Advances in Clinical Medicine
Vol. 09  No. 10 ( 2019 ), Article ID: 32459 , 5 pages
10.12677/ACM.2019.910176

Obstructive Sleep Apnea and Cancer

Ting Zhang, Rong Huang*

Respiratory Medicine Department, Affiliated Nanhua Hospital University of South China, Hengyang Hunan

Received: Sep. 12th, 2019; accepted: Oct. 3rd, 2019; published: Oct. 10th, 2019

ABSTRACT

Obstructive sleep apnea (OSA) may affect the occurrence and development of tumors and increase cancer mortality. In this review, the animal experiments and the epidemiological data show that OSA is closely related to cancer. The animal experiments indicate that intermittent hypoxia and sleep fragmentation have effects on cancer biology and are likely contributing to tumor progression. The epidemiological evidences indicate that OSA may conduce to increased cancer incidence and mortality. This paper aims to provide a new perspective for clinicians to screen for tumor risk factors and a new reference for the diagnosis and treatment of OSA patients with cancer.

Keywords:Obstructive Sleep Apnea, Cancer

阻塞性睡眠呼吸暂停与癌症

张婷,黄蓉*

南华大学附属南华医院呼吸内科,湖南 衡阳

收稿日期:2019年9月12日;录用日期:2019年10月3日;发布日期:2019年10月10日

摘 要

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)可能影响癌症的发生、发展,增加癌症死亡率。本文综述了近年来关于OSA的动物实验和流行病学研究,发现OSA与癌症密切相关。动物实验揭示间歇性缺氧和睡眠片段化通过改变肿瘤生物学参与癌症的发生和进展;流行病学研究表明OSA增加癌症的发病率与病死率。本文旨在为临床医生对癌症危险因素筛查提供新视角,同时为OSA合并癌症患者的诊治提供新的理论依据。

关键词 :阻塞性睡眠呼吸暂停,癌症

Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)是一种临床常见的睡眠呼吸紊乱疾病,以睡眠中反复发生上气道部分或完全阻塞为主要特征。其临床表现为睡眠时反复的阻塞性呼吸暂停和低通气,间歇性低氧、睡眠片段化及白天嗜睡。OSA是高血压、冠心病、心律失常、脑卒中、糖尿病等多种疾病的独立危险因素,对身体健康和生命造成极大的危害,严重影响患者的生活质量和寿命。目前,一些国外的研究和流行病学资料显示OSA与癌症密切相关,OSA人群的癌症发病率和癌症相关死亡率较普通人群增高。本文就OSA导致癌症的可能机制,以及OSA与癌症发生、发展及死亡率的关系做一系统性综述。

2. 阻塞性睡眠呼吸暂停可能导致癌症的机制

① 间歇性低氧(Intermittent Hypoxia, IH)

OSA的主要特征是睡眠时呼吸暂停、低通气,呼吸紊乱可导致反复氧减、再氧合,从而导致细胞间歇性缺氧。研究数据显示OSA患者的IH可能与癌症的发生有关,或者是癌症发展的促进因素 [1]。多个细胞学和动物实验的研究发现,IH可促进癌症的发生及发展。推测可能的因素是:① 间歇性缺氧期间的再氧合可能刺激基因表达的变化,在IH条件下,由于DNA代谢相关的酶活性受损,基因突变频率增加了3到4倍 [2]。② 间歇性缺氧影响癌细胞的行为和诱导特定基因表达变化 [2],包括肾上腺髓质素、ANGPTL4、GP1、HK2、IGFBP1、VEGF A等基因的过量表达和Caspase1、CASP1 (细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶)、CAT、CHGA等基因的下调表达。③ IH对癌细胞具有强大的选择性压力,是肿瘤克隆进化的重要选择性力量 [3]。由于IH诱导,DNA修复缺陷的克隆群体更倾向于基因组不稳定的细胞和肿瘤进展期细胞。同时,抗细胞凋亡表型保护这些细胞免受免疫反应和肿瘤治疗性干预的影响 [4]。④ 反复发生的低氧和再氧合过程促进机体产生大量活性氧自由基(ROS),活性氧自由基可促进细胞分裂,损伤细胞的DNA、蛋白质及脂质等,从而使细胞核DNA的突变概率提高,使正常细胞癌变可能性增加,同时有利于使肿瘤细胞转变为具有侵袭及转移能力的细胞。⑤ IH可促进内皮细胞的增殖 [2]。暴露于IH的内皮细胞具有凋亡抵抗、放疗抵抗的表型,其运动迁移能力和血管组织再生能力增加 [5]。IH保护内皮细胞和肿瘤新生血管免受多种应激因素的影响,促进血管水平的血管生成。

