¹青岛大学，山东 青岛

²青岛大学附属烟台毓璜顶医院甲状腺外科，山东 烟台

³聊城市人民医院，山东 聊城

⁴青岛大学附属烟台毓璜顶医院临床营养科，山东 烟台

收稿日期：2021年11月23日；录用日期：2021年12月13日；发布日期：2021年12月28日

摘要

目的：探讨甲状腺髓样癌患者手术治疗前、后血清降钙素比值对其预后评估的价值。方法：回顾性分析2017年10月~2020年6月因甲状腺结节就诊于青岛大学附属烟台毓璜顶医院甲状腺外科并行外科手术治疗的34例患者资料。所有患者手术前1天行血清降钙素检测，术后第3天复测。34例患者术后均有石蜡病理证实为甲状腺髓样癌。计算手术治疗前、后血清降钙素比值，分析其与患者性别、年龄、肿瘤大小、临床分期、有无包膜侵犯及淋巴结转移是否存在相关性，探讨其对甲状腺髓样癌患者预后的评估价值。结果：依据手术治疗前、后降钙素不同比值病所含病例数所占比例大小，选取比值50为界定值。通过Fisher确切概率法分析手术治疗前、后血清降钙素比值≥50与肿瘤大小及淋巴结转移存在明显相关性(P < 0.05)；而与患者性别、年龄，肿瘤有无包膜侵犯及临床分期无关(P > 0.05)。结论：手术治疗前、后降钙素比值≥50与肿瘤大小和淋巴结是否转移有关，提示血清降钙素比值可对手术治疗后甲状腺髓样癌患者预后进行初步评估，为预后较差的甲状腺髓样癌患者在手术治疗后进行早期干预或制定更为积极的随访提供了理论依据。

关键词

甲状腺髓样癌，降钙素，临床病理特征，预后

Analysis of Serum Calcitonin Ratio before and after Operation in Patients with Medullary Thyroid Carcinoma on Its Prognosis Evaluation

Linlin Shi^1,2, Hui Zhao³, Jie Xu⁴, Ke Zhang², Xiangfeng Lin², Xiaoqing Yang^1,2, Ruzhong Xu^1,2, Haitao Zheng^1,2*

¹Qingdao University, Qingdao Shandong

²Department of Thyroid Surgery, Yantai Yuhuangding Hospital Affiliated to Qingdao University, Yantai Shandong

³Liaocheng People’s Hospital, Liaocheng Shandong

⁴Department of Clinical Nutrition, Yantai Yuhuangding Hospital Affiliated to Qingdao University, Yantai Shandong

Received: Nov. 23^rd, 2021; accepted: Dec. 13^th, 2021; published: Dec. 28^th, 2021

ABSTRACT

Objective: To evaluate the prognostic value of serum calcitonin ratio before and after surgical treatment in patients with medullary thyroid carcinoma. Methods: A retrospective analysis of the data of 34 patients who were treated with thyroid surgery, Yantai Yuhuangding Hospital of Medical College of Qingdao University due to thyroid nodules from October 2017 to June 2020. All patients were tested for serum calcitonin 1 day before surgery, and rechecked for serum calcitonin 3 days after surgery. 34 patients had clear paraffin pathology confirmed as medullary thyroid carcinoma after operation. Calculate the ratio of serum calcitonin before and after surgery, analyze its relationship with the patient’s gender, age, tumor diameter, capsule invasion, lymph node metastasis, and clinical stage of the tumor, and explore its prognostic value for patients with medullary thyroid cancer. Results: According to the proportion of different ratios of calcitonin in patients before and after surgical treatment, the ratio 50 was selected as the limit value. The Fisher’s exact probability method was used to analyze the serum calcitonin ratio ≥50 before and after surgery, which was significantly statistically significant with tumor size and lymph node metastasis (P < 0.05); it was not statistically significant with gender, age, capsule invasion and clinical stage (P > 0.05). Conclusion: The calcitonin ratio ≥50 before and after surgery is related to tumor size and lymph node metastasis, suggesting that the serum calcitonin ratio can be used for preliminary assessment of the prognosis of patients with medullary thyroid cancer after surgery, and it provides a theoretical basis for early intervention or more active follow-up after surgical treatment for patients with medullary thyroid carcinoma with poor prognosis.

