ABSTRACT

Retinal vein occlusion is a vascular disease. Fundus fluorescein angiography (FFA) is the gold standard of diagnosis, but because FFA is an invasive technique, it cannot be used frequently in the clinic. Optical coherence tomography angiography (OCTA) is rapid, non-invasive, reproducible and high-resolution as a new inspection technique that is useful for the diagnosis and treatment of ophthalmic diseases, especially retinal vascular diseases. It has been widely used in various eye diseases. This article reviews the application of OCTA in retinal vein occlusion.

Keywords:Optical Coherence Tomography Angiography, Retinal Vein Occlusion, Fundus Fluorescein Angiography

视网膜静脉阻塞中一种新的诊疗技术

崔淑敏¹，秦梅²

¹蚌埠医学院研究生部，安徽 蚌埠

²蚌埠医学院第一附属医院眼科，安徽 蚌埠

收稿日期：2019年11月16日；录用日期：2019年12月3日；发布日期：2019年12月10日

摘 要

视网膜静脉阻塞是一种血管性疾病，眼底荧光血管造影(FFA)是一直以来诊断的金标准，但由于FFA是一项侵入性检查技术，不能被临床中频繁使用。光学相干断层扫描血管成像技术(OCTA)是一项快速、无创、可重复、高分辨率的新的检查技术，对于眼科疾病，尤其是视网膜血管性疾病的诊疗有很大帮助，现已广泛应用于各类眼科疾病中。现就OCTA在视网膜静脉阻塞中的应用做一综述。

关键词 :光学相干层析扫描血管成像，视网膜静脉阻塞，眼底荧光血管造影

Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是继糖尿病性视网膜病变后的第二大影响视力的视网膜血管性疾病 [1] [2]，患病率约为0.7%~1.6% [3] [4]。且随着年龄增长发病率逐渐增加。根据眼底荧光素血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)中无灌注区域面积，RVO可分为缺血性和非缺血性。其视力预后取决于无灌注区面积和黄斑水肿(macular edema, ME)的程度 [5]。FFA一直是近几十年来RVO诊断的金标准，但是因为FFA为有创检查，且不良反应较多，所以不能在临床中被频繁使用。

光学相干断层扫描(optical coherence tomography, OCT)是一项彻底改变了眼科学领域的技术。它自20世纪90年代发明应用以来 [6]，不断地进行硬件和软件的改进，现已成为眼科领域最常用的检查仪器，具有无创、快捷、非接触的影像学技术，可以对活体浅表组织进行断层成像。光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography, OCTA)是在OCT的基础上的血管成像技术；一种新的非侵入性视网膜血管成像模式技术，可以在各个层中对视网膜和脉络膜进行微血管可视化，以及视网膜血管灌注的定量测量，包括视神经乳头和黄斑区及其周围毛细血管；并且具有快速、无创、可重复、高分辨等优点，被不断地应用于视网膜疾病的诊断及随访中。本文就近年来OCTA在RVO中包括黄斑区、视神经、微血管改变、无灌注区等的相关研究做一系统论述。

2. OCTA的原理

OCTA的基本原理是以红细胞作为内在的造影剂，从而检测血液在脉管系统中的运动。这项新技术的基本原理是在OCT设备扫描的基础上增加的一种速度更快的新的评估算法；OCT是通过干涉低相干近红外波长光与生物组织相互作用时产生的散射光而形成横截面结构图像，结构性OCT可以通过在不同的视网膜位置执行连续的单次B扫描来获取视网膜的体积图像；不同的是，OCTA是不同时间在相同的视网膜位置执行多次重复的B扫描，然后比较获得的结构信息以检测继发于流动的红细胞之后的信号变化。该技术主要分3种类型，即相位变异、相位对比和 分光谱振幅去相关血管成像(split-spectrum amplitude-decorrelation angiography, SSADA)算法。跨扫描时间是OCTA成像的关键，它代表了在同一视网膜位置重复进行的两次B扫描之间延迟的时间；虽然较短的帧间扫描时间可能会降低对运动的敏感度，但这也减少了可能混淆运动信号的眼部运动的干扰 [7]。

