¹新疆医科大学儿科学院，新疆 乌鲁木齐

²新疆医科大学第一附属医院儿科中心，新疆 乌鲁木齐

收稿日期：2023年6月11日；录用日期：2023年7月5日；发布日期：2023年7月12日

摘要

支气管哮喘的发病机制是复杂而多面的，尽管在临床表型上有明显的相似性，但哮喘患者具有多种潜在的显性疾病过程和途径。本文主要讨论过敏性哮喘作为支气管哮喘最常见的表型，总结过敏性哮喘目前的治疗进展，达到未来最佳过敏性哮喘管理所需的靶向治疗方案。

关键词

过敏性哮喘，传统治疗，变应原治疗，生物制剂

Research Progress in the Treatment Methods of Allergic Asthma

Wulifan Wuhan^1*, Liang Ru^2#

¹College of Pediatrics, Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang

²Pediatric Center, The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang

Received: Jun. 11^th, 2023; accepted: Jul. 5^th, 2023; published: Jul. 12^th, 2023

ABSTRACT

The pathogenesis of bronchial asthma is complex and multifaceted. Although there are obvious similarities in clinical phenotypes, patients with asthma have a variety of potential dominant disease processes and pathways. This article mainly discusses allergic asthma as the most common phenotype of bronchial asthma, and summarizes the current progress in the treatment of allergic asthma, so as to achieve the future optimal management of allergic asthma required for targeted therapy.

Keywords:Allergic Asthma, Traditional Treatment, Allergen Therapy, Biological Agents

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

支气管哮喘(简称哮喘)通常以慢性气道炎症为特征，具有呼吸困难、胸闷、喘息和咳嗽等症状。目前全球范围内影响超过3.5亿人的健康，而且人数还在增加，据全球哮喘防治创议委员会公布数据(Global Initiative for Asthma, GINA)预计，到2025年，世界上哮喘病人将超过4亿人。2010~2011年，通过随机抽样方式对中国14岁以上哮喘患者进行流行病学调查研究，哮喘发病概率为1.24%，并逐渐呈现上涨趋势。2019年利用全球疾病负担分析中国分省研究结果显示，2019年儿童青少年哮喘发病率和患病率均上升(变化率为3.28% (95%UI: −0.66%~7.27%)和0.58% (95%UI: −3.33%~4.18%)，死亡率下降 [1] 。尽管大多数哮喘死亡是可以预防的但2015年仍有近40万人死于哮喘 [2] 。GINA报告将哮喘描述为一种异质性疾病，由许多不同的临床表型和分子内型组成的复杂性疾病，最常见的哮喘表型为过敏性哮喘(Allergic Asthma, ASS)，在国外ASS占60%~80%不等，在中国ASS占三分之二以上 [3] ，占儿童哮喘的80%，成人哮喘的50%以上 [4] [5] 。其病理特征包括气道嗜酸性粒细胞炎症、引起气道炎症、气道上皮黏液分泌增加，进而发生气道重塑。本文我们着重讨论过敏性哮喘的治疗研究进展。

2. 传统药物

哮喘治疗的传统药物主要分为缓解性药物和控制性两大类药物，缓解性药物是指按需使用的药物，通过解除支气管痉挛而缓解哮喘的症状，静脉使用或口服糖皮质激素，短效的茶碱，短效的抗胆碱能药(SAMA)、短效β2受体激动剂(SABA)。另一种控制性药物是指需要长期每天使用的药物，包括吸入性糖皮质激素(ICS)、白三烯调节药物(LTRA)、长效的β2受体激动剂(LABA)，长效抗胆碱能药(LAMA)、缓释茶碱、色甘酸钠及其他药物可有助于减少使用全身糖皮质激素剂量的药物。

在过去的30年中，ICS一直是哮喘治疗的主要手段 [6] ，然而，由于它们可以在不改变基础疾病的情况下预防或减轻哮喘症状，不会改变哮喘的潜在病理生理，仅为缓解病情，不能彻底治愈疾病。尽管ICS在大多数哮喘患者中具有临床疗效，但尽管有最佳的治疗依从性和适当的雾化器，仍有相当一部分患者(3%~10%)未得到控制 [7] 。即使使用最高剂量的ICS后，这些个体也无法控制自己的症状，并且通常需要加紧口服皮质类固醇(OCS)进行治疗，以避免病情加重危及生命。

3. 变应原治疗

过敏原免疫疗法(Allergen immunotherapy, AIT)是诱导过敏原特异性免疫耐受性，并且是唯一可用的过敏性疾病修饰疗法。哮喘患儿大多数与过敏原触发的1型变态反应密切相关，AIT被认为是一种可供选择的治疗方法。AIT在过敏性鼻炎(AR)、过敏性哮喘、过敏性鼻结膜炎疾病中已经开始应用，这种方法被认为是疾病的改变，因为其效果在停止治疗后仍有效。传统AIT治疗方法是通过皮下免疫治疗(SCIT)或舌下免疫治疗(SLIT)途径给药，目前认为SCLT比SLIT更为有效，SLIT使用方法简单、安全性更高更容易被ASS患者及家属接受，但同时也有弊端，如治疗疗程较长，缺乏疗效评估客观指标等。因此近几年新的给药方式表皮免疫治疗(EPIT)和淋巴结内免疫治疗(ILIT)在临床上开始应用 [8] ，减少免疫治疗次数及时间。

