ABSTRACT

Danning Tablets which could promote choleresis, reduce inflammation and prevent gallstone, have good therapeutic effects on chronic biliary tract infection and cholelithiasis in clinical practice. In recent years, the treatment of Danning Tablets on nonalcoholic fatty liver disease has gradually been recognized. This passage provides a summary on the regulation mechanism of Danning Tablets and its main components in glucose metabolism, lipid metabolism and bile acid metabolism, and provides the basis for further research and application of Danning Tablets in metabolic related diseases.

Keywords:Danning Tablets, Medicinal Composition, Metabolism, Pharmacology

胆宁片及其主要药效成分代谢药理学研究进展

黄杰，尤圣富，杨铭，郑培永，季光^*

上海中医药大学附属龙华医院，上海

收稿日期：2017年6月28日；录用日期：2017年7月5日；发布日期：2017年7月13日

摘 要

胆宁片具有利胆、消炎、防结石等作用，临床上对于慢性胆道感染、胆石症有较好的治疗效果，近年来，胆宁片对非酒精性脂肪肝的疗效和作用逐步被认识，本文对胆宁片及其主要药效成分在糖代谢、脂代谢、胆汁酸代谢方面的调控机制做一概述，以期待其在代谢性疾病领域的研究和应用。

关键词 :胆宁片，药效成分，代谢，药理学

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1. 引言

胆宁片由大黄、虎杖、青皮、陈皮、郁金、山楂、白茅根7味药材组成，具有利胆、消炎、防结石等作用，临床上对于慢性胆道感染、胆石症有较好的治疗效果 [1] ，2016年底获加拿大卫生部天然药品和非处方药局批准的上市许可证。近年来，胆宁片对非酒精性脂肪肝的疗效和作用逐步被认识 [2] - [9] ，本文对胆宁片及其主要药效成分的代谢药理学作用进行概述，以期待其在代谢性疾病领域的研究和应用。

2. 胆宁片的药物组成及其主要药效成分

2.1. 胆宁片的药物组成

胆宁片由大黄、虎杖、青皮、陈皮、郁金、山楂、白茅根7味中药材组成。

2.2. 胆宁片的主要药效成分

2.2.1. 主要药效成分获取方法

通过检索数据库获得。检索的靶标数据库：

HIT(http://lifecenter.sgst.cn/hit/)，

TCMID(http://www.megabionet.org/tcmid)，

TCMSP(http://ibts.hkbu.edu.hk/LSP/tcmsp.php)，

STITCH(http://stitch.embl.de)。

设定的化合物类药性指数阈值：0.2。

2.2.2. 主要药效成分检索结果

检索获得主要药效成分活性化合物结果显示：郁金含有25个活性化合物，陈皮含有20个活性化合物，大黄含有16个活性化合物，虎杖含有17个活性化合物，白茅根含有9个活性化合物，青皮含有8个活性化合物，山楂含有3个活性化合物。不同中药存在部分相同化合物编码，剔除重复部分，共计70个活性化合物。详见表1。

3. 代谢药理学研究进展

3.1. 胆宁片中成药的代谢药理学研究进展

3.1.1. 胆汁酸代谢的调控机制

胆宁片上调NTCP、MRP3、GSTA1、UGT1A1和MDR2的表达，减少胆汁酸在肝脏中的蓄积，有

表1. 胆宁片7味中药的药效成分活性化合物检索结果汇总

Continued

Continued

效改善胆管结扎小鼠的胆汁瘀积、肝功能及减轻病理损害 [10] 。

胆宁片显著减弱易位多药耐药相关蛋白2(MRP2)从细胞膜进入细胞内，上调肝脏代谢酶mRNA和蛋白的表达，包括细胞色素P450 2B1(CYP2B1)和尿苷diphosphate-5分-葡萄糖醛酸基转移酶(UGT1A1))和转运蛋白包括胆盐输出泵(BSEP)和多药耐药相关蛋白2(mdr2))以及肾有机溶质转运蛋白β(ostbeta)，使尿和胆道胆汁酸和胆红素的排泄增加 [11] 。

