重庆医科大学附属儿童医院新生儿科，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿科学重庆市重点实验室，重庆

收稿日期：2023年6月14日；录用日期：2023年7月9日；发布日期：2023年7月14日

摘要

食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征(Food protein-induced enterocolitis syndrome, FPIES)是一种并不罕见的非IgE介导的食物过敏反应，常在婴儿期发病，急性起病多见，但病理生理尚不完全清楚，而临床表现缺乏特异性。目前诊断主要依赖于病史、典型的临床表现以及回避可疑致敏食物后症状缓解，必要时需进行口服食物激发试验确诊。基于症状的严重程度的FPIES管理主要包括回避致敏食物及对症支持治疗，预后良好。回顾总结儿童FPIES的流行病学、临床表型、发病机制、疾病诊疗的最新进展，全面认识并掌握其临床特点，对儿童FPIES尤其是新生儿FPIES早期诊治、合理实施营养方案有积极意义。

关键词

食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征，食物过敏，儿童，新生儿

Research Progress on the Diagnosis and Treatment of Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome in Children

Qin Tan, Long Chen^*

Neonatal Department of Children’s Hospital of Chongqing Medical University, National Clinical Research Center for Child Health and Disorders, Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders, Chongqing Key Laboratory of Pediatrics, Chongqing

Received: Jun. 14^th, 2023; accepted: Jul. 9^th, 2023; published: Jul. 14^th, 2023

ABSTRACT

Food protein-induced enterocolitis syndrome (FPIES) is a not rare non-IgE mediated food allergic reaction, usually in infancy; acute onset is more common, but the pathophysiology is still not completely clear. The clinical manifestations lack specificity. Diagnosis currently depends on history, typical clinical manifestations, and relief of symptoms after avoidance of suspected allergenic foods, and confirmation is made by oral food challenge if necessary. Management of FPIES based on symptom severity mainly includes avoidance of suspect allergenic foods and symptomatic supportive treatment. The prognosis is good. To review and summarize the latest progress in the epidemiology, clinical phenotype, pathogenesis, disease diagnosis, and treatment of FPIES in children, and to fully understand and grasp its clinical characteristics is of positive significance for early diagnosis and treatment and rational implementation of nutrition programs of FPIES in children, especially of FPIES in neonates.

Keywords:Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome, Food Allergies, Children, Neonates

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征(Food protein-induced enterocolitis syndrome, FPIES)是一种非IgE介导的食物过敏性胃肠道疾病，是一种好发于婴幼儿的潜在的医学急症，其最重要的临床特点是消化道症状的延迟发作及缺乏皮肤和呼吸道症状，主要表现为反复呕吐、腹泻，少见的严重者有低血容量休克 [1] 。随着对FPIES的研究越来越深入，2017年发布了第一个也是唯一一个基于证据的FPIES国际共识，但迄今尚无针对儿童FPIES的共识标准。儿童FPIES尤其是新生儿FPIES临床上症状往往不典型，临床中缺乏认识，常常与感染性胃肠炎、新生儿坏死性小肠结肠炎等胃肠道疾病混淆，造成过度禁食、抗生素滥用，甚至不必要的手术等，导致住院时间延长，甚至影响新生儿及儿童的生长发育和预后 [2] 。本文就儿童FPIES的最新诊疗进展做一综述，旨在提高对该病的认识，为儿童FPIES患儿提供更好的医疗服务。

2. 儿童FPIES流行病学

目前西方国家报道的FPIES患病率在0.015%~0.7%之间 [3] 。一项以色列的前瞻性人群研究通过跟踪1万多名婴儿描述了牛奶蛋白诱导的FPIES患儿的发病率为0.34%，而由IgE介导的牛奶过敏症患儿的发病率为0.5% [4] 。根据参与澳大利亚儿科监测单位的1400名儿科医生进行了一项全国调查(2012~2014年)，发现FPIES并不罕见，发病率估计约为15.4/10万每年，儿童FPIES首发和诊断的中位年龄分别为5个月和7个月 [5] 。而在Alonso等人对西班牙一家医院1142名婴儿18个月的前瞻性队列研究中，FPIES的患病率估计为0.7% [6] 。FPIES病例的感知增加可能与对该疾病的认识增加可能导致有关。目前国内基于大规模人群的FPIES流行病学研究较少。一项随访了874名儿童的前瞻性队列研究 [7] ，其3年内FPIES累计发病率为0.92%，平均发病年龄为6个月。而在项目组开展的单中心前瞻性研究中，在非新生儿重症监护病房的1931名新生儿中FPIES的发生率为3.8%，这明显高于目前报道水平。而男性患儿FPIES相对高发 [4] ，少部分FPIES儿童可合并哮喘、湿疹及过敏性鼻炎等其他过敏病史 [3] 。