HIF-1是第一个也是最著名的间歇性缺氧信号分子。HIF-1的激活是细胞内大部分低氧相关事件发生的促使者,它可调控或激活超过150种基因的表达进而参与肿瘤血管生成,肿瘤细胞代谢、增殖和凋亡,以及肿瘤细胞转移和入侵等行为过程 [6]。既往有不少关于HIF-1α与肿瘤发生、发展的相关研究。Ryan等 [7] 发现HIF-1α在良性肿瘤中未见表达升高,在很多原发的恶性肿瘤中表达明显升高,而在大多数转移性肿瘤中则表达升高更加显著;提示HIF-1α在肿瘤的发生及发展中可能起着重要的作用。IH调节HIF-1α的超表达也已被证明能够促进癌细胞的侵袭性转移。IH条件下,结肠癌细胞侵袭性更强,需要的粘附表面更少,而这两者都是转移潜能的相关指标 [3]。

② 睡眠片段化(Sleep Fragmentation, SF)

睡眠片段化(SF)是指睡眠过程中反复出现觉醒的现象,且每次觉醒持续时间较短。SF是OSA常见的、特征性的病生改变,越来越多的研究表明SF在致癌方面所起的作用。影响睡眠和昼夜节律的生活模式与癌症发病率和死亡率的增加有关。早期的研究都是对实验动物进行睡眠剥夺,发现睡眠不足可增加肿瘤发生、发展及死亡率 [8]。Hakim等 [9] 人对大鼠的实验表明,与正常睡眠的大鼠相比,1周的睡眠碎片化会导致肿瘤的大小和重量以及肿瘤侵袭周围组织的能力增强。他们的研究结果也支持了肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和TLR4信号通路加速肿瘤生长和进展。最新研究表明,与IH一样,SF也能促进了肿瘤的生长和对邻近组织的侵袭。其可能机制是SF改变了肿瘤组织的微环境,导致TAMs中的CD8+ T细胞产生的颗粒酶 B生成减少,从而使肿瘤细胞可以逃避免疫的监视。同时,SF可以影响肿瘤干细胞的自我更新,从而增加肿瘤的恶性程度 [10]。

3. 阻塞性睡眠呼吸暂停与癌症发生、发展的关系

目前,已有很多模拟间歇缺氧的动物实验用来研究间歇缺氧对肿瘤生长和转移的影响。一项近期的研究 [11] 观察了IH、IH合并高碳酸血症和慢性缺氧对miR-34a水平的影响,miR-34a是P53的直接靶点,可导致细胞周期阻滞和肿瘤抑制。研究表明,与对照组相比,各组miR-34a水平均显著降低。由于miR-34a活性水平在多种类型的癌症中很常见 [12],作者认为这可能是OSA患者肿瘤发生的一种候选机制。Rofstad等 [13] 研究发现,缺氧和常氧小鼠的肿瘤体积没有显著差异,但缺氧小鼠肺转移的数量明显增多,原发肿瘤微血管密度增加。此外,缺氧肿瘤的血灌注也高于对照组。Cairns等 [14] 发现间歇缺氧增加了小鼠肺内自发微转移的数量。重要的是,这一观察还发现存在于肺中的具有克隆原性肿瘤细胞数量有所增加。这些实验首次证明缺氧对体内转移有直接影响,而急性波动缺氧是最重要的因素。2004年,Cairns等 [15] 再次采用相似的模型研究了宫颈癌原位模型的淋巴结和肺转移率。间歇缺氧组淋巴结转移数明显增多,原发肿瘤转移淋巴结距离较对照组更远。而这种间歇缺氧的动物在接受氧气治疗后,肿瘤明显小于对照组。

Almendros等 [16] 首次报道了模仿OSA患者的IH短周期模型可促进癌症进展。在14天IH后发现,肿瘤的平均重量和体积比对照组增加了两倍。此外,IH组的肿瘤内坏死区域的百分比是对照组的两倍。同样的缺氧–再氧化循环模式被用于研究黑素瘤转移的小鼠模型 [17]。利用微电极传感器,证实了IH与肿瘤组织缺氧–再氧化有关。通过皮下注射和静脉注射黑素瘤细胞,研究了自发和诱导转移的模型。自发转移模型中IH组肺转移动物数明显升高,各肺面积转移灶数和肿瘤面积均显著增加。诱导转移模型中,IH组肺转移灶数增加68%。在另外一项研究 [18] 观察肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)与小鼠肺肿瘤的关系中,与黑色素瘤模型相似,IH显著加快了肺肿瘤的生长速度和侵袭性。对IH小鼠来说,出现肌肉侵犯的动物数量是正常小鼠的三倍。因此TAMs对IH小鼠肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和外溢作用明显增强。

