28]。

3.6. Venetoclax在淀粉样变性的应用

在Nahi H等回顾性研究Venetoclax的疗效，我们确定了一组25例患者(17 MM和8例AL-淀粉样变性)，这些患者在标准治疗变得难治性时接受了Venetoclax。自Venetoclax治疗开始，中位随访时间为9个月。所有患者都接受了蛋白酶体抑制剂，24例(96%)在Venetoclax治疗前接受了IMiD治疗。之前治疗的中位数为3。20名患者(80%)经历了治疗后的急性不良反应(AE)，这些病例都是可控的，没有观察到与Venetoclax治疗相关的死亡。8例(32%)患者的主要非血液学AE为恶心。56%的患者出现血液学AEs (中性粒细胞减少症和血小板减少症)。在我们的队列中，ORR在整个人群中为44%，在AL-淀粉样变性中为71%。未观察到与Venetoclax治疗相关的严重AE [12]。

研究Venetoclax单一疗法和Venetoclax与其他组合的试验，包括蛋白酶体抑制剂Ixazomib、免疫调节剂Pomalidomide，正在进行中。目前没有研究评估维奈托克在新诊断的MM中的作用。

4. Venetoclax的安全性和疗效

迄今为止，所有发表的研究都发现Venetoclax的毒性是可以接受的。Venetoclax最常见的不良反应是胃肠道反应，包括便秘、恶心、腹胀和腹泻 [29]。在CLL患者中，有2例因Venetoclax的并发症而死亡的病例，凸显了对肿瘤溶解综合征的关注 [26] [29]。建议在CLL中使用TLS的预防程序是一个剂量递增期，同时使用预防水合作用和别嘌呤醇 [30]。

Venetoclax具有血液毒性的一个原因是在造血细胞的未成熟阶段发现的抗凋亡蛋白，这是造血细胞成熟和分化为成熟形式的关键 [30] [31]。如Venetoclax和其他BCL-2抑制剂可以通过抑制这一过程而导致细胞减少。BLC-2抑制剂的选择性可以影响细胞减少的程度和性质，例如Navitoclax由于抑制BCL-XL蛋白(调节巨核增生)而出现的剂量限制性血小板减少症，而Venetoclax则没有 [32]。

5. 小结

大多数MM患者复发并在最终死于多药难治性疾病之前接受一系列治疗。复发难治性骨髓瘤是一个暂无替代治疗方案的重要领域。Venetoclax是一种很有前景的药物，在MM中具有显著的活性，无论是单药还是联合用药。目前的数据主要来自于大量治疗前患者的使用；然而，我们观察到的反应是令人鼓舞的。尽管Venetoclax对t (11;14)患者特别有效，但该药物对没有这种基因改变的患者也有一定的效果。在过去的十年中，我们对MM基因的理解取得了显著进展，确定了具有独特临床和预后特征的不同基因定义队列。这为更有针对性地治疗多发性骨髓瘤铺平了道路。

文章引用

夏静静,罗 伟. Venetoclax治疗多发性骨髓瘤的研究进展
Research Progress of Venetoclax for the Treatment of Multiple Myeloma[J]. 临床医学进展, 2022, 12(07): 6303-6310. https://doi.org/10.12677/ACM.2022.127911

参考文献