3. 发病机制

FPIES确切的发病机制尚不清楚。目前认为FPIES是一种非IgE介导的食物过敏，主要依赖于细胞机制，在暴露于触发食物后产生肠道炎症 [8] 。内镜和结肠镜检查证实，结肠和回肠组织中存在非特异性的炎性反应，最终导致肠道通透性增加 [9] 。在细胞水平上，鉴于体液反应的明显缺失，目前广泛认为抗原特异性T细胞参与介导了FPIES反应 [8] 。FPIES反应中可以观察到TNF-α、IL-8和IL-17的显著升高 [10] [11] 。除了TH2细胞免疫外，TH1、TH17和上皮黏膜屏障缺陷也被发现在发病机制中起重要作用 [12] 。研究表明FPIES的先天免疫系统作用不容忽视，特别是FPIES患者接受OFC后单核细胞、中性粒细胞、NK细胞和嗜酸性粒细胞的激活 [13] 。一项回顾性研究指出脐带血嗜酸性粒细胞增多可能先于新生儿FPIES的发病 [14] 。肠道菌群失调尤其是短链脂肪酸产量减少可能在儿童FPIES的发病机制中发挥作用 [7] 。此外，IgE介导的食物蛋白过敏、自主神经系统及神经免疫学机制可能也参与了FPIES的发生 [8] [9] [15] [16] 。尚需要进一步的研究来明确FPIES病理生理学机制。

4. 儿童FPIES触发食物

在婴儿和儿童中，慢性FPIES的触发食物以牛奶和大豆为主，急性FPIES的触发食物以大米和燕麦为主；在年龄较大的儿童中，FPIES的触发食物为鱼类和贝类为主 [17] 。牛奶蛋白诱导的FPIES在完全母乳喂养的婴儿中罕见 [18] ，提示婴儿母乳喂养具有保护作用，这与项目组的研究结论一致。大米和燕麦为主的固体食物触发的FPIES往往起病时间更晚，通常在婴儿4~7月龄首次添加该食物时发生。近60%的FPIES婴儿只对一种食物有反应，20%~30%可能对2~3种食物有反应，约10%可能对多种食物有反应 [17] 。有多种触发食物的FPIES婴儿相对于单一触发食物的婴儿往往初始发病时间更早，出现食物厌恶可能性更大 [19] 。并且急性FPIES出现多种触发食物的FPIES风险更高 [20] 。同时，FPIES的触发食物存在明显的地理差异，与当地的饮食模式联系紧密 [21] 。同一地区FPIES的触发食物往往会是该地区的常见辅食或断奶食物，这提示了易感性的生物期、饮食习惯和触发食物暴露的相关潜力之间的联系 [15] 。

5. 儿童FPIES临床表现

FPIES被称为一种单发性超敏性疾病，主要表现为慢性或急性FPIES两种表型。少部分对其FPIES触发食物有过敏致敏证据的患儿考虑为非典型FPIES [22] 。

5.1. 急性FPIES

急性FPIES典型表现为进食触发食物约1~4小时后出现反复呕吐和/或腹泻，不伴有典型的IgE介导过敏反应的皮肤或呼吸道症状。这种严重的呕吐往往容易导致脱水、嗜睡和/或面色苍白。更有甚者可以出现类似婴儿脓毒症/休克的表现，伴有血压降低和生命体征不稳定，但病原学检查多为阴性。可伴有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及血小板增多，代谢性酸中毒和高铁血红蛋白血症。急性FPIES临床表现通常在回避触发食物24小时内缓解 [9] ，且其生长和发育不受影响。

5.2. 慢性FPIES

慢性FPIES通常是在数天内长期接触触发食物的结果，往往表现出慢性、间歇性呕吐，大便带血和/或稀水样腹泻等症状，严重者可伴有低白蛋白血症和/或体重增长不良。新生儿FPIES常常是慢性的，症状不典型；足月儿可仅表现出大便带血。慢性FPIES症状一般可以在回避触发食物后几天到几周内消失，当进行口服食物激发试验(Oral food challenge, OFC)或再次意外暴露，可诱发急性FPIES反应发生 [17] 。与急性FPIES相比，慢性FPIES临床研究较少，多在4月龄以下进食牛奶或豆质配方奶的婴儿中有病例报道。迄今为止，还没有儿童慢性FPIES表现在婴儿期以外或由固体食物引发的报道 [23] 。

