ABSTRACT

CREB is a cAMP-response element binding protein (cAMP-response element binding protein, CREB), which is an important transcription regulator in nerve cells. TAU protein is a kind of tubulin that is part of the cytoskeleton of nerve cells. Both of them play an important role in the occurrence and development of Alzheimer’s disease. In recent years, CREB and TAU proteins have become a hot topic in the field of neuroscience; studies have shown that CREB has dysfunction in the early stages of Alzheimer’s disease and the excessive phosphorylation of TAU protein is the main cause of Alzheimer’s disease. The relationship between CREB dysfunction and TAU protein phosphorylation is the focus of this paper, to explore the relationship between CREB and TAU protein phosphorylation in order to find a new effective treatment strategy for neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease.

Keywords:CREB, CREB Phosphorylation, Tau Protein, Tau Protein Phosphorylation

CREB与TAU蛋白磷酸化研究进展

蔡红玲，程建军，商亚珍^*

承德医学院中药研究所，河北省中医药抗痴呆重点研究室，河北省中药研究与开发重点实验室，河北 承德

收稿日期：2018年6月19日；录用日期：2018年7月9日；发布日期：2018年7月20日

摘 要

CREB是环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein, CREB)，是神经细胞内重要的转录调节因子，TAU (microtubule-associated tau, TAU)蛋白是一种微管蛋白，是神经细胞骨架的组成部分，二者在老年性痴呆病发生发展中都发挥着重要作用。近年来CREB和TAU蛋白已成为神经科学领域研究的热点，有研究表明，在老年性痴呆疾病的早期阶段CREB就有了功能障碍，TAU蛋白的过度磷酸化又是老年痴呆的主要原因。CREB功能障碍和TAU蛋白磷酸化有着怎样的关系是本文论述的重点，通过CREB和TAU蛋白磷酸化之间关系的探讨来寻找治疗老年性痴呆等神经退行性疾病有效新型的治疗策略。

关键词 :CREB，CREB磷酸化，TAU蛋白，TAU蛋白磷酸化

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1. CREB与CREB磷酸化

CREB是调节基因转录的蛋白质，是普遍存在的一种转录因子，是短时记忆向长时记忆转换的分子转换器的关键组成部分 [1] 。CREB分子是由341个氨基酸残基组成，包括C-末端启动子结合结构域和N-末端的转录调控域 [2] ，N端磷酸化盒的区域是CREB转录活性部位，包含多个磷酸化位点，是多种蛋白激酶的底物，能够被多种蛋白激酶磷酸化成为CREB-p33，CREB-p33具有生物学活性，指导其下游的基因表达 [3] 。另外，CREB调节基因转录直接受磷酸化作用调控，抑制CREB磷酸化将触发细胞凋亡，激活CREB可促进细胞的存活 [4] 。在中枢神经系统中，CREB在调节神经细胞生长发育，参与神经细胞突触可塑性等方面发挥着重要作用 [5] ，是神经保护转录网络的一个重要组成部分。

目前，随着世界人口的老龄化，AD已成为老年人的常见病和多发病，是一种多病因参与的慢性、进行性神经退行性疾病。临床上把认知功能丧失和记忆衰退等症状作为诊断AD的主要标准，其发病机制学术界的主流观点主要是在大脑海马、嗅球、皮层以及皮层下细胞内出现过度磷酸化的TAU蛋白造成神经原纤维缠结，还有其他一些因素共同作用导致神经元突触缺失、神经元凋亡、胆碱能功能损害、免疫炎症反应、能量代谢障碍、氧化应激反应、自由基损伤等 [6] [7] [8] ，最终导致细胞死亡形成老年痴呆症。TAU蛋白的过度磷酸化是老年痴呆的最主要原因之一 [9] 。但是有研究者发现CREB也参与了AD的发生与发展，他们通过一系列实验研究发现在AD发病的早期阶段，小鼠皮质和嗅球Ser133位点磷酸化的CREB受损 [10] [11] ，而磷酸化的CREB介导的信号转导通路是突触长时记忆形成所必须 [12] ，因此磷酸化的CREB受损导致记忆力减退，加重了老年痴呆的发生发展。另有文献报道AD的早期阶段突触就发生了变化、树突脊亦有所丢失，但是通过恢复CAMP/PKA/CREB信号通路，发现它是可逆的 [13] 。亦有学者发现AD患者的海马中cAMP、CREB、磷酸化CREB以及CREB结合蛋白(CBP)都下降，神经元丢失或损伤，并认为CREB-CBP活性下降是散发性AD的发病机制之一 [14] 。

