¹甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州

²甘肃省人民医院普外二科，甘肃 兰州

³宁夏医科大学临床医学院，宁夏 银川

收稿日期：2022年11月21日；录用日期：2022年12月15日；发布日期：2022年12月23日

摘要

消化道肿瘤我国是常见的恶性肿瘤，主要是指发生在食管、胃、结直肠、肝等的肿瘤。葡萄糖调节蛋白78 (Glucoregulatory protein 78, GRP78)又称免疫球蛋白重链结合蛋白，作为热休克蛋白70 (Heat shock protein 70, HSP70)家族的成员之一，存在于所有真核生物的内质网膜上。近些年来，大量研究表明GRP78在消化道肿瘤(如食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌等)的进展中具有潜在调控作用，且GRP78高表达通常与肿瘤患者的临床病理特征密切相关。此外，消化道肿瘤中GRP78可产生化学耐药性并且GRP78的表达和患者预后存在着一定的关系。本文主要针对GRP78在消化道肿瘤中的功能及其调控机制作一综述，为GRP78作为消化道肿瘤诊断、治疗及评估预后的生物靶标提供理论依据。

关键词

GRP78，消化道肿瘤，诊断，研究进展

Research Progress of GRP78 in Gastrointestinal Cancer

Xusheng Zhang¹, Tongwen Guan¹, Yun Meng¹, Huijun Guo¹, Jiangshan Peng¹, Xunqin Du³, Yuke Yan^2*

¹The First Clinical Medical College of Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou Gansu

²Second Department of General Surgery, Gansu Provincial People’s Hospital, Lanzhou Gansu

³Clinical Medical College of Ningxia Medical University, Yinchuan Ningxia

Received: Nov. 21^st, 2022; accepted: Dec. 15^th, 2022; published: Dec. 23^rd, 2022

ABSTRACT

Gastrointestinal tumor is a common malignant tumor in China, which mainly refers to the tumors occurring in the esophagus, stomach, colorectal, liver and so on. Glucoregulatory protein 78 (GRP78), also known as immunoglobulin heavy chain binding protein as a member of the heat shock protein 70 (HSP70) family, exists on the endoplasmic reticulum membrane of all eukaryotes. In recent years, a large number of studies have shown that GRP78 has a potential regulatory role in the progression of gastrointestinal tumors (such as esophageal cancer, gastric cancer, liver cancer, colorectal cancer, etc.), and the high expression of GRP78 is usually closely related to the clinicopathological characteristics of tumor patients. In addition, GRP78 can produce chemoresistance in gastrointestinal tumors, and there is a certain relationship between the expression of GRP78 and the prognosis of patients. This article mainly reviews the function and regulatory mechanism of GRP78 in gastrointestinal tumors, and provides theoretical basis for GRP78 as a biological target for diagnosis, treatment and prognosis evaluation of gastrointestinal tumors.

Keywords:GRP78, Gastrointestinal Cancer, Diagnosis, Research Progress

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1. 引言

消化道肿瘤占全球肿瘤的26%，其死亡率占全球肿瘤的35% [1]。相关研究表明我国36.4%的癌症死亡病例来自消化道癌(胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌)，且发生率呈上升状态 [2] [3]，且因大多数患者发现已为中晚期，已经失去手术切除根治的机会，故放化疗成为该类肿瘤的首选治疗方式。患者总体预后较差以及治疗过程中肿瘤耐药性的产生和术后复发及转移等因素，其死亡率较所有癌症类型高。因此，临床急需可靠的生物标志物进行诊断及预测预后。并进一步寻找新的更加有效的治疗方式。

在人类中由热休克蛋白5 (Heat shock protein 5, HSPA5)基因编码的葡萄糖调节蛋白78被认为是热休克蛋白70的内质网同源物，GRP78主要由两个功能域组成：一个具有三磷酸腺苷酶活性的氮末端核苷酸结合域和一个碳末端底物结合域 [4]。GRP78由654个氨基酸组成，其功能是防止错误折叠的蛋白质或蛋白质亚单位的运输 [5] [6]。这种蛋白主要存在于内质网 [7]，GRP78也可以存在于癌细胞和内皮细胞上，但在正常细胞上很少表达。本文主要对GRP78的表达、功能及作用机制进行文献综述，并探讨其作为癌症诊断、预后预测及潜在治疗靶点的价值。