6. 实验室检查

目前通过常规的实验室检查及检验确诊FPIES存在困难。口服食物激发试验是诊断FPIES的金标准。

6.1. 血液检查

慢性FPIES患儿血象可见白细胞计数升高伴核左移、嗜酸性粒细胞升高、不同程度的贫血以及低蛋白血症表现，部分FPIES患儿还可表现出血小板升高，但C反应蛋白多为正常 [24] 。急性和慢性FPIES患儿还可因血流动力学变化而出现高铁血红蛋白血症及代谢性酸中毒。

6.2. 粪便检查

急性FPIES患儿腹泻时粪便检查常常可见隐血/便中带血、白细胞或中性粒细胞、糖含量增加，随疾病严重程度和/或持续时间延长，表现更为明显，但不具有特异性。慢性FPIES患儿粪便检查中还可见嗜酸性粒细胞、夏科–雷登结晶和/或还原性物质 [25] 。

6.3. 变态反应试验

皮肤点刺试验和血清特异性IgE (specific IgE, sIgE)检查在FPIES患儿初次诊断时多为阴性，一般多用于排除特定食物的致敏作用和可能共存的IgE介导疾病，不推荐在首诊时行该检查来对FPIES食物诱因进行评价。若在随诊过程中，出现新发病史支持IgE介导的其他食物过敏和受食物变应原影响发病的特异性皮炎等并发症的FPIES患儿，可考虑进行血清sIgE检查 [26] 。

6.4. 内镜及影像学检查

FPIES内镜下检查和活检无特异性改变，可见粘膜水肿、急性炎症、不同程度的绒毛萎缩等表现 [27] ，在忌口触发致敏食物2天后，胃肠道黏膜和组织学异常均可恢复正常。不推荐常规用内镜检查评估FPIES。同时，FPIES没有特异性影像学检查，不建议在疑似FPIES患儿的确诊过程中常规使用影像学检查 [1] 。

6.5. 口服食物激发试验(Oral Food Challenge, OFC)

OFC是诊断FPIES的金标准(见表1)。若患儿具有典型的临床表现和体征，饮食回避后症状缓解，

表1. OFC结果诊断标准

注：当满足主要标准且至少2个次要标准，则OFC结果视为阳性；引自参考文献 [1] 。

则首次诊断时可不进行OFC。但当存在以下情况时，应考虑行OFC助诊：1) 病史不清；2) 临床表现不典型；3) 尚未确定食物诱因；4) 规避可疑致敏食物后症状仍持续。除了诊断目的，FOC也可用于引入其他高危食物或评估是否对触发食物产生了耐受性 [28] 。

目前2017年国际共识指南建议 [1] ，在30分钟内将激发食物分为3次等量剂量，总剂量按0.3 g食物蛋白(范围为0.06~0.6 g)/公斤计算，首轮激发时不超过3 g食物蛋白，10 g总食物质量或100 mL总液体体积。喂养后应观察4~6小时。若患者有严重症状史，应考虑较小的起始剂量和/或较长的观察时间。需要注意的是，进行OFC存在引起严重过敏反应的风险，该试验应当在医院且有严密监护的情况下进行。考虑到新生儿的特殊性，FPIES在新生儿期很难进行OFC来确诊。实际上OFCs总激发剂量和分次配给方案的系统研究缺乏，最新的“2步走”OFC方案被提出 [29] ，这说明进一步标准化FPIES OFCs的最佳方案是十分必要的。

7. 诊断与鉴别诊断

7.1. 诊断标准

急性FPIES是一个临床诊断。2017年发布的国际共识指南通过使用主要和次要标准系统来帮助标准化急性FPIES的诊断(见表2)。对于慢性FPIES没有这样的标准，表现不典型患儿需进行OFC，最终应以临床诊断为准。项目组进行了一项有关新生儿FPIES的前瞻性队列研究，发现在新生儿期往往以某一种或二种表现为主，如血便(100%)、呕吐(100%)、腹泻等。因此，该标准在新生儿应用中需进一步评估。

表2. FPIES诊断标准

注：诊断急性FPIES应同时满足主要标准及3条以上次要标准；慢性FPIES最重要的诊断标准是，在规避致敏食物以后，数天内患者症状缓解；而当再次进食过敏食物时，引起急性症状再发。引自参考文献 [1] 。

近来，寻找FPIES的有价值的生物标志物也引人关注。FPIES患者IL-27的表达高于经典IgE介导的过敏性疾病，这对FPIES的诊断和鉴别提供了新的思路 [2] 。胸腺和激活调节趋化因子(TARC)在OFC阳性FPIES患者血清中升高，提示TARC可能成为诊断和管理固体食物触发的FPIES的潜在客观生物标志物 [30] 。

