¹西安医学院研究生院，陕西 西安

²陕西省人民医院消化内科，陕西 西安

³天津科技大学，天津

收稿日期：2021年10月19日；录用日期：2021年11月16日；发布日期：2021年11月23日

摘要

2019年中国急性胰腺炎诊治指南指出急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)总体病死率高达5%，重症病死率仍较高，成为危及我国人民生命健康的重大疾病之一。在AP的治疗方面，传统认为禁饮食联合肠外营养(total parenteral nutrition, TPN)，可使胰腺得以休息，同时又能补充足够生理需求。但近年来越来越多的研究认为肠内营养(enteral nutrition, EN)可通过改善肠黏膜屏障功能，降低炎症反应综合征等并发症的发生率，进而控制AP病情进展，提出EN优于TPN。然而，EN的作用机制、疗效、时机、营养管置入方式及营养成份选择等方面，国内外研究仍有较大争议。本文就AP在EN方面国内外最新进展综述如下。

关键词

急性胰腺炎，肠内营养，营养时机

Research Progress of Enteral Nutrition in Acute Pancreatitis

Suili Zhang¹, Yan Feng², Shuangshuang Chang¹, Liangyu Ding¹, Mengxin Shen³, Guisheng Liu^2*

¹Graduate School of Xi’an Medical University, Xi’an Shaanxi

²Department of Gastroenterology, Shaanxi Provincial People’s Hospital, Xi’an Shaanxi

³Tianjin University of Science and Technology, Tianjin

Received: Oct. 19^th, 2021; accepted: Nov. 16^th, 2021; published: Nov. 23^rd, 2021

ABSTRACT

According to the 2019 acute pancreatitis guidelines, the overall case fatality rate of acute pancreatitis is as high as 5%, while the severe case fatality rate is still high, and it has become one of the major diseases endangering the life and health of the Chinese people. In the treatment of AP, it is traditionally believed that diet deprivation combined with parenteral nutrition can rest the pancreas while providing adequate physiological needs. However, in recent years, more and more studies have shown that enteral nutrition can improve the intestinal barrier function, reduce the incidence of complications, such as inflammatory and so on, further control the progress of AP, it is suggested that enteral nutrition is better than parenteral nutrition. However, there are still many controversies on the mechanism, curative effect, timing, the way of nutrition tube insertion and the choice of nutrition components. This article reviews the latest development of acute pancreatitis in nutrition at home and abroad.

Keywords:Acute Pancreatitis, Enteral Nutrition, Nutrition Timing

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1. 引言

AP是一种由各种原因引起胰酶激活，消化自身细胞组织，导致腺体以及远端器官和系统功能障碍的疾病 [1]。据统计全球AP发病率为每年34例/10万普通人群，随着年龄增长发病率呈上升趋势，主要影响中、老年人，尽管AP的病死率总体呈下降趋势，但总体人口死亡率变化不大，这意味着社会经济负担加大 [2]。越来越多研究显示EN可改善AP患者预后，缩短其病程，同时减轻经济负担，具有良好的社会经济效益 [3] [4] [5]。本文就EN在AP治疗中的国内外最新进展综述如下。

2. 肠内营养在AP发生发展中的作用

正常生理条件下，肠道依靠其黏膜屏障作用，可有效防止肠内细菌及内毒素易位，但在炎症、长期饥饿、严重感染等情况下，机体全身处于严重应激状态，同时合并有低血容量改变，导致肠道缺血、缺氧。研究显示，在AP早期，肠道黏膜通透性发生改变，已证实与血浆内毒素、血清肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-6 (IL-6)、C-反应蛋白(CRP)等相关，其中TNF-α除增加肠道黏膜通透性之外，还能促进细菌从上皮移位，影响肠道相关淋巴组织功能，诱导的炎症介质通过腹腔淋巴循环侵入体循环，引发全身炎症反应综合症，进而导致多器官功能衰竭 [6]。