2. TAU蛋白磷酸化

TAU蛋白是一种微管相关蛋白，主要分布在神经元轴突中，它是神经细胞骨架的重要组成部分，其主要功能是与微管蛋白相结合促进微管的形成及防止微管的解聚，维护微管的稳定性 [15] 。TAU蛋白是一种磷蛋白，其功能取决于磷酸化状态，磷酸基团的结合依赖于TAU蛋白的构象和对TAU蛋白激酶与蛋白磷酸酶活性之间的平衡 [16] 。正常的TAU蛋白一般结合2~3个磷酸基，当蛋白激酶和蛋白磷酸酶之间平衡被打乱时，TAU蛋白所结合的磷酸基就会变为5~9个 [17] 。过度磷酸化的TAU蛋白空间构象发生改变，不能有效地与微管结合，保证微管的结构与功能，使微管解聚，细胞骨架破坏，且神经细胞内神经纤维缠结，进而导致老年性痴呆 [18] 。

3. CREB磷酸化与TAU蛋白磷酸化的关系

目前为止，从已发表的国内外文献来看，有关CREB和TAU蛋白磷酸化在信号转导通路存在着某种联系的研究的专篇报导比较少，本文将从以下三个方面来探讨CREB磷酸化与TAU蛋白磷酸化的关系。

3.1 AD病情中CREB磷酸化与TAU蛋白磷酸化同时被影响

国内曾有研究发现中医电针治疗可以通过cAMP-PKA-CREB信号通路提高P-CERB (在Ser133位点磷酸化的CREB)的活性，抑制TAU蛋白的异常磷酸化，从而可以改善AD的认知和记忆障碍 [19] 。国外有文献报道磷酸化CREB和TAU蛋白是作用于缺血神经元的信号通路交汇点 [20] ，指出降钙素基因相关肽(Calcitonin gene related peptide, CGRP)和细胞膜的特异性体结合，通过一系列的信号通路激活CREB并且磷酸化GSK-3β，上调P-CREB表达和抑制TAU蛋白磷酸化，其机制一是CGRP激活cAMP-PKA信号通路，上调PKA可以直接磷酸化CREB，二是CGRP可以使GSK-3β Ser9位点磷酸化，抑制了GSK-3β的活性，因为GSK-3β是最强大的蛋白激酶能直接磷酸化TAU蛋白的多个位点，因此，GSK-3β失活减少了对TAU蛋白磷酸化，抑制了神经纤维缠结沉积，从而维持神经元的结构与功能的完整性及神经元的存活与再生。另有文献报道一种新型神经营养多糖MIDI-GAGR可以促进轴突的生长，增加原发性皮质神经元细胞核内CREB的磷酸化，还可以降低TAU蛋白高度的磷酸化 [21] 。因此，在治疗神经领域的疾病过程中CREB和TAU蛋白同时发生了改变，从而推测两者之间存在着密切的联系。

