¹青海大学，青海 西宁

²青海省心脑血管病专科医院，青海 西宁

收稿日期：2023年1月8日；录用日期：2023年2月3日；发布日期：2023年2月10日

摘要

近年生物标志物血清胱抑素C广泛地应用于心血管系统疾病的诊断、治疗及预后的判断。血清胱抑素C与心房颤动(房颤)的关系也逐步引起学者的关注。大量研究表明血清胱抑素C与房颤关系密切，在预测房颤等心血管疾病的临床应用中，血清胱抑素C作为廉价和容易获得的生物标志物的代表，还具有更大的研究潜力。

关键词

综述，心房颤动，血清胱抑素C

Recent Advances in the Relationship between Serum Cystatin C and Atrial Fibrillation

Juan Chen¹, Xiaofeng Ma^2*

¹Qinghai University, Xining Qinghai

²Qinghai Cardiovascular and Cerebrovascular Disease Hospital, Xining Qinghai

Received: Jan. 8^th, 2023; accepted: Feb. 3^rd, 2023; published: Feb. 10^th, 2023

ABSTRACT

In recent years, the biomarker serum cystatin C has been widely used in the diagnosis, treatment and prognosis of cardiovascular diseases. The relationship between serum cystatin C and atrial fibrillation (AF) has gradually attracted the attention of scholars. A large number of studies have shown that serum cystatin C is closely related to atrial fibrillation. In the clinical application of predicting atrial fibrillation and other cardiovascular diseases, serum cystatin C, as a representative of cheap and easily available biomarkers, has greater research potential.

Keywords:Summary, Atrial Fibrillation, Serum Cystatin C

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1. 背景

在既往的研究中已经证实血清胱抑素C与心血管系统疾病的炎症反应及其患者预后密切相关。其作为一个新型的全身炎症反应标记物，仍具有争议性，因此其在心血管系统疾病的应用成为了一个新的研究热点。它不仅是评价肾脏功能较肌酐敏感的指标，而且作为心血管疾病也是一个强力的独立预测因子 [1] 。有研究发现CysC与AF关联密切，CysC可引起心肌纤维母细胞分解减弱，参与心肌细胞外基质的重构，导致心肌纤维化，引起心房扩大，参与心房结构重构，而左房内径的变化为AF的维持提供了基础。同样，高CysC水平也与房颤射频消融复发有关。

2. CysC的生物学特征

Clausen在1961年最先在脑脊液中发现了CysC。CysC它是由CST3基因编码、120个氨基酸组成、分子量为13 kDa的一种非糖基化蛋白质，属于2型半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族 [2] 。CysC几乎存在于人类所有组织、体液中，主要生理作用是保护机体细胞免受蛋白酶的水解 [2] 。CysC编码基因位于20号染色体短臂，属于“管家基因”，几乎可以在全部有核细胞中恒定转录及表达，由于其相对分子质量低，能自由通过肾小球滤过膜，由近曲小管完全重吸收和分解；肾小管不分泌CysC，其血清浓度不受到性别、年龄、炎症、肌肉质量、多种药物等因素的影响 [3] [4] ，CysC含量稳定，被认为是理想的肾小球滤过功能的内源性指标，因此，CysC被认为是反映肾功能最敏感且重要的指标之一。CysC能强烈抑制多种半胱氨酸蛋白酶，如木瓜酶、组织蛋白酶B、H、I、无花果酶等酶的活性，二者的平衡状态如果被打破，将导致病理性损伤，此外，在机体细胞内肿瘤的转移和侵袭、炎症过程、蛋白质转换、中性粒细胞迁移、抗原虫及病毒感染、多种神经性疾病的发病中CysC都具有重要的作用 [5] 。血清Cys-C重要的生理功能是通过抑制半胱氨酸蛋白酶活性参与细胞外基质降解、重塑。但当炎症因子刺激血管平滑肌分泌大量的组织蛋白酶，致使血管基质降解增加，Cys-C与半胱氨酸蛋白酶的平衡被破坏时，血清胱抑素C水平也会增加，会损伤正常细胞、纤维细胞增加，导致心房肌细胞纤维化，进而造成心房扩大、结构重构。此外Cys-C还参与氧化应激、炎症过程，在此过程中，各种炎症因子可刺激有核细胞产生较多的Cys-C，血清Cys-C及其降解产物同时可干预中性粒细胞的迁移、趋化及吞噬功能，梁鹏等研究表明血清Cys-C还与炎性因子HSP70存在密切关联，Cys-C可以协同HSP70在炎症过程中发挥作用 [6] 。