2. GRP78概述与在癌症中的异常表达

热休克蛋白70 (Heat shock protein 70, HSP70)家族包含许多成员，其中GRP78 (HGNC：5238基因号：ENSG00000044574)位于人类9q33.3上(图1)，又称热休克蛋白家族A5 (HSPA5)，存在有15个转录本。相关研究证明GRP78在许多消化道肿瘤起着关键作用，例如：食管癌 [8]、胃癌 [9]、肺癌 [10]、乳腺癌 [11]、肝癌 [12]、卵巢癌 [13]、前列腺癌 [14] 等。作者从基因表达谱交互式分析(Gene expression profiling interactive analysis, GEPIA)数据库中提取了GRP78在多种癌症中的表达情况，可以看出GRP78在绝大多数消化道肿瘤组织中异常高表达，且明显高于配对正常组织(图2)。大多数研究表明：过表达GRP78可促进消化道肿瘤的发生及发展，并与临床病例特征密切相关，例如：肿瘤浸润深度、TMN分级、淋巴结是否转移、分化程度等。此外相关研究表明，在消化道肿瘤中GRP78高表达患者比低表达患者具有很差的预后。为了验证此观点，作者从GEPIA数据库进一步提取GRP78在消化道肿瘤中Kaplan-Meier生存曲线(图3)，结果显示GRP78的表达水平与总生存期(Overall survival, OS)和无病生存期(Disease free survival, DFS)存在密切关系。以上数据表明GRP78可能可以作为癌症诊断的生物标志物和治疗靶点 [15]。

图1. GRP78位于人类9号染色体

ACC：肾上腺皮质癌；BLCA：膀胱尿路上皮癌；BRCA：乳腺浸润癌；CESC：宫颈鳞状细胞癌及宫颈内腺癌；CHOL：胆管癌；COAD：结肠腺癌；DLBC：淋巴样肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤；ESCA：食管癌；GBM：多形性胶质母细胞瘤；HNSC：头颈部鳞状细胞癌；KICH：肾嫌色细胞癌；KIRC：肾肾透明细胞癌；KIRP：肾肾乳头状细胞癌；LAML：急性髓性白血病；LGG：脑低级胶质瘤；LIHC：肝细胞癌；LUAD：肺腺癌；LUSC：肺鳞状细胞癌；OV：卵巢浆液性囊腺癌；PAAD：胰腺癌；PCPG：嗜铬细胞瘤及副神经节瘤；PRAD：前列腺腺癌；READ：直肠腺癌；SARC：肉瘤；SKCM：皮肤黑色素瘤；STAD：胃腺癌；TGCT：睾丸生殖细胞肿瘤；THCA：甲状腺癌；THYM：胸腺瘤；UCEC：子宫内膜癌；UCS：子宫癌肉瘤

图2. 相关肿瘤样本和配对正常组织的GRP78表达谱

图3. 消化道肿瘤ROC曲线(a)：食管癌；(b)：胃癌；(c)：结直肠癌；(d)：肝癌；(e)：胰腺癌

3. GRP78在消化道肿瘤中的临床价值

3.1. GRP78与食管癌

食道癌是世界上第八大常见恶性肿瘤，它是导致癌症死亡的第六大原因 [16]。吸烟、饮酒、高脂饮食等均为其发生发展的因素危险因素。因患者术后复发率高、5年总生存率为低于20% [17]、以及对当前化疗药物不敏感等因素导致肿瘤患者死亡率较高。

董孝成等 [18] 发现GRP78的表达在食管癌组织中具有较高阳性率，然而在正常组织中基本呈现阴性。Peng等 [8] 同时证明了这一观点，并发现其临床病理生理学特征显示：GRP78的高表达与淋巴结转移以及肿瘤晚期相关，然而与性别、年龄、吸烟状况、饮酒量、肿瘤位置、组织学分级、肿瘤大小和肿瘤浸润无相关性。随访结果显示：与GRP78高表达患者相比GRP78低表达患者具有更好的5年生存率以及中位生存时间。GRP78高表达与淋巴结是否转移以及临床进展有关，可作为食管鳞状细胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)患者总生存期(Overall survival, OS)的独立预后因素。表明GRP78可作为ESCC患者一种新的预后标志物从而判断ESCC患者的预后情况。2020年彭蓉等 [19] 发现在食管癌组织及细胞中GRP78的表达高于癌旁组织及正常细胞。且表明GRP78高表达率与临床分期、分化程度、病理类型有关。随访结果发现：GRP78低表达组术后3年生存率高于GRP78高表达组。更加进一步证实了上述观点。

