¹延安大学附属医院妇产科，陕西 延安

²延安大学附属医院产科，陕西 延安

收稿日期：2020年12月28日；录用日期：2021年1月21日；发布日期：2021年1月29日

摘要

影响乙型肝炎病毒母婴传播的因素较多，针对不同影响因素采取相应干预措施，降低乙肝母婴传播率。其中新生儿采用主被动联合免疫可大大降低母婴传播率。孕妇高HBV DNA水平是其中最重要的影响因素，故建议孕晚期对需要治疗的孕妇采取抗病毒治疗。母乳喂养及分娩方式不会增加乙肝母婴传播风险。还有部分影响因素需进一步研究。

关键词

乙型肝炎病毒，母婴传播，影响因素

Research Progress on Influencing Factors of Mother-to-Child Transmission of Hepatitis B

Gaixia Zhang^1*, Miao Wan¹, Li Li^2#, Rui Zhao¹

¹Department of Obstetrics and Gynecology, Yan’an University Affiliated Hospital, Yan’an Shaanxi

²Obstetrics Department, Yan’an University Affiliated Hospital, Yan’an Shaanxi

Received: Dec. 28^th, 2020; accepted: Jan. 21^st, 2021; published: Jan. 29^th, 2021

ABSTRACT

There are many factors affecting the mother-to-child transmission of hepatitis B, and corresponding measures should be taken to reduce the infection rate of mother-to-child transmission of hepatitis B. Among them, active and passive combined immunization can greatly reduce the rate of mother-to-child transmission. High HBV DNA level in pregnant women is the most important factor, so it is suggested that antiviral treatment should be taken for pregnant women in late pregnancy. Breastfeeding and mode of delivery do not increase the risk of mother-to-child transmission of hepatitis B. There are still some factors needed to be further studied.

Keywords:Hepatitis B Virus, Mother-to-Child Transmission, Influencing Factors

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1. 引言

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染呈世界性流行，简称乙肝，据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者；我国有慢性HBV感染者约9300万人 [1]。HBV母婴传播(mother-to-child transmission, MTCT)是指乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg))阳性孕产妇将HBV传给子代。经积极预防，母婴垂直传播近年来虽然有所下降，但仍是我国慢性乙型肝炎病毒感染的主要原因，新生儿感染HBV后，超过80%将成为慢性HBV感染者，最终可能发展为肝硬化、肝癌。除了健康后果外，乙肝还会给患者、家庭和社会带来沉重的经济负担。因此，如何降低和阻断HBV母婴垂直传播一直是我们面临的严重挑战。

为了解乙肝母婴传播的影响因素及相关阻断措施的研究进展，查阅学习近年相关文献后，本文将围绕不同的传播时段的传播方式、影响因素及目前相关的阻断措施的研究进行综述。

2. 产前传播

2.1. 产前感染

即宫内感染，指胎儿在母体内生长发育过程中受到母体内HBV感染。其传播机制主要有以下五种学说 [2]：1) 胎盘渗漏学说，指胎盘屏障受损或胎盘通透性增加使携带乙肝病毒的母血通过胎盘进入胎儿血液循环，使胎儿感染HBV；2) 胎盘感染学说，指乙肝病毒逐层感染胎盘各层细胞，进而感染胎儿，使胎儿发生宫内感染；3) 外周血单个核细胞感染学说，HBV先感染孕妇外周血单核细胞，外周血单核细胞通过胎盘逐渐感染胎儿外周血进而造成新生儿感染；4) 生殖细胞感染学说，HBV可随着精子进入卵细胞，将病毒基因带到胚胎，进而使子代感染HBV；5) 孕妇感染HBV基因分型及基因变异学说，HBV基因位点变异造成了抗原与抗体结合力的改变。对于宫内感染的诊断目前尚无一致的诊断标准，多数研究者通过检测脐血或新生儿外周血HBVM和HBV-DNA含量作为宫内感染的诊断指标。但国内有研究 [3] 表明出生时的各项指标的值明显高于6月龄，原因可能是部分为产时感染，显然以出生时血清学标志物作为宫内感染的诊断标准，假阳性率相当高。故该作者认为新生儿出生脐血HBsAg和(或) HBV-DNA阳性作为宫内感染筛查指标，持续至6月龄HBsAg和(或) HBV-DNA乃阳性可作为宫内感染诊断指标。国外有学者认为宫内感染的诊断取决于从出生到随访期间病毒载量的动态变化 [4]。

2.2. 影响因素

2.2.1. 孕妇血清HBV-DNA病毒载量水平

HBV DNA载量水平代表病毒复制水平和传染性。王璐等 [5] 研究发现孕妇HBV DNA病毒载量与新生儿宫内感染发生率成正比(P < 0.05)。这与国外学者 [6] [7] 的研究结果一致，即随着HBV DNA载量水平的增加，HBV宫内感染率也呈增加趋势。