M. J. Abramson等发现75例接受AIT治疗的患者通过比较哮喘症状评分、药物需求、气道高反应性与安慰剂组有显著降低。近年来越来越多的研究证实AIT对哮喘的影响，46例轻度哮喘患者中直接比较使用SLIT或布地奈德治疗3年，临床症状有所减轻，气道高反应性更少。A1T治疗目的是为了恢复对非感染性、过敏原的免疫耐受，免疫系统一直从婴儿期调节到老年期，故AIT对所有吸入性变应原IgE致敏有临床意义的患者都是有益的 [9] 。目前的研究结果来看，免疫治疗也并不局限与单一过敏原致敏的患者，已有研究显示，对于接受单一过敏原治疗的患者，有预防新过敏原的作用。AIT在过敏性哮喘中治疗和预防的作用机制仍然需要未来不断的深入研究。

4. 生物制剂

4.1. 抗IgE单克隆抗体治疗

奥马珠单抗(Omalizumab)是一种重组人源化IgE单抗，是欧盟和美国批准第一个适用于过敏性哮喘治疗的生物靶向制剂，Omalizumab被批准用于大于6岁以上严重过敏性哮喘并伴有IgE升高的患者，通过结合并降低游离IgE，使其与嗜碱性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞中高亲和力IgE受体表达的降低密切相连。从而使与气道重构相关的炎症标志物(如IL-4、IL-5和IL-13)表达水平下降。

一些研究表明，使用Omalizumab可减少病情恶化，也显示了肺功能的改善 [10] 。有证据表明，停药后Omalizumab仍有效，暗示了疾病修饰的潜力。Omalizumab还被证明可以降低气道壁厚度，以及降低与气道重构相关的蛋白水平。最近的一项研究表明，在阿司匹林加重呼吸道疾病患者中，Omalizumab导致尿中位白三烯E4快速降低，白三烯和其他炎症介质受到抑制，这可能是由于肥大细胞的解除。这些发现表明对阿司匹林的改良反应可能已经实现。综上所述，这些结果表明Omalizumab可能具有疾病修饰特性;然而，需要更大规模、更长的随访期的研究来充分调查是否能够维持疾病修饰效应。正在进行的二期研究(PARK；NCT02570984，预计于2025年11月完成)正在研究2年的奥马珠单抗治疗是否可以防止2~3岁的250名高危儿童发生儿童哮喘 [11] 。

4.2. 抗IL-5治疗

哮喘的核心病理特征之一是支气管粘膜和气道嗜酸性细胞浸润。嗜酸性粒细胞通过分泌促炎介质导致上皮损伤，从而使血管扩张、平滑肌收缩以及粘液分泌增加，这反过来又与气道高反应性增加、哮喘有关。IL-5参与了嗜酸性粒细胞的成熟并使嗜酸性粒细胞向肺部的迁移，到达肺部引发炎症并引起机体的气道的高反应性。嗜酸性粒细胞的增殖、成熟、激活，招募和存活的每个关键步骤都是在IL-5的控制下，IL-5受体在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上选择性表达。研究表明，在哮喘患者支气管活检样本中可见到IL-5mRNA水平升高，并发现其与疾病严重程度相关。因此普遍认为靶向IL-5的单克隆抗体可能通过阻断以嗜酸性粒细胞为中心的2型炎症反应通路来达到控制哮喘的目的 [12] 。

因此，IL-5信号在哮喘中是一个有吸引力的靶点，因此产生了三种单克隆抗体分别为美泊利单抗(Mepolizumab)、瑞丽珠单抗(Reslizumab)和贝纳利单抗(Benralizumab)。Mepolizumab和Reslizumab是最初人源化IL-5抗体，都通过结合IL-5，并干扰IL-5与嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上IL-5受体的连接。两者可以通过降低痰液中、下呼吸道粘液及血液中的嗜酸性粒细胞计数。而Benralizumab是通过针对IL-5受体的人源化单抗，结合IL-5Rα以抑制其活化途径，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性诱导自然杀伤细胞的嗜酸性粒细胞凋亡。研究表明Benralizumab也可以减少痰液、血液中的嗜酸性粒细胞计数。

多项研究表明，Mepolizumab可以减少哮喘急性发作次数和FeNO减少，并降低重症嗜酸粒细胞性哮喘患儿急性发作的风险。Reslizumab也有相似结果，一项针对哮喘控制不良患者的研究结果显示，与安慰剂组相比，使用Reslizumab能够明显降低哮喘的急性加重率。第1秒用力呼气容积(FEV)、哮喘控制问卷(ACQ)评分和儿童哮喘生活质量(PAQLQ)评分均有所改善。也有研究显示，以上三种抗IL-5单抗在阻止病情恶化和改善哮喘症状方面均有效，但Mepolizumab在血嗜酸性粒细胞计数相似的患者中的疗效更显著。