肿瘤细胞的侵袭和转移取决于基底膜和细胞外基质ECM的降解，基质金属蛋白酶2 (Matrix metalloproteinase 2, MMP2)和基质金属蛋白酶9 (Matrix metalloproteinase 9, MMP9)作为ECM主要降解蛋白酶。Zhao等 [20] 发现当GRP78减少时，MMP2和MMP9的表达同时下调，然而E-钙粘蛋白和twist的表达并没有显著变化。这一发现表明，GRP78可能通过影响ESCC细胞中MMP-2和MMP-9的表达来抑制转移。Peng等 [8] 同时发现GRP78可促进ESCC细胞的侵袭和迁移，这一发现与Zhao等人的研究结果一样。然而其相关机制作者并没有阐明，需要进一步研究。另一项研究 [21] 发现过表达GRP78增加了胃癌细胞从G1期进入S期和G2/M期，且增殖效率以及细胞克隆形成率明显提升。表明其可能通过调节细胞周期进入促进细胞的增殖。目前并没有相关研究表明GRP78在胃癌细胞凋亡中的研究机制，需要进一步的研究。

3.2. GRP78与胃癌

胃癌是全球第五大常见癌症，也是第三大常见癌症死亡原因。在我国胃癌发病率呈上升状态，危害患者健康，其是癌症相关死亡率的主要原因 [22] [23]。手术切除、化疗和放疗仍然是最常见的治疗方式。然而，大多数患者确诊已为晚期，故胃癌目前存活仍较低。对于我们来说早期发现仍是一个重大挑战。已有大量报道指出，GPR78高表达对胃癌的增殖、侵袭和转移具有一定作用，并有报道指出GRP78可作为胃癌的临床诊断指标 [8]。

Lei等 [24] 发现在胃癌组织以及胃癌细胞中GRP78阳性表达显著高于正常组织。其临床病理生理学特征显示GRP78表达与浸润深度、分化水平和疾病阶段显著相关。此外，有淋巴结转移患者的GRP78表达率高于无淋巴结转移患者。并且发现通过下调GRP78可以发现在G1期显著抑制了胃癌细胞的增殖，然而过表达GRP78显著增加了G1期的细胞增殖。这些结果表明，GRP78可以促进胃癌细胞的增殖。

磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT (蛋白激酶B)信号通路在细胞增殖、分化以及凋亡中发挥着重要作用。Jin等 [25] 研究发现KIAA1324降低了MNK45细胞中AKT的磷酸化。这一现象可能与GRP78和KIAA1324相互作用有关。研究还发现KIAA1324可通过抑制GRP78诱导胃癌细胞凋亡，抑制胃癌细胞和肿瘤的生长。细胞周期蛋白D1是细胞周期进程的重要介导因子。ON-013100是一种抑制细胞周期蛋白D1表达的化合物，显示出强大的抗癌活性。Wang等 [26] 发现GRP78和ON-013100具有相似的效应以及NLRP6 可以和GRP78可以通过PYD结构域结合、GRP78的SBD结构域和NLRP6之间可以相互作用。表明过表达GRP78可以介导NLRP6上调细胞周期D1的表达和迁移、促进胃癌细胞的增殖及抑制细胞凋亡。且免疫组化染色结果显示，胃癌组织中GRP78蛋白表达上调，这与之前研究结果一致 [27]。相关研究 [28] 通过构建GRP78特异性的真核RNA干扰表达载体，分析GRP78沉默对人胃癌SGC-7901细胞系的影响。结果表明，转染psiSTRIKE/Grp78后，GRP78 mRNA和蛋白的表达显着降低。表明GRP78表达的降低可能会抑制晚期胃癌的进展，并可能增加癌细胞对化疗的敏感性。另一项研究 [29] 表明：纤溶酶原kringle 5通过下调细胞外调节蛋白激酶的磷酸化从而降低GRP78的表达，进一步导致了caspase-7的裂解和肿瘤细胞凋亡。表明纤溶酶原kringle 5可以通过调节GRP78的表达从而抑制胃癌细胞的生长。在预后方面 [30]，相关结果显示：GRP78表达阴性的患者的生存时间显著长于GRP78表达阳性的患者。这表明胃癌组织中的GRP78表达与胃癌预后有关，GRP78可能成为检测胃癌患者病情以及评估胃癌患者预后的重要指标。另一项研究 [31] 通过ELISA法检测胃癌患者血清和正常血清中抗GRP78抗体频率，结果表明胃癌患者中GRP78自身抗体高于正常血清。提示抗GRP78可能是诊断胃癌的一个潜在生物标志物。然而这项研究只是评估了抗GRP78抗体的性能区分胃癌患者和正常人，无法鉴别与胃炎、癌前病变等其他类型疾病，还需进一步研究。因此，探究GRP78在胃癌中的作用机制，有望成为GC早期诊断的新型标志物及治疗的潜在靶点。