3. 与FFA的比较

FFA检查的特点是能动态观察造影剂在血管内的循环和渗漏情况，通过观察造影剂渗漏、着染等异常改变，发现异常血管，从而帮助检查者判断血管的功能；且对于显示中心凹无血管区(foveal avascular zone, FAZ)，视网膜的灌注情况和黄斑水肿，新生血管形成等有重要作用；因此，它仍是RVO目前诊断和治疗的金标准。虽然FFA能够检测到视网膜血管细节，但静脉注射染料是一种侵入性手段，它可能会引起一些过敏、恶心、呕吐等副作用 [8] [9]，所以在患者首次就诊及随访期间很少重复检查。相关研究认为对于RVO的患者，黄斑水肿是影响视力的重要因素，但除了黄斑水肿的存在与否之外，血管灌注减少的深度和面积也是临床医生对于患者视觉预后的评价因素 [10]。FFA的主要问题是由于视网膜血管细节可能会被染料渗漏和汇集所掩盖，对病变深度和大小的分辨与定位可能存在困难而不能分割浅层和深层视网膜血管网，只能显示浅表视网膜血管图像，不能看到更深的视网膜血管 [11] [12]。与FFA相比，OCTA快速，无创，并且可以优化和准确地显示微血管变化。由于没有渗漏和组织染色，OCTA中使用的较长波长可以穿透视网膜内出血层面，更好地显示RVO中的微血管异常及黄斑中心凹区域。使用OCTA，可以快速捕获图像，并且当图像质量不足时，可以立即重复该过程，直到获得高质量的图像。

4. OCTA在RVO中的应用

4.1. 中心凹无血管区(Foveal Avascular Zone, FAZ)

黄斑中心凹几乎包含了全部的视锥细胞，对精细视觉的产生有重要作用，并且对缺氧极度敏感。FAZ的扩大提示了视网膜的缺氧，这在很多疾病的研究 [13] [14] 中已经被证实，但传统的FFA由于渗漏及血视网膜屏障等原因对于中心凹毛细血管环及深层视网膜的细微结构不能清晰的显示，而OCTA则可通过快速扫描很好地显示血管环结构。Werner JU [15] 等人对47例患者47只眼睛的前瞻性横断面研究比较RVO患者在OCTA和FFA中不同视网膜血管层的FAZ面积。结果显示，虽然与FFA相比，OCTA的浅层毛细血管丛(superficial capillary plexus, SCP)中的FAZ面积略大，但两者显示出良好的一致性，与以往研究结果 [16] [17] 一致并且适用于有ME的患者；且在有ME患者的FAZ值大于没有ME患者的FAZ值；但是，OCTA中的深层毛细血管丛(deep capillary plexus, DCP)的FAZ面积分析结果与FFA相比，两者有明显差异。这表明FFA中测量的FAZ值由SCP或SCP和DCP的总和表示，同样Coscas等人也认为FFA中的FAZ主要代表SCP [18]。研究还发现，与OCTA的SCP或FFA中的FAZ值相比，DCP测量的FAZ值更大。在RVO的FAZ区域测量中，OCTA不仅可以在非侵入性的情况下取代FFA实现FAZ的测量，且可以测量DCP中FAZ的值，已有研究表明RVO中FAZ最大直径与患眼最佳矫正视力呈负相关，尤其是在DCP中这种相关性更明显 [19]。DCP中FAZ值对于临床医生评估患者视力的预后有重要作用。

