="t m0 x1 hc y45 ff4 fs2 fc0 sc0 ls1 ws1b">(包括高 G + C和低 G + C)、噬纤维菌属–黄杆菌
(Cytophaga-Flavobacterium )类群、浮霉状菌(Plancto-
mycetales)/衣原体类群、疣微菌(Verrucomicrobiales)
群及一些人工尚未培养成功的系统类群等。其他一些
细菌类群也存在于海洋生态环境中,但研究报道较少[2]
3. 海洋细菌活性物质的主要特点
3.1. 含有卤元素
海洋微生物特殊的生存环境——海洋富含卤素,
因而导致海洋细菌的代谢产物中含有很多共价结合
的含卤有机物,其中最常见的是含溴化合物。这种含
有多卤素的天然产物是海洋天然产物中所特有的,而
且有机溴化物迄今尚未见于陆源生物的代谢产物中。
Burkholder[3]1966 年首次从加勒比海草(Thalassia)
表面分离出细菌 Pseudomonas bromoutilis,从其代谢
产物中获得五溴化合物pentab romopseudilin,其溴含
量高达 70%Faulkner小组[4]也从具有自体毒性的紫
红色细菌 Chromobacterium sp.中获得两个含溴化合物
tetrabromopyrrolehexabromo-2,-2’-bipyrrole。另外,
2000 年,Hardt [5]从采自美国圣地亚哥附近沉积物
中的一种海洋细菌培养液中(菌株 CNH-099)亦分离得
到两种溴酚化合物,它们对结肠癌细胞HCT-116
有一定的细胞毒活性(IC50 8 μg·mL–1)
3.2. 生物活性超强
海洋毒素(Marine toxins)作为海洋生物的防御物
质,由于释放后很快被海水稀释,为了达到防御的作
用,其活性往往超强。早在 1986 年,日本科学家
Noguchuchi[6]首次从毒蟹(Atergatis floridus)的内脏
中分离到的一株弧菌,并从其代谢产物中获得了河豚
毒素(TetrodotoxinTTX)。其结构新颖、性 质独特 ,
如:仅溶于醋酸等酸性溶剂,并且在碱性和强酸性溶
剂中不稳定,在溶液中以两种平衡体的形式存在等。
河豚毒素毒性极大,其 LD50 8.7 µg/kg,是氰化物
1250 倍,1 g 足以致 500 人死亡。TTX 虽剧毒无比,
但药用价值异常珍贵,具有降血压、抗心率失常、抑
制癌症剧痛、局麻、戒毒等多种功能。另外,在生理
学研究上,TTX 是神经细胞膜研究所必不可少的工具
性药物。随后,国内亦有研究团队陆续发现能够产此
毒素的其他种类的海洋细菌[7]
3.3. 结构中含有特殊基团
海洋生物次生代谢产物不仅含有结构独特的骨
架,有的还含有一些特殊的取代基团。如第一个从自
然界得到的环状多硫化合物 2-methylpropane-1
2-dithio 就是来自于一株海洋噬纤维菌(Cytophaga)
培养液,并通过合成证明了其结构[8]。另外,河豚毒
(Tetrodotoxin)是一种含胍基的天然产物[6]。这些罕
见基团在海洋天然产物中的发现使科学家大开眼界,
也扩大了天然成分中存在多种多样基的范围。
4. 海洋细菌活性物质主要生物活性
4.1. 抗菌活性物质
抗菌活性物质主要包括抗细菌、抗真菌、抗病毒
物质三类,其中主要以抗细菌活性物质为主。王书锦
[9]对分离得到的 5608 株海洋细菌研究表明,约有
25%左右的海洋细菌具有不同程度的抗病原真菌、病
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海洋细菌活性物质研究进展
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原细菌的能力.李志勇等[10] 从采自中国南海的贪婪倔
海绵分离出了一株萎缩芽孢杆菌(Bacillus atrophaeus
