ABSTRACT

Objective: To evaluate the efficacy and safety of tacrolimus in the treatment of nephrotic syndrome with Henoch-Schonlein purpura nephritis in children. Methods: 43 children who met the inclusion criteria were selected and treated with the tacrolimus and steroid combination therapy. The indicators were tested before treatment and 3 months later, including the 24 h urinary protein excretion, blood urea nitrogen (BUN), serum creatinine (Scr), plasma albumin (Alb) and total cholesterol (TC). Results: Tacrolimus combined with steroid therapy had significant effects. The clinical and biochemical indicators improved significantly after treatment (P < 0.05), and with the treatment time, the degree of improvement was more obvious. Mild gastrointestinal reaction occurred in 4 cases and diarrhea in 2 cases, all disappeared within 1 week. Liver dysfunction occurred in 1 case, and the function returned to normal with drug dose reduction. Conclusion: The tacrolimus and steroid combination therapy for nephrotic syndrome with Henoch-Schonlein purpura nephritis can reduce proteinuria and high cholesterol; and the majority of children get complete remission. This combined treatment has achieved significant efficacy and better safety.

Keywords:Tacrolimus, Henoch-Schonlein Purpura Nephritis, Hormone, Child

他克莫司对肾病综合征型紫癜性肾炎的 治疗观察

李晓玲^*，王懿林^#

青岛大学附属临沂市人民医院儿内三科，山东 临沂

收稿日期：2019年9月1日；录用日期：2019年9月11日；发布日期：2019年9月18日

摘 要

目的：评价他克莫司(FK506)治疗儿童肾病综合征型紫癜性肾炎(HSPN)的疗效和安全性。方法：选取符合入选标准的43例患儿，应用FK506联合激素治疗，分别于治疗前和治疗后1、2、3月观察各项指标变化，包括24 h尿蛋白定量、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血清白蛋白(Alb)及总胆固醇(TC)。结果：治疗后各项临床生化指标明显改善，差异均有统计学意义(P < 0.05)，且随着治疗时间延长，改善程度越明显。轻度胃肠道反应7例，腹泻3例，均于1周内消失；肝功能异常1例，FK506减量后肝功能恢复正常。结论：FK506联合激素治疗肾病综合征型HSPN，可以减少蛋白尿、降低高血脂，多数得到缓解，认为此治疗取得了明显疗效，且安全性较好。

关键词 :他克莫司，紫癜性肾炎，激素，儿童

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1. 引言

紫癜性肾炎(Henoch-Schonlein purpura nephritis, HSPN)是过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura, HSP)引起的继发性肾脏病，临床表现为血尿和蛋白尿，部分伴有高血压和肾功能不全，多数发生在HSP病程6个月内 [1] 。目前治疗上常用激素和免疫抑制剂，其中常用免疫抑制剂有环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素等，但应用过程中均会出现不同程度的不良反应。

他克莫司(Tacrolimus, Tac)又称FK506，是一种新开发的、更为安全的免疫抑制剂，因其具有强大的免疫抑制功能、不良反应小而广泛应用于临床。我科从2014年6月以来使用FK506治疗肾病综合征型紫癜性肾炎患儿，取得较好的疗效。

2. 资料与方法

2.1. 一般资料

本组43例为2014年6月~2017年12月我科门诊和病房患者，年龄2.3~14岁，平均年龄6.3岁，男26例，女17例。同时满足以下入选标准1) 符合儿童常见肾脏疾病诊治循证指南：紫癜性肾炎的诊治循证指南 [2] ；2) 符合中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的肾病综合征诊断标准 [3] ；3) 经3个月以上糖皮质激素加环磷酰胺或环孢素标准治疗无效或复发；4) 排除标准：严重感染、中枢神经系统疾病、肝功能异常、糖代谢异常、对大环内酯类药物过敏。

2.2. 给药方法

糖皮质激素剂量：1 mg/kg，每日顿服，联合FK506同时服用，至尿蛋白正常2周后逐渐减量(每2~4周减5 mg)，至0.5 mg/kg，隔日顿服维持。

FK506首次剂量0.1 mg/(kg.d)，分2次于餐前1 h服用，服用1周后监测有效血药物浓度，以后每月监测FK506浓度，要求维持血浓度5~10 ng/ml。有效者缓解后维持用药1~2月后逐渐减量，总疗程6~24月。

治疗过程中出现以下情况，需要调整剂量：1) 如血药浓度偏低，增加0.025~0.05 mg/kg，最大剂量不超过0.15 mg/(kg.d)；如血药浓度偏高，不良反应危险性增加，减少0.025~0.05 mg/kg。2) 若服用过程中出现肾功能恶化(Scr上升≥30%)，FK506剂量减少30%，2周后复查肾功能无好转，则停药；3) 若出现白细胞减少：WBC < 3 × 10⁹/L但>2 × 10⁹/L，减半量，1周后不能恢复则停药。WBC < 2 × 10⁹/L，或中性粒细胞绝对值 < 1 × 10⁹/L，暂时停药，如不能恢复则退出；4) 如出现高血糖，则调整剂量和(或)使用降糖药物治疗；5) 出现严重感染或其它不能解释的严重合并症时退出实验。