营养物质可以刺激胃肠道血流产生和释放各种内源性物质，维持胃肠道黏膜完整性和正常生理功能。于洪婕等 [4] 近期一项随机对照研究证实EN可明显降低患者体内IL-6、CRP、内毒素及白细胞水平，同时降低平均住院时间和治疗总费用。Pagliari等 [5] 也发现EN在AP中的应用具有显著的临床和经济效益。多项研究及荟萃分析显示EN可以促进血清内毒素的清除，降低肠道通透性，维持肠道黏膜屏障完整性，可改善重症患者营养状况，保护肠屏障功能，减少肠道细菌移位，调节炎症反应，提高重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)的存活率 [3] [4] [5]。

3. 肠内营养对AP作用机制研究

EN如何在急性胰腺炎发生发展中发挥作用，其确切机制目前尚不十分清楚，但众多研究均提示EN可能通过改善肠道屏障功能发挥作用 [4] [6]。一项以TPN为对照，观察EN对SAP大鼠肠道免疫屏障功能影响的研究发现，经EN治疗后，SAP大鼠髂骨远端Peyer’s淋巴结表达黏附分子-1明显增加，同时淋巴细胞CD4+、CD8+亦呈高表达，提示EN可减轻SAP肠道病理损伤，改善SAP大鼠肠道免疫屏障功能 [7]。既往有研究发现网膜蛋白浓度与体重指数、腰围和胰岛素抵抗呈负相关 [8]，而瘦素可以减轻胰腺免疫反应的严重程度，减轻组织学损伤 [9]。McKenzie等 [10] 的研究发现EN对脂联素、抵抗素或内脂素浓度没有显著影响，却可以导致更高的网膜蛋白和瘦素浓度，据此他认为EN治疗AP的可能机制是通过脂肪因子–脂肪组织衍生的细胞因子起作用。虽然EN作用机制尚不明确，但通过EN对AP作用机制的研究，有望发现新的AP治疗方法。

4. 肠内营养时机

对AP患者何时实施EN，一直存在争议，目前国内外研究或指南并未达成统一共识。对于早期这一时间概念也没有明确定义。Petrov等 [2] 则将发病72 h内接受EN支持定义为早期。Hui [3] 等研究者以SAP发病后2~4 d实施EN，定义为早期。我国2019《中国急性胰腺炎诊治指南》及《美国胃肠病学会临床实践最新指南》均将早期实施EN时间限定为24~72 h内 [1]。但具体实施时间，还应考虑AP的严重程度分级等。

4.1. 轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)

MAP患者一般临床症状较轻，2019年《中国急性胰腺炎诊治指南》提出在可耐受经口进食的情况下，可尽早开放饮食 [1]。Eckerwall等 [11] 研究发现早期经口进食不会加重临床症状，反而能缩短住院时间。一项关于儿童MAP营养治疗的研究也证实了早期口服营养是安全的 [12]。Horibe [13] 的研究也支持这一观点，同时发现MAP患者在诊断后立即给予低脂固体饮食，比短期饥饿后逐渐增加膳食脂肪的患者恢复更快，治疗费用也明显降低。

4.2. 中度重症胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis, MSAP)

相关MSAP的EN开启时机研究较少，但大多数研究均提倡早期经口进食或EN。一项Meta分析显示EN比禁饮食更有益处，虽然在主要研究终点(如死亡率、多器官衰竭等)方面没有显著差异，但与非手术治疗相比，却有显著优势。同时发现MSAP患者无论采用何种营养方式(如口服营养、鼻空肠营养、鼻饲营养法等)，均显示出早期营养的优势，这表明重要的不是营养方式，而是EN本身。另一项对包含948例患者进行系统性评价，结果发现对轻、中度AP患者早期营养可减轻胃肠道症状、缩短住院时间，而与不良事件发生关系不大 [13]。但对于MSAP进食种类，目前未发现相关研究报道。

4.3. 重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)