OCTA不仅能对FAZ与视网膜无灌注区明显区分开来，将不同层面的FAZ面积精确的自动测量，而且对于中心凹处微观结构变化对于视力的影响的观察也有很好的评估效果。Ogasawara Y [20] 等发现视网膜分支静脉阻塞眼的浅表和深层FAZ区域均明显大于对侧眼。还发现FAZ面积与微观结构参数之间无显着相关性，但外界膜的完整性与视网膜分支静脉阻塞眼中的治疗后最佳矫正视力显着相关。

4.2. 无灌注区(Capillary Nonperfusion, CNP)

由于来自脉络膜毛细血管的荧光素染料的相对快速且大量的泄漏，以及来自神经纤维层和更深的视网膜层的光的散射产生模糊的背景荧光，这阻碍了DCP的灌注曲线的详细成像，所以传统的FFA缺乏深度分辨成像的能力，它无法提供有关位于不同轴向深度的毛细血管丛的灌注曲线的有用信息，只揭示了SCP的灌注，而OCTA的出现正好弥补这一缺陷；且OCTA提供了比FFA更精确的区域划分和测量 [21]。Moussa [10] 等人回顾性分析了138名(144只眼)不同类型RVO的患者，利用OCT血管成像比例分析(OCTangiography ratio analysis, OCTARA)算法根据预定的分级方案检查视网膜血管丛是否存在缺血的形态学征象。将这些发现与FFA和OCT特征进行了比较，SCP和DCP彼此不相关。发现黄斑水肿的严重程度和视网膜外层的破坏与DCP中缺血严重程度增正相关；视网膜内层的破坏与SCP和DCP中存在的周围毛细血管缺血显著相关；FFA只能反映出黄斑区SCP层中的缺血。研究发现与SCP相比，DCP中缺血性改变的程度更为严重，与SCP相比，DCP中的周围毛细血管缺血更明显；还发现SCP和DCP层缺血严重程度与基线BCVA呈负相关；而FFA上的缺血仅与SCP层中的缺血相关，与DCP层中的缺血程度无关。OCTA在黄斑区灌注状态的定性评估中的功效及其对视网膜血管丛进行差异层分割的能力，以确定RVO最大缺血性损伤的程度和位置有重要作用。与FFA相比，OCTA更精确地定义RVO最大缺血性损伤的程度和位置。同样，Adhi等人 [16]，在23例RVO患者的前瞻性研究中报道DCP中的CNP较SCP的CNP的发生率和受累程度更重。但是由于OCTA的扫描范围有限，所以需要更大的扫描区域才能在不久的将来取代FFA。

4.3. 血管密度

Moussa [10] 等人的研究还发现与SCP相比，DCP中血管密度降低更明显。在SCP层有111只眼(77%)的血管密度降低 ≥ 1象限，33只眼(23%)正常血管密度。DCP层在142只眼(99%)中血管密度降低 ≥ 1象限，2只眼中的正常血管密度(1.3%)。且发现患眼最佳矫正视力与DCP的血管密度呈正相关。这与Dave VP等人的结果一致 [22]，他们认为在视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO)中，血管密度在DCP中显著降低，并且发现视力下降与年龄、症状持续时间和血管性损失呈正相关。Kang JW [23] 等人也认为浅层和深层血管密度与最佳矫正视力呈正相关。并发现RVO浅层和深层旁中心凹的血管密度明显低于对侧眼和对照眼；有趣的是他们还发现了在21只BRVO眼中有18只眼显示出最低的中心凹旁血管密度区域的与静脉阻塞的区域具有高度一致性。

OCTA不仅能够对视网膜进行分层，而且可以对每层进行血管密度的定量分析，这对于RVO患者在疾病的不同时期及治疗前后血管密度的变化定期观察有很大帮助。

国内的Qian Wang [24] 等的研究结果与上述一致，发现除了中心凹区域之外的所有区域中的DCP、SCP和脉络膜血管层中的血管密度显著降低；此外，还发现脉络膜毛细血管密度也明显降低；最佳矫正视力更差。并且与正常人群相比，RVO患者健侧眼中SCP、DCP和脉络膜中血管密度降低。这可能表明，RVO也可能主要或次要地与脉络膜毛细血管的血管系统的异常相关。