C89),对黑曲霉宛氏拟青霉等指标菌有抑制 作用。
Jaruchoktaweechai [11]从海泥里分离出一株芽孢杆菌
(Bacillus sp.sc026),并从其培养液中分离得到三个大
环内酯化合物,对枯草杆菌和金黄色葡萄球菌均有抑
制活性。Raveh Cameli[12]等人在一株海洋侧生藻属
的蓝细菌中分离生物碱类化合物ambiguine H and I
S.albus B.subtilis 有抑制作用,其 IC50 0.08~1.25
μg/mLFudou[13]从海藻中分离出一种新属黏细菌
(Halisngium luteum),并从其培养液的丙酮浸膏中分离
出一个新的抗真菌抗生素 Haliangicin。另外,一些海
洋细菌产生的活性物质对海洋微生物具有专一性抑
制作用,如,Yoshikawa [14]从绿藻中分离到的一株
交替假单孢菌,在 75%人工海水培养基中可产生一种
抗菌物质,该物质能抑制海洋细菌的生长而对陆地微
生物不起作用。
4.2. 抗肿瘤活性物质
海洋细菌广泛分布于海水、海洋沉积物、海洋藻
类和无脊椎动物体表或组织内,是海洋微生物抗肿瘤
活性物质的一个重要来源。此类细菌主要集中在假单
胞菌属(Pseudomonas)、弧菌属(Vibrio)、微球菌属
(Micrococcus)、芽孢杆菌属(Bacillus)、肠杆菌属
(Enterubacterium)和互生单胞菌属(Alteromonas)。如表
1所示:1966 Burkholder 从海洋假单胞菌中分离
到具有抗癌作用的硝吡咯菌素Pyrolintrin 开始,从海
洋微生物代谢产物中寻找新型抗肿瘤药物就成为药
物研究开发的热点。Fernandez-Chimenot[15]发现大环
内酯化合物 Macrolactins A是深海底泥中一株革兰氏
阳性细菌 C-237发酵产生的活性化合物,对小鼠黑素
瘤细胞 B16-F10 IC50 3.5 µg/mL顾谦群等[16]在一
株海洋来源细菌 CB101 发酵物中分离得到 3个新的吲
哚衍生物类化合物 4-[bis-(3-indolyl)methyl]-quino-line
2,2-bis(3-indolyl)ethyl-butyrate4-(3-indolyl)hexan-2-one
并利用四氮唑盐(MTT)还原法和磺酰罗丹明 B(SRB)
蛋白染色法分别测试化合物对白血病细胞 HL-60和人
肺腺癌细胞 A-549 的细胞增殖抑制活性,结果表明新
化合物 12310-4 浓度下对 HL-60 细胞的抑制
率分别为 81.2%81.7%0,对 A-549 细胞的抑制率
分别为 97.0%98.5%47.0%Matsuda [17]从海洋
假单胞菌(Pseudomonas sp. WAK-1)中分离纯化得到
一个硫酸多聚糖 B-l。采用人癌细胞系对 B-1 进行药
物筛选,结果发现其对 39 株细胞系有显著的抗肿瘤
活性,平均 IC50 63.2 µg/mL,其中对 B-1 高度敏感
的细胞株主要集中在中枢神经系统肿瘤细胞和肺癌
细胞。细胞形态学观察和 DNA ladder 电泳分析表明,
B-1 通过诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。Wiliams [18]
报道了来自帕劳群岛海域的藻青菌(Lyngbya sp.)中的
一种缩酚肽类细胞毒性物质Ulongapeptin,其对 KB
细胞的 IC50 0.163 mmol/LZheng [19]从海绵
Hymeniacidonperleve 中分离出29 种海洋细菌,其中
NJ6-3-1 发酵物经色谱分析、结构鉴定,得到 1β-
咔啉生物碱 NorharmanNorharman 在体外对人宫颈
癌细胞 HeLa和胃癌细胞 BGC-823 具有显著的细胞毒
活性。吕家森等[20]对海洋细菌 B2817产生的胞内外的