SAP患者目前多以管饲EN为主，多项研究显示24~72 h为EN最佳时间段，但具体开启时间点，尚无统一意见。我国一项前瞻性研究利用受试者特征曲线，计算出最佳EN起始时间为入院后第3天 [14]。而荷兰学者Bakker [15] 的一项多中心随机对照研究发现EN仅限于症状出现72 h后因摄入量不足、预测可能发生SAP的患者。该研究中早期组在随机后8小时开始鼻肠管营养，按需组在随机化后64 h、72 h后开始经口进食，结果发现早期组30%患者出现严重感染或死亡的主要研究终点，而按需组为27%，且大部分死亡与持续性多器官衰竭有关。此研究结果显示在SAP发病8 h后早期开始EN，并不优于发病72 h后开始按需经口进食，或因不耐受经口进食而选择EN者。Stimac等 [16] 的研究也发现EN对AP持续性器官衰竭发生率和死亡率未见明显降低。2019版《中国急性胰腺炎诊治指南》中指出，MSAP和SAP患者EN的时机视病情的严重程度和胃肠道功能的恢复情况来定，只要患者胃肠动力能够耐受，建议入院后24~72 h尽早实行EN [1]。相比我国，《美国胃肠病学会临床实践最新指南》则建议若患者无恶心、呕吐或肠梗阻迹象，可试验性给予口服营养，对不能耐受口服进食的患者，建议在24~72 h内给予早期营养支持 [17]。2020年《急、慢性胰腺炎ESPEN临床营养指南》中同样建议对SAP入院后24~72 h内给予EN，同时该指南指出第三天是EN的最佳截止时间 [18]。

综述所述，目前国内、外指南均指出，AP患者可试验性给予口服进食，如不能耐受，则给予EN。而其具体开启时间，仍需要更大的临床研究数据作指导，尤其是能否通过筛选出系统性量化评分系统来评价何时开启EN，值得进一步研究。

5. 肠内营养方式

目前临床常用的EN方式有鼻胃管、内镜辅助下空肠营养管置入、超声引导下床旁放置空肠营养管、电磁引导下放置鼻空肠营养管、床旁盲插鼻空肠管等。

每种营养方式都有其优劣点，但在所有营养方式中，床旁盲插鼻空肠管，方法更简单易行，且设备要求和费用较低，可及时给于SAP营养支持。有研究显示内镜辅助下插管与床旁盲插法插管比较，两组的置管成功率，以及腹痛、上消化道穿孔等并发症发生率无显著差异，在呼吸困难、误吸、恶心呕吐和出血等并发症发生率方面，床旁盲插置管更有优势一些 [19]。董燊燊 [20] 近期研究也证实床旁盲插与内镜下辅助置管在成功率方面差异不大，并发症的发生率也较低，进一步支持床旁盲插鼻空肠管的值得临床推广应用。

EN通常用于抵消高分解代谢，然而，不同途径的EN对高分解代谢的影响是否有差异尚不清楚。一项研究发现经胃管鼻饲营养可明显提高血清和下丘脑生长激素释放多肽水平，降低血清胰高血糖素样肽-1水平，从而激活下丘脑腺苷5’-单磷酸活化蛋白激酶(adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase, AMPK)自噬，抑制(proopiomelanocortin, POMC)表达，从而改善高分解代谢，提示鼻胃管营养可能是内毒素血症大鼠首选的EN途径 [21]。但不同途径EN对AP患者高分解代谢的影响如何，尚未见相关研究。

6. EN制剂的选择

在EN配方中，元素配方被认为具有理论上的优势，因为它对胰腺的外分泌刺激程度较低，而且是无脂的。日本一项对国家数据库进行的回顾性队列研究结果显示，EN基本配方与半元素配方和聚合配方，在住院死亡率、脓毒血症发生率、平均住院天数、平均总花费等方面无明显优势 [22]。有研究发现短肽为基础的EN可明显减轻SAP所致的肠机械屏障损伤，减轻肠黏膜炎症，改善SAP继发的肠黏膜微循环，纠正全身免疫抑制，对防止SAP后共生细菌移位具有保护作用 [23]。短肽分子渗透浓度低，利于氨基酸吸收和利用，故目前常推荐短肽营养制剂作为AP患者EN治疗的首选。