3. 血清胱抑素C在房颤发生、维持及复发中的作用机制

房颤作为常见的心血管疾病，其在我国的患病率为0.2%，年发病率为0.5‰，且在随访的11年间房颤的患病率增加了20倍，与房颤相关的卒中风险增加了13倍 [7] ，房颤及其并发症对人类生存及健康造成了极大的威胁。目前房颤的发生机制尚不明确，目前关于房颤形成机制的假说包括电生理机制及病理生理机制，维持和触发房颤的电生理机制包括局灶触发机制、多发子波折返、局灶激动、rotor学说，其而病理生理机制主要包括电重构、结构重构(如心肌肥厚、纤维化、脂肪浸润、心房扩大、心肌细胞超微结构变化等)、神经内分泌因素、氧化应激、炎症等 [8] 。血清Cys-C作为最主要的内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在生理状态下重要功能是抑制多种蛋白酶的活性，对于组织蛋白酶B抑制作用最强，组织蛋白酶可分解血管壁基质的重要成分即胶扩大和纤维化导致的电重构可引发Af。有研究发现LAD与房颤的发生存在密切相关，随着LAD的增加，房颤患病率也在上升，左心房直径每增加5 mm，房颤发生率增加1.4倍，发生房颤危险可增长39%，而对于左心房直径大于50 mm的无心律失常患者，Af发生的概率增长4倍，表明血清高Cys-C是左房扩张的危险因子，高Cys-C水平与AF呈正相关，可作为预测AF的独立危险因素 [9] 。RAAS系统激活，在心房基质重塑过程中发挥了重大作用，可致使细胞外基质积聚，加快心房纤维化，同时该系统过早激活肾功能受到损伤，故血清胱抑素C水平会升高 [10] 。早在1990年Fruscati等发现炎症活动与房颤有关 [11] ，通过对房颤患者的心肌进行活检明确炎症反应水平，炎症反应参与了房颤的发生、发展，因此血清Cys-C与心房颤动的关系可能与慢性炎症密切相关 [12] 。Cys-C与超敏C反应蛋白等炎性介子可能通过调节炎症过程参与心肌间质纤维化、心肌细胞凋亡，引起心房的结构重构，此类变化作为异位病灶和异质性传导，产生了不一致的波阵面形成折返激动，故而参与房颤的发生和维持。综上，Cys-C与AF患者LAD间存在正相关，其可能通过参与炎症反应引起心房重构导致房颤发生，故Cys-C是潜在的预测房颤发生及房颤射频消融术后复发重要的生物标志物。

4. 胱抑素C在心房颤动患者中的临床应用

4.1. 胱抑素C与房颤射频消融术后的房颤复发

研究发现AF的复发与Cys-C水平和年龄呈正相关关系，Cys-C水平和年龄 > 75岁是AF复发的独立危险因素。王锡惠等研究显示 [13] ，血清Cys-C升高的心衰患者是房颤发生的高危人群，该研究探究了血清Cys-C水平与患者房颤复发之间的关系，结果显示，复律后30 d，复发组Cys-C水平开始上升，至复律后180 d已上升至入院时水平，复律后60、90、180 d，未复发组Cys-C水平均低于复发组(P < 0.05)，提示血清Cys-C水平升高会影响AF复发，血清Cys-C可能通过介导炎症、血管内皮功能损伤等因素，从而导致AF的复发。心衰患者血清Cys-C水平升高将影响阵发性AF复发，同时Cys-C水平与AF复发呈正相关。有研究表明以Cys-C可以预测AF的复发，胱抑素C的ROC曲线下面积为0.844，胱抑素C大于1.115 mg/l，预测AF复发的敏感性0.643，特异性0.875，术前左房容积指数的ROC曲线下面积为0.804，左房容积指数大于49.425 ml/m²预测房颤复发的敏感性0.786，特异性0.825。近几年有研究表明消融前Cys-C水平与房颤射频消融术后AF复发也有相关性，其最佳阈值为1.190 mg/L。因此，Cys-C可能成为AF导管射频消融术后复发的预测因子，术前Cys-C对AF导管消融术后早期复发亦有一定预测价值，当然也可作为AF射频消融术术后早期复发的预测因子。