2.2.2. 孕妇血清乙型肝炎病毒e抗原阳性

血清乙型肝炎病毒e抗原(Hepatitis B Virus e Antigen, HBeAg)是体内HBV处于活跃复制状态的一个显著标志，Zixiong Li [8] 在文章中提出母体HBeAg阳性是宫内感染重要危险因素。国内有研究得出相似结论 [9] [10]，可能与HBeAg为水溶性易透过胎盘以及其结合状态的HBeAg可通过胎盘上的IgG受体经胎盘进入胎儿血循环有关。

2.2.3. 其他

此外，有学者认为对HBsAg(+)母亲行羊膜腔穿刺也可能增加垂直传播的风险。需要进一步研究胎盘早剥，胎盘前置等妊娠并发症是否会增加胎儿接触乙肝孕妇血液的风险，进而增加乙肝母婴传播风险。

2.3. 相关阻断措施及研究进展

2.3.1. 孕期注射乙肝免疫球蛋白及乙肝疫苗

以往的观点认为，乙肝妊娠妇女在孕晚期应用HBIG (Hepatitis B imunoglobulin, HBIG)可预防胎儿发生宫内感染。Jinfeng Liu等 [11] 对HBIG和HBsAg进行免疫组化染色，HBIG阳性区域主要见于胎盘绒毛毛细血管内皮细胞和绒毛间充质细胞，故提出一种假说：HBIG不是作为一种病毒抑制剂来阻断宫内传播，而是可能在母体和胎儿血液之间形成保护性的免疫球蛋白“屏障”，从而防止HBV成分渗透胎盘。最近研究表明 [12] 认为孕期注射HBIG对阻断HBV母婴传播无明显作用。但国内外研究表明 [13] [14] 孕晚期HBIG联合乙肝疫苗有较好的阻断效果。目前临床上已不推荐孕晚期注射HBIG及乙肝疫苗。

2.3.2. 孕期抗病毒治疗

多数研究认为孕期抗病毒药物治疗可有效降低妊娠期妇女分娩前的HBV DNA载量，进而降低HBV传播率。Wenhui Li等 [15] 应用Mate分析表明，替诺福韦、替比夫定、拉米夫定均能有效降低HBV垂直传播率。我国最新指南 [1] 建议，对于妊娠中后期且HBV DNA > 2 × 10⁶ IU/mL的妇女，在充分沟通知情同意基础上，可在妊娠第24~28周开始予替诺福韦酯、替比夫定或拉米夫定治疗。但是对于开始抗病毒的时间不统一，多数研究是在孕晚期进行抗病毒治疗。但Weihui Sun等 [16] 的研究，认为在怀孕早期和中期应用替比夫定治疗乙肝病毒感染的孕妇，完全阻止母婴传播。邱波等 [17] 研究结果示，孕前应用替比夫定治疗至 HBV DNA阴性时再受孕并持续服药至产后可完全阻断宫内HBV感染，即所谓的提前干预有效。需要进一步研究观察不同孕周应用抗病毒药物的疗效。

2.3.3. 其他

也有研究者 [18] 发现在新生儿采取主被动联合免疫措施的基础上联合孕晚期抗病毒治疗可安全有效地降低患病母亲分娩前HBV-DNA的高载量，提高母婴传播的阻断率。

3. 产时传播

3.1. 产时传播

胎儿在分娩时接触来自母体携带有乙肝病毒的体液而发生感染。其可能机制 [19] 主要有：1) 围产期新生儿通过产道时吞咽了含有HBV的母血、羊水、阴道分泌物。2) 子宫收缩使胎盘毛细血管破裂，少量血液渗入胎儿循环。3) 产道裂伤、会阴切开使母血通过新生儿皮肤、黏膜损伤处引起感染。

3.2. 影响因素

3.2.1. 分娩方式

一直以来分娩方式是否影响乙肝MTCT的影响因素就有争议。过去有学者 [20] 认为新生儿经联合免疫后，顺产与剖宫产的新生儿HBV感染差异无统计学意义，故分娩方式不是乙肝MTCT的影响因素。最近有学者 [21] 应用Meta分析发现，顺产对HBV母婴传播的影响是剖宫产的1.69倍(P < 0.05)，差异有统计学意义。目前对于顺产助产(会阴侧切及产钳)是否增加乙肝垂直传播危险的文章报道较少。

3.3. 相关阻断措施及研究进展

曾经认为新生儿联合免疫后不以阻断乙肝母婴传播作为剖宫产指征，最近有文章 [22] [23] 报道，在给予新生儿联合免疫后，发现HBV DNA > 10¹¹ copies/mL的HBsAg阳性孕妇选择剖宫产分娩可提高乙型肝炎母婴传播阻断效果，改善新生儿预后。