活性产物进行了提取、纯化和测试,认为该菌产生多
种活性物质,通过抑菌、抗肿瘤活性实验发现,有 3
Table 1. Selected marine natural products with anti-tumor activity
1. 抗肿瘤活性的海洋细菌活性物质
细菌 产物 活性 文献
假单胞菌 硝吡咯菌素 Pyrolintrin 抗肿瘤 Burkholder
革兰氏阳性细菌 C-237 大环内酯化合物 Macrolactins A 小鼠黑素瘤细胞B16-F10IC50 3.5 μg/mL Fernandez-Chimenot[15]
海洋细菌 CB101
4-[bis-(3-indolyl)methyl]-quinoline
2,2-bis(3-indolyl)ethyl-butyrate
4-(3-indolyl)hexan-2-one
新化合物 12310–4浓度下对 HL-60 细胞的抑
制率分别为 81.2%81.7%0,对A-549 细胞的抑
制率分别为 97.0%98.5%47.0%
顾谦群等[16]
Pseudomonas sp. WAK-1 硫酸多聚糖 B-l 人癌细胞系对 B-1 平均IC50 63.2 μg/mL Matsuda[17]
藻青菌(Lyngbya sp.) Ulongapeptin KB 细胞的 IC50 0.163 mmol/L Matsuda [17]
海洋细菌 Norharman, Norharman 人宫颈癌细胞 HeLa 和胃癌细胞BGC-823具有显著
的细胞毒活性 Zheng [19]
海洋细菌活性物质研究进展
个组分既具有抗肿瘤又有抗菌活性,有 1个组分仅有
抗肿瘤活性。近年来,从海洋细菌中发现了许多结构
新颖又具有细胞毒活性的天然产物,有的已经进入了
临床试验阶段。这对天然产物中抗肿瘤活性物质的开
发利用提供了更为广阔的资源。
4.3. 酶和酶抑制剂
在海洋生态环境下,极端微生物的发现和研究,
促进了新酶源的开发应用。海洋细菌产生的酶常常具
有特殊的理化性质,特别是在极端环境下仍具有高活
性和稳定性。国内研究发现,深圳海域的多食鞘氨醇
杆菌高产琼胶酶[21],青岛近海的菌株 QM11 产碱性纤
维素酶[22],连云港海域的海洋细菌L1-9 产蛋白酶、
纤维素酶等细胞壁降解酶,且能抑制植物病原真菌
[23]。上海近海的多株海洋细菌,具有胞外淀粉酶、蛋
白酶及脂肪酶活性[24]。此外,新型碱性金属内肽酶、
碱性磷酸酶、海藻解壁酶、葡萄糖降解酶、甘露聚糖
酶、过氧化物酶、褐藻胶裂解酶等各种酶类在海洋细
菌中均有发现[25] 。林洪等[26] 从韩国东海岸的蝾螺
(Turbinidae batillus cornutus)肠道中筛选出的菌株海洋
细菌(Agarivorans albus YKW-34)产生的褐藻胶裂解
酶及琼胶酶能够有效降解一些褐藻和红藻的细胞壁
多糖。日本科学家 Sugano[27]较为系统地研究了海
洋弧菌(Vib rio sp. J10107)的琼脂糖酶。另外印度海岸
海水耐卤芽孢杆菌VITP4 在广盐度培养基中生长,
并分泌新型胞外蛋白酶[28]Agrebi [29]从非洲突尼斯
海水中的枯草芽孢杆菌 A26 纯化出新型纤 维蛋白 溶
解酶(枯草杆菌蛋白酶 BSF1),并实现对其基因的分离
与测序。此外来自海洋芽孢杆菌A-53 的纤维素酶[30]
也表现出生物酶活性。
国外在海洋细菌产酶抑制剂方面的研究工作进
展较快,有着较为突出的成绩,其中有着最为突出贡
献的是日本梅泽宾夫的工作,他们筛选了 50 多种酶
抑制剂,已应用于临床的有tationCathestatins 是海
洋细菌产生的一种热稳定性的组织蛋白酶抑制剂,在
治疗骨病等方面具有一定的应用前景[31]Aiya Sato
[32]从一株新的海洋芽生杆菌属细菌(Blastobacter sp.