7.2. 鉴别诊断

对FPIES的诊断具有一定挑战性，容易导致误诊。在新生儿期，需重点与坏死性小肠结肠炎等鉴别 [31] ；在婴幼儿时期，需与先天性代谢缺陷、乳糖不耐受等鉴别；在大儿童阶段，需与感染性胃肠炎、严重过敏反应等鉴别。鉴别困难时需要完善相关检查以进一步明确，如需完善腹部平片及超声鉴别NEC，需完善代谢筛查鉴别先天性代谢缺陷，需完善食道pH及食管镜检查鉴别胃食管反流等。对于新生儿期的FPIES症状往往单一、不典型，尤其要警惕胃肠道外科急症，避免误诊 [25] 。

8. 治疗与管理

8.1. 临床治疗

FPIES反应的管理是基于症状的严重程度，通常是对因与对症治疗结合 [32] 。

对因治疗中最重要的是回避可疑的触发食物，如新生儿期及婴儿期的配方奶、早产儿奶触发的FPIES则需回避相应饮食。若临床表现轻微，则可在医师的指导下饮食；临床表现严重的患儿则建议回避饮食(对于无法回避的饮食，必要时可短期禁食)，回避时间一般在2~3天，再次进食需要在医师的指导下进行。此外，对新引入的食物，考虑到其潜在致FPIES风险，则需要在医师指导下进行。

对症治疗主要包括止吐、补液、营养支持等。对于重症病例，如低血容量性休克，则需要回避饮食的同时予以积极抗休克治疗，包括及时建立静脉通道进行液体复苏，必要时予以呼吸支持、糖皮质激素抗炎、血管活性药物维持血压、纠正酸中毒等对症支持治疗。

8.2. 社会心理管理

FPIES作为一种临床诊断往往导致延迟诊断或误诊，从而引起FPIES儿童照顾者对食物引入的焦虑。食物过敏生活质量–父母负担(FAQL-PB)指数可作为一种评估量表来评价FPIES患儿照顾者焦虑程度。FPIES儿童照顾者比IgE介导的食物过敏儿童照顾者表现出更大的压力、担忧、焦虑，其健康相关生活质量(HRQoL)和自我效能感降低 [33] [34] 。目前唯一一项评估FPIES儿童的心理社会功能的研究显示FPIES学龄前儿童的一般焦虑增加 [34] 。Flom等通过使用蒙特利尔儿童医院喂养量表(MCH-FS)评估了FPIES的喂养困难，发现与IgE相关食物过敏相比，FPIES患者出现喂养困难的可能性和严重程度增加，FPIES照顾者面临显著喂养困难负担和焦虑 [35] 。

对FPIES患儿及其照顾者的敏感和焦虑、照顾者的低HRQoL和自我效能感等问题，其解决的干预措施可能对FPIES家庭产生重大的影响。缓解FPIES相关焦虑一方面需要照顾者了解FPIES的特征表现及常规处理措施，另一方面倡导并增加对医院、学校和托儿所关于FPIES的宣教，包括FPIES的触发食物、FPIES的识别和FPIES反应的初始管理等内容，以减轻FPIES患儿及家庭所经历的心理社会负担。同时医疗及科研工作者不断深入FPIES的研究，提供避免延迟或误诊的诊断试验、确定安全食品替代品的预后试验和对触发食物的耐受性发展等方面的研究对FPIES家庭也具有积极意义 [36] 。这需要全社会的共同努力。

9. 总结

目前国内关于儿童及新生儿FPIES的流行病学研究极少，需要多学科合作研究总结中国人群FPIES的流行病学特点、触发食物以及诊疗进展。2017年FPIES国际指南建立以来，人们对这种非IgE介导的食物过敏的认识逐渐增长，但仍有许多方面存在争议。未来研究应在临床流行病学的基础上着重提高对病理生理学的理解，强调识别诊断和评估耐受性的生物标志物以及完善制定将触发食物重新引入饮食的安全方案。鉴于FPIES患儿及照顾者的高压力和焦虑负担，继续的研究工作将极大地造福FPIES患儿及其家庭。

基金项目

国家临床医学研究中心，重庆医科大学附属儿童医院临床医学研究项目(NCRC-2019-GP-13)。

文章引用

谭 琴,陈 龙. 儿童食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征诊疗研究进展
Research Progress on the Diagnosis and Treatment of Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome in Children[J]. 临床医学进展, 2023, 13(07): 11172-11179. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1371560

参考文献