基于越来越多的动物实验模型肯定了OSA增加了癌症的发生、发展,研究人OSA与癌症的发生、发展关系的流行病学的调查也陆续开展。Brenner, R.等 [19] 对5000名年龄 > 18周岁,疑似OSA的患者根据多导睡眠图的监测结果,以呼吸暂停低通气指数(AHI)对OSA的严重程度进行分类,随访5.9年,其中265人被诊断为癌症。最常见的癌症是前列腺癌(14.7%)、血液病(12.8%)、尿路上皮癌(9.4%)、结肠直肠癌(9%)和乳腺癌(8.3%)。45岁以下重度OSA患者的癌症发病率明显高于一般人群。在45岁以下被诊断的受试者中,高AHI (>57/h)与癌症显著相关(HR 3.7, CI 1.12~12.45, p = 0.008)。Chang等 [20] 分析了OSA患者与乳腺癌的关系。分析显示,OSA患者乳腺癌危险比无OSA患者高2.09倍。Chen等人 [21] 也进行了类似的研究,他们评估了台湾人群患中枢神经系统肿瘤的风险。结果表明,OSA患者患原发性脑癌的风险明显高于对照组,并较脊髓癌症的风险更高。此外,与接受治疗的组相比,未接受手术治疗的OSA患者原发性中枢神经系统癌的风险明显更高。Cabezas, E.等 [22] 在研究肺癌患者OSA的患病率的研究中发现睡眠呼吸暂停和夜间低氧血症在肺癌患者中非常普遍,在参加研究的83名患者中,有80%存在OSA,其中50%为中重度OSA,而显著的夜间低氧更是常见。在最近的一个纳入34848例SDB患者和77380例非SDB患者的荟萃分析中 [23],报告了SDB组和非SDB组的癌症发病率分别为1.6%和0.37%,与非SDB患者相比,患有SDB的患者总体癌症风险要高出50%。在校正了癌症相关危险因素(如年龄、性别、肥胖、吸烟和饮酒)后,SDB/OSA与癌症之间的关系虽然减弱,但仍然显著。

4. 阻塞性睡眠呼吸暂停与癌症死亡率的关系

近年来,OSA与癌症死亡率关系的流行病学研究也陆续有报道。2012年美国威斯康辛大型睡眠队列研究 [24] 是有关OSA与肿瘤之间联系的第一个人群调查研究。作者使用了来自1522例OSA患者超过22年的随访数据,随访数据显示,睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index, AHI)与肿瘤总死亡率之间存在明显的剂量–反应关系。AHI ≥ 30是肿瘤死亡的独立预测因素之一,并且,当把SaO2 < 90%占监测时间的百分比(Tsat90)作为观测OSA严重程度的替代指标时,这种关联性更强。2013年西班牙的一项多中心队列研究 [25] 再次证实OSA与肿瘤死亡率之间的关系。该研究对纳入的5427名患者均进行多导睡眠监测,经过历时4.5年的随访观察,以AHI和Tsat 90%作为OSA病情严重程度的评价指标,研究发现,Tsat 90%与癌症死亡率的增加独立相关。在分层分析中,Tsat 90%和AHI均与65岁以下患者的癌症死亡率相关。Marshall等人 [26] 研究了OSA是否单独增加了全因死亡、心血管疾病、冠心病、中风及癌症的风险。本研究随机选取393例患者(排除有癌症病史的患者),随访20年,结果表明,中重度OSA是导致癌症死亡和发病率的独立危险因素。

5. 小结

综上所述,阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的标志——间歇性缺氧、睡眠片段化可能影响癌症的发生和发展,增加癌症的死亡率。目前,已有越来越多的研究将OSA与肿瘤疾病风险联系在一起,如果OSA在肿瘤发生发展中的作用得到证实,那么对该疾病的治疗可能会减少公共人群中肿瘤的发生率,降低肿瘤合并OSA患者的死亡率,因此针对OSA的CPAP治疗也可能成为合并OSA的肿瘤患者的一种崭新的防治策略。

文章引用

张 婷,黄 蓉. 阻塞性睡眠呼吸暂停与癌症
Obstructive Sleep Apnea and Cancer[J]. 临床医学进展, 2019, 09(10): 1145-1149. https://doi.org/10.12677/ACM.2019.910176

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  27. NOTES

    *通讯作者。

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