胆宁片的一种主要化合物姜黄素通过法尼醇X受体(FXR)调节胆汁酸和炎症的信号通路，保护α-萘基异硫氰酸酯(ANIT)诱发的胆汁郁积 [12] 。

3.1.2. 脂质代谢的调控机制

胆宁片上调肝细胞CYP7AlmRNA的表达，促进肝脏内胆固醇合成为胆汁酸，防止胆固醇的过度累积，并且下调肝细胞CYP2ElmRNA的表达，从而减轻脂肪变性并增强肝细胞抗氧化能力 [13] 。

3.2. 胆宁片药效成分的代谢药理学研究进展

3.2.1. 对糖代谢的调控机制

1) 调控糖原合成

姜黄素 [14] 通过cAMP/PKA途径减轻内质网应激，降低脂肪组织分解，阻断游离脂肪酸转运减少游离脂肪酸流入到肝脏，从而提高胰岛素敏感性，抑制肝葡萄糖生产。

2) 调控糖原代谢

白藜芦醇 [15] 激活SIRT1机制，诱导关键转录因子PDX-1和HNF-1的上调，从而促进GLUT2和代谢酶的表达，增强INS-1E细胞和人胰岛中葡萄糖刺激的胰岛素分泌、葡萄糖代谢和胰岛素分泌细胞线粒体活性。白藜芦醇 [16] 显着上调肝脏Sirt1水平，并抑制肝脏中的InsR和Glut2表达，此外还激活磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)和AKT的磷酸化，减轻大鼠间歇性缺氧诱导的胰岛素抵抗。白藜芦醇 [17] 升高肝脏中雷帕霉素、胰岛素受体底物1和磷酸化AKT水平，增加骨骼肌中Glut4，对肝脏和骨骼肌中的葡萄糖代谢途径产生积极影响。白藜芦醇 [18] 通过激活AMPK来缓解小鼠妊娠期糖尿病症状，从而降低妊娠小鼠及其后代中葡萄糖-6-磷酸酶的产生和活性。

5-羟色胺 [19] 以胰岛素协同方式调节肝脏6-磷酸果糖-1-激酶，控制肝糖酵解的能力。

大黄酸 [20] 通过阻断高血糖诱导的Drp1表达来保护胰腺β细胞免于细胞凋亡。

大黄素 [21] 选择性地抑制1型11β-羟类固醇脱氢酶，降低血糖和肝酶以及葡萄糖-6-磷酸酶mRNA，改善饮食诱导的肥胖小鼠的代谢紊乱。

槲皮素 [22] [23] 通过Akt和AMPK的两个独立的信号通路，显示出改善骨骼肌细胞葡萄糖摄取和胰岛素敏感性的作用。

香草酸 [24] 可以通过改善肝胰岛素信号途径来改善胰岛素抵抗。

3.2.2. 对脂代谢的调控机制

1) 调控脂质合成

姜黄素 [25] 抑制3T3-L1脂肪细胞分化，引起细胞凋亡，抑制脂肪组织中血管生成，从而减少脂肪合成。

木犀草素 [26] 通过降低SREBP-2的表达和核移位来调节HMGCR转录，从而降低血液中的胆固醇合成。

柚皮素 [27] 激活PPARalpha和PPARgamma脂肪酸氧化基因，同时抑制lxralpha脂肪生成基因，致在原代大鼠肝细胞中的脂肪酸氧化增加，而胆固醇和胆汁酸产量减少。

β-谷甾醇 [28] 干扰胶束胆固醇的摄取，导致较少的血浆膜胆固醇进入和较少的胆固醇酯被分泌，降低了HMG-CoA还原酶基因表达水平的胆固醇合成。

白藜芦醇 [29] 提高了SIRT1的表达水平，明显增加循环脂联素水平和肝脂联素受体(AdipoR1/R2)的mRNA表达，导致脂质合成减少。白藜芦醇 [30] 提高SIRT1的表达，抑制ACC，PPAR-γ和SREBP-1 mRNA表达，减少脂肪生成。