4.2. 胱抑素C与心房颤动患者并发脑卒中等血栓事件

Cys-C含量变化与房颤、脑卒中、脑梗死的发生具有直接关系，含量越高，风险越大。这是因为Cys-C会影响粒细胞的功能，加重体内炎性反应，刺激血管平滑肌细胞，增加半胱氨酸蛋白酶分泌，导致半胱氨酸蛋白酶活性增高，血管壁外基质损伤，促进血管壁重构，导致动脉粥样硬化斑块形成。Cys-C升高可以引起脑梗死，其发病机制可能与炎症反应和血管损伤有关。Cys-C是内源性神经保护因子，其在脑脊液中含量的降低会使破坏组织蛋白酶的含量占优势，加重脑损伤，使得低含量组患者不良预后发生率明显低于高含量组。Cys-C成为作为脑部疾病的重要诊断指标，对脑梗死的检测具有较大的临床意义。

4.2.1. 血清胱抑素C升高是脑梗死发生的独立危险因素

有研究提示Cys-C水平升高是脑卒中发生的独立危险因素。此外，脑梗死患者合并有高血压、糖尿病的比例相对较高，长期的高血压、糖尿病可造成肾功能的损伤，也可能引起Cys-C水平升高，肾脏功能损害也可能是脑梗死的危险因素。此外，在脑梗死急性期，肾脏血流动力学也会有所改变，可出现急性肾损伤，也可能引起Cys-C水平升高。总之，Cys-C与脑梗死之间的关系较为复杂，根据目前研究，认为Cys-C可能是脑梗死发生的独立危险因素。

4.2.2. 急性脑梗死患者中，血清胱抑素C水平越高将导致神经功能缺损越严重

血浆Cys-C浓度的变化有助于早期发现和及时处理进展性脑梗死，其表达浓度可能与动脉粥样硬化相关，和神经元损伤、神经细胞功能失调也有较大的关系。关于血清Cys-C与神经功能缺损严重程度的关系，目前国内外均缺乏大样本、前瞻性研究。

4.2.3. 血清胱抑素C可考虑作为急性脑梗患者发病及神经功能缺损严重程度的预测指标之一

研究发现，急性脑梗死患者血清Cys-C水平与入院NIHSS评分呈正相关。叶明等人研究显示 [14] ，相对于NIHSS评分 ≤ 8分的患者，NIHSS评分 > 8分的患者血清Cys-C水平明显增高。Cys-C与脑梗死严重程度之间的关系较为复杂，需要大样本量的研究加以证明。血清Cys-C与急性脑梗死神经功能缺损严重程度之间的关系，也需大样本量的临床研究加以证明。

4.3. 胱抑素C与心房颤动患者抗凝治疗及出血风险评估

AF患者抗凝治疗对于预防缺血性脑卒中的发生具有至关重要的意义。目前临床上抗凝的标准主要是根据房颤患者CHADS2及CHA2DS2-VASc评分系统，对于评分高的患者应行抗凝治疗。临床上对AF患者抗凝出血风险评分方法主要是HAS-BLED评分，对AF患者进行出血风险评估对AF患者的预后及降低死亡率同样具有重要的临床价值 [15] 。目前还没有专门针对于Cys-C与HAS-BLED评分关系的研究，因此Cys-C联合CHADS2及CHA2DS2-VASc评分同样对AF患者栓塞风险评估有重要参考价值，并且对于高NLR水平的AF患者行抗凝治疗的合理性，需进一步研究与探索。

基金项目

青海省卫生健康委员会指导性课题(2019-wjzdx-81)。

文章引用

陈 娟,马晓峰. 血清胱抑素C与心房颤动关系的最新研究进展
Recent Advances in the Relationship between Serum Cystatin C and Atrial Fibrillation[J]. 临床医学进展, 2023, 13(02): 1607-1611. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.132221

参考文献