SANK71894) 的发酵液中分离得到一个新的内皮素转
换酶抑制剂 B-90063,及其 3个衍生物。这4个化合
物对内皮素转换酶的 IC50 值分别为 1.0 μg/mL5.6
μg/mL5.6 μg/mL5.3 μg/mL。因此海洋细菌成为新
型酶抑制剂筛选的一个重要来源。我们也应该把握住
机会,众平台多合作,为新型酶抑制剂的筛选做出更
多的贡献。
4.4. 抗炎活性物质
Matthew K.[33]从圣地亚哥附近海域采集的细菌
中分离得到 3个新的具有生物活性的代谢物cyclo-
marin ABC,均为环七肽类化合物。体内体外实
验显示,cyclomarin A具有显著的抗炎活性,在佛波
(PMA)诱导的大鼠耳部水肿测定实验中,以标准测
试剂量 50 ms/earcyclomarins A对水肿有 92%的抑制
性,相同的方法下,cyclomarin A显示有较强的体内
活性(30 mg/kg为给药剂量,腹腔内注射,对水肿
45%的抑制性),显示 cyclomafins 具有潜在的抗炎
药物应用前景。Jiang [34]从加勒比海棕藻 Lobophora
variegata 表面采集的细菌发酵液中提取得到两个新的
大环内脂类化合物 lobophorin A and B,药理实验表明
其具有广泛的抗炎作用。目前,科学家已经从海洋细
菌中分离得到许多具有抗炎活性的化合物,其中一些
具有较高活性的化合物已进入临床研究,这些化合物
为抗炎活性药物的设计提供了宝贵的分子模型,为海
洋抗炎药物的研究开发提供了重要的先导化合物。此
外,许多研究团队在海洋细菌的代谢产物中也分离出
一些抗炎症和对免疫系统存在作用的化合物[35,36]
4.5. 其他活性物质
基于“以菌治藻”理念,近几年关于海洋细菌在
赤潮防治中的作用已有大量文献报道。细菌可通过直
接或间接方式杀藻[37]。国外,Lee [38]从来自日本有
明海的假交替单胞菌 A28 培养液中纯化获得能溶 解
骨条藻的丝氨酸蛋白酶。国内,郑天凌等[39]多年来从
事海洋赤潮微生物调控研究,立足于藻际微生物群落
多样性分析,探索获取胞外抑藻活性物质的有效途
径,同时关注赤潮生物对细菌所产化感物质的响应,
并逐步展开耦合“微生物环–赤潮–关键微生物菌
群”的研究。另外来源于海洋细菌的一些活性物质在
生物抗污方面也起到了巨大的作用,其中 Xiangcui L
小组[40]5000 米深的太平洋海底的沉积物中分离得
到了一株深海细菌。在其发酵产物的乙酸乙酯萃取层
分离得到了五个环二肽cyclo-(L-Leu-LPro)cyclo-
(L-Phe-L-Pro)cyclo-(L-Val-L-Pro) cyclo-(L-Trp-L-Pro)
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海洋细菌活性物质研究进展
cyclo-(L-Leu-L-Val)。它们是第一次从深海细菌中
分离得到,其对附着幼虫的半效抑制浓度为 0.10~0.27
mmol/L。海洋独特的环境下,从海洋细菌中寻找新颖
独特的具有药用价值的活性物质有着巨大潜力,海洋
细菌也将成为新药筛选的重要资源,在药品开发中具
有良好的发展前景。
5. 展望
海洋细菌有产生多种新颖独特的生物活性物质
的巨大潜力,在药物开发研究中具有良好的应用前
景,吸引了国内外研究机构进行了大量的研究和开
发,但是海洋微生物难培养。活性物质含量少等特点。
极大地限制了对其活性代谢产物的获取和大规模生
产。为了有效地解决这些难题,今后海洋微生物杀菌
活性物质研究与开发的重点应包括海洋微生物的分
离、鉴定与保存、新型杀菌活性物质产生菌的筛选、
海洋微生物育种与发酵技术、海洋微生物杀菌活性物
质纯化技术等。并且我们相信随着现代生物技术、生
化技术、医学等多学科的介入和联合重点攻关,海洋
细菌天然活性物质的研究、开发和应用将取得更快的
发展。我国是海洋大国,海域地理条件差异大,南北
温度相差悬殊,海洋微生物资源丰富,应该发挥多方
团队合作精神,构建研究平台并实现技术与资源的交
流共享,从而加快海洋活性物质研究与开发步伐。
6. 致谢
本实验由国家 863计划:海洋共生微生物资源的开
发与利用项目大力资助。特此感谢。
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