4. 产后传播

4.1. 产后传播

主要指分娩后新生儿与母亲密切接触有关，主要考虑与哺乳有关。

4.2. 影响因素

4.2.1. 母乳喂养

多数研究 [24] [25] 表明，新生儿接受正规的主被动联合免疫的之后，母乳喂养不是乙肝母婴传播的危险因素。母乳除了可以给新生儿提供营养物质，还可以提供大量免疫活性细胞释放多种细胞因子而发挥免疫调节功能，另外催乳素也有促进新生儿免疫功能成熟的功能。故对于乙肝孕妇所娩新生儿经规律注射HBIG及接种疫苗后，临床医生应鼓励母乳喂养。

4.2.2. 新生儿进行主被动免疫

分娩后预防主要指主被动联合免疫，是指婴儿分娩后需要注射HBIG和多次接种乙肝疫苗，是目前HBV母婴阻断方案中最重要的措施。我国从1992年开始将新生儿乙肝疫苗有偿纳入计划免疫管理到2005年开始实行新生儿乙肝疫苗完全免费接种，目的在于降低乙肝母婴传播率。指南建议新生儿出生后12 h内注射HBIG，目的在于快速中和分娩时由母体进入新生儿血液系统的病毒，同时新生儿注射乙肝疫苗使其主动产生乙肝表面抗体保护高危儿。黄敏等 [26] 研究发现免疫阻断失败率为7.92% (8/101)，多因素Logistic回归分析结果显示，新生儿免疫方式是免疫阻断失败的独立影响因素(OR = 1.706, P = 0.004)。

4.3. 相关阻断措施及研究进展

4.3.1. 新生儿娩出后处理

新生儿娩出后应该立即撤离被母血污染的环境，移至复苏台，尽可能吸出新生儿口腔内的羊水，并用流动的温水彻底清洗婴儿体表附着的血液、粘液和羊水等带有乙肝病毒的体液，待清理、擦净脐带表面血液等污染物后，按操作规程安全断脐。

4.3.2. 联合应用HBIG及乙肝疫苗

不同文章报道的乙肝疫苗剂量、是否联合使用HBIG以及使用HBIG的剂量及时间有所不同。朱索宇等 [27] 认为HBsAg携带孕妇所产新生儿出生后给予HBIG+乙肝疫苗联合免疫较单用乙肝疫苗明显降低HBV母婴传播，这与多数研究 [14] [28] 的结果相同。国内研究 [29] [30] [31] 表明，加大HBIG及乙肝疫苗剂量可提高乙肝母婴阻断率。目前多数研究采用的是100 IU乙肝免疫球蛋白联合10 ug乙肝疫苗，阻断成功率在90%以上。我国2019版《慢性乙型肝炎防治指南》明确指出，对HBsAg阳性母亲所生新生儿，应在出生后12小时内注射100 IU HBIG，同时在不同部位接种10 ug重组酵母乙肝疫苗，在1和6个月时分别接种第2和第3针乙肝疫苗。Chong Wang等 [32] 的研究结果表明，发现疫苗剂量和注射时间是大三阳妊娠妇女所娩新生儿感染HBV的危险因素。有研究表明 [33]，新生儿未能及时接种的原因中转儿科治疗与难产、早产的占比明显高于其他原因，差异具有统计学意义(P < 0.05)。提示应该严格把握乙肝疫苗接种禁忌症(包括发热、急慢性严重疾病、过敏体质等人群)，对极低出生体重儿、严重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫综合征等，应在生命体征平稳后尽早接种第1剂乙肝疫苗。

5. 结论

综上所述，随着乙肝相关知识的宣传、HBIG及乙肝疫苗的广泛应用，乙肝母婴传播率已明显下降。还有一些问题待解决：宫内感染的诊断标准及其传播机制，抗病毒治疗的开始时间、停药时间及药物治疗对新生儿有无远期影响，引起孕期阴道出血并发症的是否影响母婴传播，是否根据HBV DNA定量行择期剖宫产，HBIG及乙肝疫苗剂量的选择等。只有这些难题一一被解决，才可能实现乙肝母婴“零”传播。

基金项目

陕西省教育厅项目2018专项科学研究计划(18JK0881)。

文章引用

张改霞,万 苗,李 丽,赵 睿. 乙型肝炎的母婴传播影响因素及阻断方法的研究进展
Research Progress on Influencing Factors of Mother-to-Child Transmission of Hepatitis B[J]. 临床医学进展, 2021, 11(01): 425-430. https://doi.org/10.12677/ACM.2021.111060

参考文献