抗IL-5治疗在理论上也可能对嗜酸性粒细胞增多定义更宽松的患者有效，或根据其血液嗜酸性粒血球计数定义为“非嗜酸性”的患者有效。但这些患者可能在气道中有孤立的嗜酸性粒血细胞升高(即痰嗜酸性粒粒细胞增多)，或有被ICS治疗抑制的嗜酸性细胞增多，或两者兼而有之 [13] 。

4.3. 抗IL-4、抗IL-13治疗

IL-4和IL-13作为Th2型细胞因子，IL-4被认为通过招募CD4⁺Th2细胞作为2型免疫的关键放大器起作用，而IL-13已被证明可驱动哮喘患者的气道嗜酸性粒细胞增多症并增加气道炎症。IL-4和IL-13可激活Th2细胞，诱导骨髓和特应性树突状细胞分化，激活B细胞，刺激IgE类转换，促进嗜酸性粒细胞募集。

度匹鲁单抗(Dupilumab)是一种全人单抗隆IgG4抗体，通过结合IL4受体的共享a亚基来抑制IL-4和IL-13信号转导。2017年度 Dupilumab在美国及欧洲获得批准治疗中度–重度哮喘的成人和儿童哮喘。Castro等人发现，在哮喘患者中，接受Dupiplumab治疗的患者的总IgE水平下降比接受安慰剂的患者更明显。一项多中心随机对照试验(RCT)通过纳入12岁以上持续哮喘患者1902例，来评估Dupilumab对中重度哮喘患者的治疗效果，结果显示，与安慰剂组对比，Dupi-lumab治疗可以明显改善哮喘患者肺功能，并且减少哮喘急性发作次数。因此基于Dupilumab的有效性及安全性，2020年EAACI建议将其作为12岁以上中至重度嗜酸性哮喘或OCS依赖哮喘患者的附加维持治疗。Dupilumab抑制IL-4通路也被证明可降低持续性中度至重度哮喘患者中TH2-4相关炎症标志物的水平，在停用长效β-肾上腺素和糖皮质激素治疗后。

4.4. 胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)治疗

Thymic stromal lymphopoietin (TSLP)主要是一种上皮衍生的报警蛋白，在2型驱动的免疫应答的启动中起上游作用 [14] ，响应于促炎刺激(如病毒、过敏原和刺激物)而产生，是通过其对树突状细胞、T细胞和B细胞以及先天免疫细胞的活性来调节2型免疫的关键因素。从而引发靶向免疫球蛋白E (igE)或2型效应细胞因子(IL-5、IL-4或IL-13)等炎症因子介导的一系列下游炎症反应，TSLP可以更广泛，通过更多样化的途径调节2型炎症反应通路 [15] 。TSLP通过表达TSLPR的树突状细胞促进Th0细胞分化成Th2细胞 [16] ，Th2细胞和细胞因子(如白细胞介素IL-4、IL-13和IL-5)在2型炎症中起核心作用 [17] 。TSLP还通过IL-1β，TGF-β和IL-6促进Th0细胞分化为Th17细胞。TSLP还通过IL-1β，TGF-β和IL-6促进Th0细胞分化为Th17细胞。Th17细胞作用于气道上皮细胞，诱导中性粒细胞性气道炎症，并在非2型支气管哮喘的发病机制中发挥核心作用 [15] [18] 。TSLP深深参与2型和非2型支气管哮喘的发病机制。

Tezepelumab是一种人免疫球蛋白G2 (igG2)单克隆抗体，靶向胸腺基质淋巴生成素，可阻止其与异源二聚体TSKP受体相互作用，并影响2型与非2型炎症通路。研究表明，Tezepelumab可以明显降低哮喘的急性发作率，II、III期临床研究证实，Tezepelumab不仅可以降低血和痰液内嗜酸性粒细胞，还可以降低FeNO，改善肺功能和远期预后 [19] 。此外，TSLP还作用于2型炎症通路以外的免疫细胞或非免疫细胞，驱动非嗜酸性炎症和气道重塑 [19] 。未限制入组患者为2型哮喘患者的临床研究也得出了Tezepelumab对哮喘的治疗作用 [20] ，表明Tezepelumab可能对非2型哮喘也有作用，但目前仍需更多临床研究验证。2021年12月，Tezepelumab被FDA批准用于治疗严重哮喘，并且是唯一一种被批准用于严重哮喘的生物制剂 [21] 。

5. 总结与展望

以往的研究揭示了诸多过敏性哮喘的机制，显著降低了过敏性哮喘的患者死亡率，我们目前对过敏性哮喘发病机制的深入了解，使得一系列新的、有针对性的治疗方案得以开发，在未来的研究当中将会有更多过敏性哮喘发病机制被探明，过敏性哮喘的治疗将伴随疾病发生机制研究的深入得到更多改善。

文章引用

吾丽凡·吾汗,茹 凉. 过敏性哮喘治疗方法的研究进展
Research Progress in the Treatment Methods of Allergic Asthma[J]. 临床医学进展, 2023, 13(07): 11050-11055. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1371541

参考文献