2.3. 观察项目

观察应用FK506治疗前和治疗后3月的临床指标：浮肿、尿量变化、胃肠道反应及皮疹等；分别于治疗前和治疗后1、2、3月观察生化指标：尿常规、24 h尿蛋白定量、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、血肌酐(serum creatinine, Scr)、血清白蛋白(plasma albumin, Alb)及总胆固醇(total cholesterol, TC)。

2.4. 疗效判定标准 [2]

1) 完全缓解：FK506治疗后，血生化及尿常规完全正常；2) 部分缓解：临床症状和体征好转，尿蛋白 < (3+)，24 h尿蛋白 < 50 mg/(kg.d)；3) 无效：临床症状和体征无好转，FK506血药浓度在有效浓度范围内，尿蛋白 > (3+)。

2.5. 统计学方法

应用SPSS17.0统计学软件进行数据处理，数据用均数±标准差( $\bar{x}\pm S$ )表示，多组间均数比较采用单因素方差分析，计数资料比较采用卡方检验，计量资料比较采用t检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 临床疗效

43例患儿经FK506治疗后，完全缓解者30例，部分缓解8例，总缓解率88.4%，显效时间9~45天。

3.2. 尿蛋白变化

患儿经FK506治疗后，24 h尿蛋白定量明显下降，且随着治疗时间延长，下降程度越明显(表1)。

3.3. 生化指标变化

FK506治疗后，血液生化指标明显改善(Alb升高，TC降低，BUN降低，Scr降低)，且随着治疗时间延长，改善程度越明显(表1)。

3.4. 不良反应

7例患儿出现轻度胃肠道反应，表现为恶心呕吐4例，腹泻3例，均于1周内消失；1例患儿出现肝功能异常，FK506减量后肝功能恢复正常。

4. 讨论

紫癜性肾炎是过敏性紫癜最严重的并发症之一，若蛋白质丢失过多，表现为肾病综合征，是紫癜性肾炎常见的一种病理类型，临床表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、浮肿、高脂血症等，临床治疗过程中病情易反复，蛋白尿消退缓慢。既往多采用环磷酰胺或环孢素联合小剂量激素治疗，但长期应用存在明显的不良反应，可引起骨髓抑制、出血性膀胱炎、肝功能损害、继发性恶性肿瘤，性腺抑制等。他克莫司(FK506)，从链霉素中提取出来，是一种新型钙调神经磷酸酶抑制剂，属免疫抑制性大环内酯类药物，其作用机制和环孢素相似，但生物学效应是环孢素的10~100倍，具有以下独特优点 [4] [5] [6] [7] [8] ：1) 抑制白细胞介素(interleukin, IL)-5、IL-7等诱发T细胞增殖；2) 产生激素样效应或减少激素用量；3) 显著下调激素蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of hormone protein, TIMP)-1表达，减轻组织纤维化；4) 抑制血小板集聚，减少动脉血栓形成和血小板活化诱发的炎症反应。

表1. 肾病综合征型紫癜性肾炎患儿治疗前后实验室指标的变化( $\bar{x}\pm S$ )

与治疗前组比较，^aP > 0.05；与治疗后1月组比较，^bp < 0.05；与治疗后2月组比较，^cp < 0.05。

Compared with the group of before treatment, t = 0.21, 0.87, 0.15, 0.76, 0.34, ^aP > 0.05; Compared with the group of 1month after treatment group, t = 12.80, 11.97, 13.44, 14.71, 16.08, 29.04, 10.92, 13.46, 16.97, 15.86, ^bp < 0.05; Compared with the group of 2month after treatment group, t = 8.37, 4.02, 15.87, 5.44, 6.13, 11.27, ^cp < 0.05.

FK506可通过干扰钙依赖性信号传导途径，抑制免疫炎症反应，减少肾小球损伤，从而达到降低尿蛋白的效应 [9] [10] [11] 。本研究显示经FK506联合激素治疗后，患儿尿蛋白均逐渐减少，血液生化指标明显改善(Alb升高，TC降低，BUN降低，Scr降低)。在治疗过程中，21.2%患儿出现恶心呕吐等轻微的胃肠道反应，3%患儿出现肝功能异常，药物减量后恢复正常，此结果显示FK506治疗是安全的且耐受性较好。

综上所述，FK506对于肾病综合征型紫癜性肾炎治疗取得了较满意疗效，有效率高、耐受良好且副作用轻微，是一种具有良好前景的新型免疫抑制剂。由于病例例数较少，需继续随访，增加病例进一步验证。

文章引用

李晓玲,王懿林. 他克莫司对肾病综合征型紫癜性肾炎的治疗观察
Treatment of Tacrolimus on Nephrotic Syndrome with Henoch-Schonlein Purpura Nephritis[J]. 临床医学进展, 2019, 09(09): 1080-1084. https://doi.org/10.12677/ACM.2019.99166

参考文献