槲皮素 [31] 在血清中的浓度范围内能抑制脂肪的生成，但需要更高的剂量(至少10 μm每天)以减少成熟脂肪细胞中的脂肪积累。1 μm每天的槲皮素降低C/EBPbeta基因表达、SREBP1成熟蛋白水平和PPARgamma基因表达，10 μm每天的槲皮素降低LPL基因表达和PPARgamma和SREBP1c表达。在成熟脂肪细胞中，只有10 μm每天的槲皮素使脂质FAS表达和活性减少，降低甘油三酯含量。

2) 调控脂质转运

姜黄素 [14] 抑制脂肪组织的内质网应激所需肌醇酶1α和真核起始因子2α磷酸化，并通过保留磷酸二酯酶3B诱导来减少cAMP积聚，由于cAMP的下调阻断蛋白激酶(PK)A/激素敏感性脂肪酶脂肪分解信号，从而降低脂肪组织中的甘油和游离脂肪酸释放。姜黄素 [32] 通过Nrf2/FXR激活依赖性机制调节肝细胞脂质沉积来减弱酒精性肝病。

白藜芦醇 [33] 在肌肉中激活AMPK，增加SIRT1和PGC-1alpha蛋白水平，增加柠檬酸合酶活性而线粒体含量没有变化，并改善脂肪酸衍生底物上的肌肉线粒体呼吸。从而升高肌内细胞脂质水平，降低肝内脂质含量、循环葡萄糖、甘油三酯、丙氨酸氨基转移酶和炎症标志物。

槲皮素 [34] 显著抑制TXNIP表达、NLRP3炎症细胞活化，下调PPARα和上调固醇调节元件结合蛋白-1c调节(SREBP-1c)、SREBP-2、脂肪酸合酶和肝X受体α，以及糖尿病大鼠肝脏ROS和IL-1β的升高，有助于抑制肝脏炎症和高血糖条件下脂质积累的减少，对1型糖尿病相关的非酒精性脂肪肝有预防和治疗作用。

3) 调控脂质代谢

姜黄素 [35] 通过TCA循环、糖酵解和糖异生、酮体和胆固醇合成、支链氨基酸、胆碱代谢酮体生成和脂肪酸代谢通路，恢复高脂饮食诱导的小鼠高脂血症。姜黄素 [36] 通过AMPK活化调节肝脏脂质代谢来减弱高脂肪/胆固醇饮食诱导的肝脂肪变性。

对香豆酸 [37] 通过AMPK激活途径调节HepG2细胞中的脂质代谢。

白藜芦醇 [29] 提高了SIRT1的表达水平，并刺激了乙醇饲喂小鼠肝脏的AMPK活性，明显增加循环脂联素水平和肝脂联素受体(AdipoR1/R2)的mRNA表达，导致脂质合成减少，脂肪酸氧化速率增加，并阻止酒精性肝脂肪变性。

3.2.3. 对胆汁酸代谢的调控机制

柚皮素 [27] 激活PPARalpha和PPARgamma脂肪酸氧化基因，同时抑制lxralpha脂肪生成基因，致在原代大鼠肝细胞中的脂肪酸氧化增加，而胆固醇和胆汁酸产量减少。

4. 小结与展望

综上所述，胆宁片除治疗慢性胆道感染、胆石症外，对代谢性疾病的作用也逐渐被认识，胆宁片的应用前景非常广阔。目前而言，随着胆宁片的澳洲上市，其治疗非酒精性脂肪肝的作用对于西方高脂饮食人群而言其市场极其广阔，然而对于复方的作用机制研究并不是很清楚，很多工作知识停留在药效学方面，其改善代谢紊乱有可能是通过多个靶点来发挥作用的，下一步的工作有必要加以阐明。

基金项目

上海卫生三年行动计划(No. ZY3-CCCX-2-1002, ZY3-CCCX-3-4001)。

文章引用

黄杰,尤圣富,杨铭,郑培永,季光. 胆宁片及其主要药效成分代谢药理学研究进展
Progress in Research on Metabolism and Pharmacology of Danning Tablets and Its Main Pharmacodynamics[J]. 中医学, 2017, 06(03): 160-168. http://dx.doi.org/10.12677/TCM.2017.63026

参考文献 (References)