3.3. GRP78与结直肠癌

结直肠癌是最常见的癌症之一，它是导致全球癌症死亡的第二大原因 [32]。尽管90%的早期结直肠癌患者可以通过手术治愈 [33]，但诊断为晚期的患者预后较差 [34]。虽然目前结直肠癌的诊断和治疗有了一定进展，但是结直肠癌筛查检查仍然非常有限 [35]，因此有必要去寻找反映结直肠癌进程的生物标志物，这对结直肠癌的早期诊断和治疗具有重要意义。

Xing等 [36] 通过免疫组化分析了GRP78在人结直肠癌标本表达明显高于正常组织，并通过构建shRNA-GRP78质粒发现不仅有效的抑制了RKO细胞增殖并且还诱导了细胞凋亡。胡邱宇等 [37] 通过GRP78与大肠癌的meta分析表明：GRP78表达阳性率与大肠癌患者的淋巴结是否转移，是否远处转移具有显著的正相关性，但是与大肠癌的不同组织学分化程度呈显著的负相关性。一项体外实验表明 [35]：阿司匹林可以通过调控PI3K/Akt/Raptor途径去抑制PIK3CA突变的CRC细胞增殖，并且诱导PIK3CA突变的CRC细胞凋亡，增强细胞自噬。Gong等 [38] 发现Bcl-2可以通过降低黄连素去增加Bax的表达，但是这条途径可以通过BIX诱导的结直肠癌的GPR78的过表达被消减。因此说明黄连素可以通过下调 GRP78的表达来抑制结直肠癌细胞(SW480)的增殖和迁移。邢智伟等 [39] 发现miR-340能够直接靶向GRP78来促进COLO-205细胞的凋亡，并抑制结直肠癌的增殖、迁移和侵袭。Li等 [40] 发现表面GRP78可能通过与uPA-uPAR蛋白酶系统的结合介导促进了CRC细胞的侵袭，并且表面GRP78可通过调节CRC细胞与基质的粘附以及调节ECM的降解从而促进CRC细胞的迁移和侵袭。在结直肠癌患者对化疗药物的反应中，相关研究表明 [41] 可以通过增加ATAD3A去稳定GRP78的表达为了蛋白质保持折叠并减轻ER应激，从而降低免疫原性和抗肿瘤免疫力。以及Chern等 [42] 发现SPARC通过增强ER应激信号与GRP78相互作用可以促进化疗后细胞死亡。另一项研究表明 [43] GRP78的高表达与化疗后结直肠癌患者的预后相关。这些结果为结直肠癌提供了一种新的生物标志物，对于结直肠癌的早期诊断以及治疗具有重要意义。

3.4. GRP78与肝癌

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是一种侵袭性恶性肿瘤，常常发生在既往有肝炎和肝硬化病史的患者。目前，肝细胞癌成为全球第二大癌症相关死亡原因 [44]。90%的HCC的患者病史包括慢性肝硬化或肝炎，我国HCC患者总生存期5年发病率低于13% [45]。肝细胞癌的早期诊断对于患者至关重要，并和患者预后密切相关。肝细胞癌患者的早期介入可以大大改善患者的预后。但是，大多数肝细胞癌患者常被诊断为中晚期，已经失去手术机会。因此，早期诊断对于HCC患者的良好预后和临床结果至关重要。