这些研究结果表明，RVO的发展可能不是一个纯粹局部的眼部事件，但至少在一些患者中，全身性改变可能影响两只眼睛的视网膜血管系统，导致一只眼睛的RVO。

4.4. 黄斑中心凹厚度

Qian Wang [24] 等在2016年48例单侧RVO患者和对照组17例正常人的研究中发现，中心凹视网膜厚度和其下脉络膜厚度较对侧眼厚，研究结果与Tsuiki等一致，该研究检查了36名单眼CRVO患者，患眼中心凹下脉络膜厚度明显较健眼明显增厚，且在玻璃体腔内应用抗VEGF药物治疗后，中心凹下脉络膜厚度显著下降 [25]。

4.5. 侧枝循环

在BRVO中，侧枝血管形成被认为可能具有促进黄斑水肿消退和降低视网膜静脉压和血管通透性的作用，从而导致黄斑水肿的自发消退。SUZUKI等 [26] 在2015年曾对28名BRVO患者的28眼进行了OCTA和FFA检查，结果显示侧枝血管的形成与BRVO顽固性黄斑水肿相关，可能是因为在侧枝血管中观察到渗漏的微动脉瘤。后来SUZUKI等对 [27] BRVO伴ME的患者，进行超过6个月的随访，发现28只眼睛中有23只眼睛存在侧支血管，并且这些都是在初次就诊时存在的，表明BRVO在急性期就形成侧枝循环。研究还发现在主干BRVO及缺血性BRVO的眼中经常观察到侧枝血管形成，但缺血性BRVO的侧枝血管形成少于视网膜主干分支静脉阻塞，且侧枝血管同时存在于浅层视网膜及深层视网膜中。结果认为侧枝血管的形成可能与阻塞的静脉血量有关，并有助于黄斑水肿的消退。然而，在侧枝中形成的微动脉瘤有时会引起黄斑的渗漏。研究还发现了侧枝血管形成与视觉功能和黄斑水肿的关系，有和没有侧支的眼睛的基线平均视网膜中央厚度和视网膜中央厚度减少率有显著差异。但基线BCVA和6个月时的最佳矫正视力在有和没有侧枝的眼睛之间没有显著差异。目前侧枝血管与黄斑水肿的消退之间的关系是有争议的，仍需要更多数据的研究。

4.6. 动静脉交叉

RVO是一种血管性疾病，其中BRVO是由一级或二级视网膜静脉的局灶性闭塞引起，最常发生在动静脉交叉点 [28] [29]。虽然BRVO在RVO中较常见，但是目前对于BRVO患者中黄斑病变程度和视力变化的差异性，其原因仍不清楚。

2016年Iida [30] 等人使用FFA和OCTA对46例BRVO患者的受影响的动静脉交叉处的黄斑区域和视网膜脉管系统进行了观察性研究。FFA显示受影响的眼睛中分别有23只眼的动脉过度交叉和11只眼的静脉过度交叉；然而，FFA未能检测到其中10只眼中的动静脉交叉模式，通过OCTA检测到20只眼静脉过度交叉的眼睛数量也高于通过FFA检测到的眼睛，OCTA对于视网膜血管系统的观察优于FFA。研究还发现，在静脉过度交叉的情况下，静脉狭窄程度明显大于动脉过度交叉的情况，有时在受影响的动静脉穿越部位附近观察到视网膜血管灌注的局部恶化。还观察到受影响的静脉随着时间推移逐渐变窄，最终致毛细血管丧失。这与Muraoka等报告了交叉处的闭塞静脉在静脉过度交叉的情况下，视网膜内界膜和动脉壁之间被压缩和阻塞，但静脉腔通常在动脉过度交叉的情况下被保留，的结果是一致的 [31]。Iida等还发现静脉过度交叉眼黄斑区CNP大于动脉交叉眼，静脉过度交叉的外周CNP明显大于动脉交叉眼。