3.2. 激活的CREB对TAU蛋白磷酸化的影响

Huanliang Liu等人提出PKA激活CERB或者CREB的过表达会明显抑制TAU蛋白在mRNA和蛋白水平的表达 [22] ，从而下降TAU蛋白的过度磷酸化。他们研究发现人类TAU基因启动子含有三个潜在的cAMP反应元件(CRE)的元素，包括CRE1、CRE2和CRE3。CREB互动这三个CRE的顺式元件，CRE1在抑制TAU蛋白表达中起着非常重要的作用。PKA-CREB信号表达可以抑制内源性的TAU蛋白表达上调，PKA激活CERB磷酸化有可能会抑制TAU蛋白高度的磷酸化，从而为CREB和TAU蛋白参与AD发病分子调控机制提供了新的思路。Min Xie等也提出神经元葡萄糖运转体3 (Glucose transporter 3, GLUT3)在AD患者脑中下降，这也与CREB和TAU蛋白磷酸化有密切关系 [23] ，他们提出GLUT3包含了3个潜在的cAMP反应元件的CRE1，CRE2和CRE3。其中CRE2，CRE3促使GLUT3的表达，由于钙蛋白酶内部稳定性的特异表达导致钙激活蛋白酶-1 (ccalpain-1)过渡活化，从而使CREB的全长在Gln 28-Ala 29片断被截断41-kDa，CREB转录功能受到影响，CREB磷酸化下降，则不能促进GLUT3和其他基因的表达，GLUT3表达水平下降，因此神经元葡萄糖吸收降低，又导致O-连接的N-乙酰葡糖胺糖基化修饰(O-GlcNAcylation)能力下降，O-GlcNAcylation活力下降最终引起TAU蛋白的异常磷酸化。O-GlcNAcylation是一种存在于Ser/Thr上的翻译后修饰，与磷酸化相似，它参与细胞的信号传递，并与神经退行性疾病的发病机理密切相关。O-GlcNAcylation调节PKA-CREB信号，下调O-GlcNAcylation会抑制PKA-CREB信号通路使TAU蛋白Thr205位点磷酸化增强 [24] 。近年来还有学者提出，通过调节信号通路AKT/CREB可以阻止大脑中TAU蛋白的过度磷酸化，活化的AKT既可抑制GSH-3β的活性又可促进CEEB的磷酸化，最终促进了突触蛋白的表达和突触的可塑性，增加学习记忆的过程 [25] 。

3.3. TAU蛋白以及过度磷酸化的TAU蛋白对磷酸化的影响

M. Cecilia Ljungberg等人提出Aβ低聚物等会引起TAU蛋白发生错误定位，从轴突转移到了树突，TAU蛋白积聚在树突棘，从而导致rTg450神经元树突NMDA受体减少，功能下降，导致P-CREB活性降低 [26] 。N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA受体)，是离子型谷氨酸受体的一个亚型，NMDA受体主要分布在树突棘头的突触后膜，它不仅在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用，是学习和记忆过程中一类至关重要的受体 [27] 。NR2B (N-methyl-D-aspartate receptor subtype2B, NR2B)亚基在多种突触信号事件、蛋白质的相互作用以及人类神经退行性疾病中行使着极其重要的生物学功能，含NR2B亚基的NMDA受体是调节CREB的活性的一个关键点，只有当NR2B亚基很稳定时，NMDA才能调节CREB磷酸化。有研究提出，TAU-NR2B-CREB通路是AD形成的代偿机制，过度磷酸化的TAU蛋白通过干扰酪氨酸激酶(Fyn)和突触蛋白(postsynaptic density protein95, PSD-95)的复合物Fyn NMDA受体NR2B亚单位/NR2B/PSD-95，从而影响NR2B亚单位的生物活性，最终导致CREB活性的下调 [28] 。异常的磷酸化的TAU蛋白使NR2B亚基稳定性下降，导致NMDA不能调节CREB而使CREB磷酸化下降。所以，NMDA受功能的增强提高了老年痴呆认知功能可以作为治疗老年痴呆的的一个靶点。

4. 展望

综上可以看出CREB和TAU蛋白二者之间确实存在着不可分割的联系，cAMP-PKA-CREB信号通路，AKT/CREB信号，TAU-NR2B-CREB通路将二者紧密的联系在一起。二者之间是否还存在着其他的联系，有待于进一步探讨，其目的是为了使CREB和TAU蛋白通过一系列信号转导协同保护神经元，联合应用作用会更强，为改善老化与认知障碍提供新型治疗策略，CREB和TAU蛋白有可能成为恢复神经功能研究和治疗老年痴呆的新靶点。

基金项目

河北省首届百名优秀创新人才支持计划项目(首届)；河北省教育厅科学技术重点资助项目(ZD20131022)；河北省自然金资助项目(No. C2009001007, H2014406048)；河北省中医药管理局资助项目(No. 05027)；承德医学院中药药理学重点发展学科。

文章引用

蔡红玲,程建军,商亚珍. CREB与TAU蛋白磷酸化研究进展
Research Progress of CREB and TAU Protein Phosphorylation[J]. 临床医学进展, 2018, 08(05): 475-479. https://doi.org/10.12677/ACM.2018.85079

参考文献