国内研究表明 [46] [47]：GRP78蛋白在HCC组织中表达明显高于正常组织且GRP78表达率与患者年龄、性别无关，但是GRP78蛋白阳性表达与患者术前AFP水平、肿瘤大小、肿瘤分化程度有关。阳媛 [48] 通过在Huh7、Hep1-SK两种肝癌细胞系中感染GRP78腺病毒过表达GRP78，探究GRP78在肝癌细胞增殖，迁移，侵袭能力中发挥的作用。其实验结果表明：GRP78在促进肝癌细胞增殖，迁移，侵袭能力发挥重要作用。同时进一步在裸鼠成瘤体内实验证明，GRP78过表达可以促进肝癌的发生，加快肿瘤的生长速度。先前研究 [49] 表明survivin可以通过减少GRP78和增加波形蛋白表达来调节肝癌细胞的迁移以及抑制肝癌细胞的EMT。Wei等 [50] 同时验证了这结果，并且发现P4HB可以通过下调GRP78表达从而促进肝癌细胞EMT、迁移和侵袭。在2019年Xiong等 [51] 发现GRP78和LRP6相互作用以调节LRP6蛋白水平，进而通过激活Wnt信号通路调节HOXB9促进肝癌的侵袭和迁移。揭示了对肝癌侵袭和转移的新认识，并提出了肝癌治疗的潜在靶点。相关研究 [52] 证实：GRP78可以通过激活IKKα/β和IKBα以及促进IKKα/β的降解释放结合的NF-KB从而增加FAT10表达促进HCC的增殖。Gemma等 [53] 发现肝癌细胞中过表达CD5L的可以通过结合GRP78促进肝癌细胞增殖和抗凋亡反应。在另一项研究中发现 [54]：在肝癌组织中GRP78表达较癌旁组织中高，且GRP78高表达患者的中位总体生存时间以及中位疾病无进展生存时间明显低于GRP78低表达。笔者通过TCGA数据库进行分析发现KM曲线同时验证了以上观点(P < 0.05) (图4)。说明GRP78对于肝癌患者的预后有一定影响。综上所述GRP78在肝癌的发生、发展过程中以及肝癌细胞的增值、迁移、侵袭以及预后中起着重要作用。

3.5. GRP78与胰腺癌

胰腺癌是人类肿瘤中恶性程度最高的肿瘤之一 [55]。它主要的病理类型是导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)，约占85% [56]。胰腺癌具有高度的侵袭性，以高病死率、预后差为特点，中位生存期为3~6个月，目前总的5年生存率为8%左右 [57] [58]。尽管胰腺癌仅占所有癌症发病数的2%，但是占癌症相关死亡人数的5%，在无症状癌症中居于首位 [59]。因此去寻找胰腺癌肿瘤标志物尤为重要。

图4. GRP78在肝癌中的KM曲线

先前研究表明 [60]：GRP78在正常胰腺组织、胰腺良性病变、胰腺癌组织中的表达依次升高。沈珊珊等 [61] 以及Niu等 [62] 更加证实了这一观点：GRP78在胰腺癌组织中的表达水平明显高于癌旁正常组织。分析GRP78表达与胰腺癌临床病例特征关系显示：癌组织中GRP78蛋白表达上调和胰腺癌肿瘤直径 > 4 cm、分化程度低以及较高的T分期密切相关。与患者性别、年龄、肿瘤部位、N分期及AJCC临床分期没有明显相关性。

另一项研究 [63] 表明，降低50%的GRP78表达就可以抑制由KRAS驱动的胰腺癌小鼠模型中的肿瘤生长。Soma等 [64] 证明了通过YUM70去抑制GRP78从而诱导内质网应激去介导胰腺癌细胞的凋亡。另一项研究表明 [65] GRP78的过表达可以通过增加基质金属蛋白酶的分泌和活性，以及调节细胞骨架动力学去促进胰腺癌细胞的侵袭。在一项体外研究中 [62]，GRP78在PDAC细胞系中通过调节CyclinD1、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4、CDK6、磷酸信号转导、转录3 (p-STAT3)、janus激酶2 (JAK2)、ras同源基因家族成员A (RhoA)、Rho相关激酶1 (ROCK1)和含有蛋白4 (Smad4)的不育α基序结构域来影响PDAC细胞的增殖、迁移和侵袭。结果数据表明，GRP78在胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭中起关键作用，且GRP78的升高与胰腺癌患者的预后不良有关。这些表明，GRP78与胰腺癌的发生、发展和预后密切相关，提示GRP78在胰腺癌中起着重要的作用。