由于ME的复发，大多数患者需要多次注射抗VEGF药物。相比之下，在超过1500例BRVO患者的研究中发现在1年的自然病程中大约20%~40%的患者ME消退 [32]。OCTA对于确定受影响的动静脉交叉处的视网膜血管的解剖位置有很大作用的，这对于临床医生在BRVO患者中评估视力预后和治疗方法有很大作用。

4.7. 微血管瘤

病理生理学研究显示在BRVO患者中微血管瘤最常见于视网膜无灌注区边缘；Rispoli等 [33] 在2015年通过OCTA对10名BRVO的眼睛观察发现视网膜内微血管异常及血管充血在DCP中容易发生，且都在无灌注区的边缘。2015年SUZUKI等 [27] BRVO眼中的微血管瘤一般位于无灌注区边缘或侧支血管上，FFA与OCTA均可发现微动脉瘤，但是在FFA图像中对于微动脉瘤在视网膜层面的定位较OCTA差。

4.8. 视神经

近年来对应用OCTA在RVO中的研究还有很多，不仅包括对于黄斑区域的研究。2018年Yong-Il Shin [34] 等回顾性研究了83名患有单侧RVO的患者(50名BRVO且33名CRVO)和83名正常对照，应用OCTA获得以视盘为中心的6 × 6 mm扫描。结果RVO患者对侧眼的平均视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer, RNFL)和神经节细胞内丛状层(ganglion cell-inner plexiform layer, GC-IPL)厚度明显薄于正常对照组；在患有单侧RVO的患者中，内环，外环和全区域的视乳头周围毛细血管密度显著低于对照组。内环，外环和全区域的周围灌注密度也显着低于对照组。RNFL和GC-IPL厚度与周围毛细血管密度和灌注密度呈正相关。且还发现在RVO眼中的RNFL变薄在下部和颞部象限中是显着的，该发现与之前的研究 [35] 结果一致，该研究表明RVO可能与青光眼有共同的机制，因为它类似于青光眼中RNFL变薄的部位。与正常对照相比，RVO患者对侧眼的血流减少和视网膜静脉压增加可能与RVO和青光眼的发病机制有关。然而，青光眼和RVO是多因素疾病，目前的研究尚不清楚RVO和青光眼患者是否有共同的原因或结果。需要进一步的前瞻性纵向研究来阐明这种关系。

总结与展望

与FFA相比，使用OCTA，可以快速捕获图像，并且当图像质量不够时，可以立即重复该过程，直到获得高质量的图像。深度分辨的微循环研究是OCTA相对于FFA的另一大优势。现有的OCTA系统存在某些限制。由于OCTA在某个时间点基本上是血管网络的快照，因此不存在诸如泄漏的动态信息。因此，我们无法区分OCTA上的静息和活动性病变。其次，OCTA依赖于红细胞运动作为对比机制，如果血流量低于检测阈值，例如，在一些微动脉瘤和纤维化脉络膜新生血管中，它不会在OCTA中显现。第三，OCTA系统的电流的图像采集区域相对较小，范围从2 × 2毫米到12 × 12毫米，虽然蒙太奇图像，宽视场OCT成像和扩展现场技术是迄今为止提出的一些解决方案，但它们目前仍少用于常规临床检查。第四由于OCTA要求患者在图像期间精确地固定在光线上，因此使用它仍然存在一些挑战，采集(约3秒)，这对于视力低的患者可能难以实现。如果这些局限性得到改善，OCTA对于视网膜静脉阻塞的诊疗上将会有更大的帮助。

文章引用

崔淑敏,秦 梅. 视网膜静脉阻塞中一种新的诊疗技术
A New Diagnosis and Treatment Technique for Retinal Vein Occlusion[J]. 眼科学, 2019, 08(04): 152-159. https://doi.org/10.12677/HJO.2019.84024

参考文献