7. EN联合新疗法

近几年EN联合治疗发展迅速，在与中药大黄、益生菌、谷氨酰胺等联合治疗的研究中均显示出独特优势，以下主要就大黄、益生菌近期研究进展简单阐述如下。

7.1. 中医中药——大黄

近期一项大黄联合EN治疗SAP的Meta分析显示，联合大黄治疗可降低患者APACHE II评分等疾病严重程度指标，缩短剧烈腹痛、腹胀及肠鸣音异常等持续时间，进而减少ICU住院时间、总体住院时间及住院花费等，提示EN与中医中药大黄联合应用可改善SAP患者的胃肠功能，抑制全身炎症反应，减轻病情严重程度，提高EN疗效，具有较好的治疗效果 [24]。大黄的作用机制可能是大黄素能降低AP腺泡细胞中CD69表达水平，从而抑制腺泡细胞的氧化应激反应 [25]。杨轶仑等 [26] 研究发现大黄附子汤可能通过调节肠黏膜紧密链接蛋白ZO-1，Claudin-1和Occludin的表达，从而减轻肠黏膜的破坏，维护SAP肠机械屏障的结构功能稳定，这一研究结果为大黄应用于临床提供了理论依据。

7.2. 益生菌

人体肠道有十万亿微生物，与人体健康密切相关，越来越多的研究表明，肠道微生物体系改变与多种疾病有关 [27]。多项研究也证实益生菌制剂联合早期肠内营养可以改善SAP急性期的营养状况，有效保护肠屏障功能，增强免疫能力 [28] [29]。近期一项荟萃分析显示：在SAP队列中，补充使用益生菌、益生元和合生菌等能有效缩短住院时间，但并未对临床结局有影响 [30]。Olveira等 [31] 发现在SAP患者中，空腹时给予益生菌，多器官衰竭、肠道坏死和死亡风险加大，这提示在临床实践中应联合肠内营养，避免空腹加用益生菌制剂。近期一项双歧杆菌三联活菌胶囊联合早期肠内营养治疗SAP的研究显示，二者联合治疗总有效率提升，且缩短症状缓解时间，优于单纯肠内营养 [32]。一项纳入9项临床随机对照试验研究，762例SAP患者的荟萃分析结果证实了这一观点。显示EEN联合微生态制剂在外科干预的发生率方面无统计学意义，但在缩短SAP患者住院时间，降低并发症的发生率方面，优于单纯早期肠内营养 [33]。

因此，目前众多研究显示，在标准肠内营养的基础上加用益生菌，可能是治疗AP的一种潜在选择。但益生菌制剂种类众多，到底哪一种更具有优势，目前并未有相关对照研究。

8. 小结及展望

目前一致认为EN可改善肠黏膜屏障功能，减少炎症因子释放，但具体机制仍不清楚。EN可纠正营养不良，改善病情，但对器官衰竭发生、死亡率方面有无作用仍存在争议，需更更大样本RCT研究。目前国内、外研究及指南多提倡早期实施EN，无论轻度、中重度还是重度胰腺炎患者，若能耐受经口进食，提倡早期经口进食，无法耐受者可给予EN。而何时开启EN，目前并无统一意见，大多数研究提倡72 h内，但仍需结合患者病情及肠功能恢复情况后做出最优决策，也需要更多的临床研究探索，达到更精准化治疗。不同EN方式各有优缺点，床旁盲插置管，设备要求简单，费用低廉，值得推广。而EN的联合治疗可能为降低AP器官衰竭率及死亡率带来新的希望。

基金项目

N-MDT在急性胰腺炎患者肠内营养管理中的作用(2019HL-3)。

文章引用

张岁利,冯 燕,常双双,丁良玉,申梦昕,刘贵生. 肠内营养在急性胰腺炎中的研究进展
Research Progress of Enteral Nutrition in Acute Pancreatitis[J]. 临床医学进展, 2021, 11(11): 5288-5294. https://doi.org/10.12677/ACM.2021.1111781

参考文献