Keywords:Medullary Thyroid Carcinoma, Calcitonin, Clinicopathological Characteristics, Prognosis

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1. 引言

甲状腺髓样癌(MTC)也被称作为C细胞癌，是一种恶性程度中等的神经内分泌肿瘤。有研究 [1] 表明，在甲状腺恶性肿瘤中，其所占比例约为5%。降钙素(calcitonin, Ctn)由滤泡旁C细胞分泌，作为MTC的一种特异性标志物，在检测和诊断MTC复发方面有重要的作用 [2]。此外，血清Ctn值也可用于手术治疗前对MTC患者进行危险分级进而为手术方式的选择提供参考，也为手术治疗后病灶是否完全被切除做出初步判断。能否根据MTC患者手术治疗前后血清Ctn比值对其预后进行评估，目前并无相关报道。本文通过分析34例MTC患者手术治疗前、后血清Ctn的比值与其临床病理特征的关系，来进一步探讨该比值对MTC患者预后评估的价值。

2. 资料与方法

2.1. 临床资料

回顾性分析青岛大学附属烟台毓璜顶医院甲状腺外科2017年10月至2020年6月收治且临床病理资料完整并经石蜡病理确诊的MTC患者34例，患者年龄29~74岁，中位年龄59岁。所有患者均否认家族史、遗传史，未接触相关放射史，无其他甲状腺相关疾病，34例患者手术治疗前未均进行放射治疗、化学治疗和免疫治疗。本研究所有数据均经患者本人同意使用。基于美国癌症联合委员会(AJCC)相关标准 [3] 确定临床分期，其他临床资料见表1。

表1. 34例MTC患者临床资料

2.2. 实验室检查

34例患者术前均行甲状腺功能检查，发现1例伴单纯甲状腺功能亢进，2例合并桥本甲状腺炎，其余患者未见异常。

2.3. Ctn检测及参考范围

所有患者于手术前1天空腹采集外周静脉血行血清Ctn检测，术后第3天复测。正常参考值范围为0~9.52 pg/ml。其中，血清Ctn > 2000 pg/mL的检测值均记作2000 pg/mL，血清Ctn < 0.5 pg/mL的检测值均记作0.5 pg/mL。所有检测结果均来自我院检验科。

2.4. 影像学检查

34例患者中，术前30例行甲状腺增强CT检查，25例行甲状腺超声检查。发现甲状腺单侧叶肿物24例、双侧叶肿物10例。发现颈部淋巴结肿大者19例，甲状腺内钙化灶31例。

2.5. 手术方法

甲状腺全部切除术切加单侧VI区淋巴结清扫术20例，甲状腺全部切除术加双侧VI区淋巴结清扫术加单侧侧颈区淋巴结清扫术10例，甲状腺全部切除术加双侧VI区淋巴结清扫术加双侧侧颈区淋巴结清扫术4例。

2.6. 统计学分析

采用SPSS26.0统计软件进行数据分析。基于Fisher确切概率法判断手术治疗前、后血清Ctn比值与临床病理参数之间的相关性。P < 0.05表示差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 患者血清Ctn检测结果

34例患者中，32例术前血清Ctn值高于9.52 pg/ml，其中22例术后第3天血清Ctn值仍高于9.52 pg/ml，10例血清Ctn值降至正常范围之内；2例术前与术后血清Ctn值均低于9.52 pg/ml。计算其比值，详见表2。选取50为界定值。

表2. 34例患者手术治疗前、后血清Ctn比值

3.2. 术后石蜡病理

34例患者术后石蜡病理证实均为MTC，单侧叶MTC病灶27例，双侧叶MTC病灶7例；26例证实有颈部淋巴结转移，其中VI区淋巴结有转移14例，VI区淋巴结伴侧颈区淋巴结转移12例。8例未见颈部淋巴结转移。

3.3. 手术治疗前后血清Ctn比值与临床病理特征之间的关系

通过Fisher确切概率法分析手术治疗前、后血清Ctn比值在肿瘤大小及淋巴结转移组别中有明显统计学意义(P < 0.05)；而在患者性别、年龄，肿瘤有无包膜侵犯及临床分期组别中无统计学意义(P > 0.05)。见表3。

表3. 血清Ctn比值与临床病理特征之间的相关性

4. 讨论

近年来，由于生活习惯和工作压力等方面因素的影响，甲状腺癌的发病率有不断增加的趋势。相关研究发现，MTC在甲状腺恶性肿瘤中的比例约为5%，但其死亡率却占甲状腺癌相关死亡率的8%~13% [4]。相对于分化型状腺癌来说，MTC对放射碘治疗不敏感，术后使用甲状腺素片抑制治疗疗效欠佳。另外，MTC恶性程度较高，且容易复发和转移，其远期预后一般不佳。因此，寻找对MTC患者预后评估有价值的参考指标有重要临床意义。目前普遍认为，患者的年龄和性别、疾病分期、肿瘤大小及有无包膜侵犯、淋巴结转移范围等对疾病预后转归有重要影响 [5]。