4. 小结和期望

消化道肿瘤作为一种常见的恶性肿瘤，其具有强大的侵袭转移能力以及容易发生早期转移。目前，早期消化道肿瘤患者常以手术治疗为主。然而大多数患者发现病情已为中晚期失去了手术机会，化疗或放疗成为主要的治疗手段。目前虽然这些治疗的方法可以使患者获得一些生存优势，然而由于易耐药性和显著毒性，导致肿瘤的复发及转移，从而导致患者死亡。近些年来随着靶向治疗在恶性肿瘤中的不断深入研究，为越来越多的患者带来了明显的生存获益，但是目前在消化道肿瘤中靶向治疗仍需进一步的深入研究。因此，需要我们去更好地了解消化道肿瘤分子机制研究。

GRP78作为热休克蛋白家族的一员，近年来在多种消化道肿瘤广泛过表达，大量研究表明GRP78是一种潜在的癌基因，通过参与细胞增殖、迁移、侵袭以及诱导凋亡，在消化道肿瘤的发生及发展中发挥着重要作用，其表达水平与肿瘤病理生理特征以及患者的预后存在着密切关系。当前研究表明，GRP78在消化道肿瘤组织及细胞表达明显高于正常组织及细胞。此外，当前已经发表的GRP78与消化道肿瘤的关系，并得出了相应的结论。然而部分研究纳入的样本量小，不具有一定的可信度。因此，在未来的研究中，应大量收集样本，多中心的进行研究增加研究结果的可信度和真实性。随着我们对GRP78的理解不断发展，认识到它的多方面作用不仅仅是调节内质网中的蛋白质折叠。而且可与其他因子相互作用从而影响消化道肿瘤的发展。例如，在食管癌中GRP78可通过下调MMP-2和MMP-9的表达抑制ESCC细胞转移、在胃癌中GRP78和KIAA1324相互作用从而降低了MNK45细胞中AKT的磷酸化诱导胃癌细胞凋亡以及抑制胃癌细胞和肿瘤的生长、在结直肠癌中表面GRP78可能通过与uPA-uPAR蛋白酶系统的结合介导促进了CRC细胞的侵袭、在肝癌中GRP78和LRP6相互作用通过激活Wnt信号通路调节HOXB9促进肝癌的侵袭和迁移等。然而，GRP78不仅在消化道肿瘤中发挥着重要作用，在其他肿瘤的作用也是不可替代的。例如，在肺癌中 [66] 发现GRP78与OTUD3相互作用可抑制肺癌细胞的生长和迁移、GRP78高度表达与预后不良有关以及HA15可抑制肺癌细胞中的GRP78从而抑制肺癌细胞增殖促进细胞凋亡 [67] 等。在乳腺癌中发现白桦酸(BA)可通过靶向GRP78介导的糖酵解和ER应激凋亡途径从而抑制乳腺癌转移 [68] 等。

综上所述，笔者结合最新的研究进展，针对不同的消化道肿瘤综述并总结了GRP78在其的作用及机制。展望未来，它很可能成为癌症诊断及治疗中潜在的生物标志物及治疗靶点，并作为一种新的癌症治疗选择应用于未来更多的研究中。同时目前也需要对GRP78在消化道肿瘤发生中的作用机制进行更多的临床研究来深入探索。

基金项目

1) 甘肃省青年科技基金计划，编号：22JR5RA708；2) 甘肃省人民医院–院内科研青年项目，编号：20GSSY4-12。

文章引用

张旭升,关同闻,孟 云,郭辉军,彭江山,杜雪芹,阎于珂. GRP78在消化道肿瘤的研究进展
Research Progress of GRP78 in Gastrointestinal Cancer[J]. 临床医学进展, 2022, 12(12): 11430-11440. https://doi.org/10.12677/ACM.2022.12121647

参考文献