Ctn作为由C细胞合成分泌的MTC的特异性肿瘤细胞标志物，不仅能在临床中提示MTC原发、继发灶的存在，而且还能反映MTC患者存在微癌转移和术后病灶残留。部分研究 [6] [7] 也明确了术前行血清Ctn筛查可以作为甲状腺结节患者诊断MTC的特异性标志。在此类患者随访中，主要的检测指标之一就是血清Ctn，这对预测复发情况有重要的作用 [8]。

血清降钙素倍增时间(calcitonion doubling time, Ct-DT)与MTC患者的总生存及实体瘤疗效评价标准进展相关，被认为是MTC总生存的预后观察指标 [9]。Barbet的研究结果表明 [10]，对Ct-DT在6个月以内者而言，5年、10年生存率分别为25%和8%，Ct-DT在6~24个月者，5年和10年生存率分别为92%和37%，Ct-DT超过2年者均长期存活。单因素和多因素分析的结果也表明，Ct-DT是预测MTC生存结局的独立预后因子，而且优于血清癌胚抗原及初始临床TNM分期。

术后单纯监测血清Ctn指标变化与Ct-DT无法早期对MTC患者预后进行有效评估，更无法对预后较差的MTC患者进行初步筛选进而对其进行早期干预。因为这两个指标出现异常，往往预示着MTC已出现复发。为早期对MTC患者的预后进行判断，我们选择手术治疗前、后血清Ctn比值，探讨了其与MTC临床病理特征之间的关系，目的是尽早筛选出预后较差的MTC患者进而对其进行更加积极的干预措施。本文研究发现，手术治疗前、后血清Ctn比值和肿瘤大小及淋巴结转移存在明显的相关性(P<0.05);而和患者性别、年龄，肿瘤有无包膜侵犯及临床分期的关系不明显。表明手术治疗前、后血清Ctn比值可以在早期初步评估MTC患者的预后。

Saltiki K等研究 [11] 报道，血清Ctn水平与MTC癌灶大小呈正相关，即血清Ctn值越高，癌灶可能越大；同时，血清Ctn水平和颈部淋巴结转移可能性存在正相关。Wells SA Jr等报道 [4] [12]，当血清Ctn的基础水平(血清Ctn的正常范围为低于10 ng/L) < 20 ng/L时，无淋巴结转移的风险；当血清Ctn分别超过20、50、200、500 ng/L，预示着出现同侧VI区及侧颈区淋巴结、对侧VI区淋巴结、对侧颈区及上纵隔淋巴结转移的可能性提高，对应出现淋巴结侵犯的概率分别为11%、17%、45%和59%。然而，值得注意的一点是，血清Ctn水平增高并不是MTC所特有，血中高钙、高胃泌素或患有其他甲状腺相关疾病如自身免疫性甲状腺炎均可导致血清Ctn升高 [13]。而选择手术前后Ctn比值作为评估指标往往能避免这些因素的干扰，减少假阳性的发生，这也是本研究选择Ctn比值作为评估MTC预后的另一优势。

同样的，血清Ctn对诊断及预测MTC发生也存在假阴性，这是由于部分MTC不分泌Ctn释放入血所致 [14]。已有的研究结果表明，对此类患者行降钙素激发试验 [15]、FNA洗脱液降钙素检测等特异性检测 [16] [17]，可明显降低假阴性率的发生，进而提高结果的准确性。

考虑到本研究中样本量较少，能否始终将手术治疗前后血清Ctn比值50作为评估MTC预后的临界线还需进一步探讨。本次研究中，有2例患者手术治疗前、后血清Ctn均为阴性。此类MTC患者或是因其病理类型为低分化细胞癌，或是因体内Ctn相关肽基因突变致Ctn合成分泌减少 [18]。对于此类患者的诊断，则需在病理诊断的基础上注意免疫表型的检测 [19]。

综上所述，手术治疗前后Ctn比值可以在早期初步评估MTC患者预后情况，可对预后较差MTC患者尽早实施干预措施，如制定更为积极的随访方案、早期应用免疫治疗等，以期延长其复发时间和降低死亡率。同时，应用该指标也可以降低假阳性的发生，提高应用Ctn对MTC的诊断及随访的准确率。但是，因为本研究样本量较少，能否将手术治疗前后血清Ctn比值50作为评估MTC预后的界定值后期还需继续扩大样本数据进行验证。

基金项目

泰山学者工程资助项目(ts20190991)。

文章引用

时琳琳,赵 辉,许 洁,张 珂,林湘峰,杨晓晴,徐汝中,郑海涛. 甲状腺髓样癌患者手术治疗前、后血清降钙素比值对其预后评估的分析
Analysis of Serum Calcitonin Ratio before and after Operation in Patients with Medullary Thyroid Carcinoma on Its Prognosis Evaluation[J]. 临床医学进展, 2021, 11(12): 6000-6006. https://doi.org/10.12677/ACM.2021.1112889

参考文献