延安大学附属医院消化内科，陕西 延安

收稿日期：2021年10月22日；录用日期：2021年11月11日；发布日期：2021年11月24日

摘要

肝硬化是各种慢性肝病的终末阶段，其并发症有消化道出血、肝性脑病(Hepatic encephalopathy)、肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma)等，发生率高，死亡风险大。越来越多研究指出幽门螺杆菌(HP)通过多种机制参与肝硬化疾病进展，增加了并发症发生率，及早检测和根除Hp可使肝硬化患者获益。本文通过介绍幽门螺杆菌相关致病机制和对肝硬化并发症的影响，为临床实践和科研工作提供参考。

关键词

肝硬化，门静脉血栓，门脉高压性胃病，幽门螺杆菌

Correlation between Helicobacter pylori and Complications of Liver Cirrhosis

Sirong Chen, Wen Han, Xiaona Guo

Department of Gastroenterology, Yan’an University Affiliated Hospital, Yan’an Shaanxi

Received: Oct. 22^nd, 2021; accepted: Nov. 11^th, 2021; published: Nov. 24^th, 2021

ABSTRACT

Cirrhosis is the final stage of various chronic liver diseases, and its complications include gastrointestinal bleeding, hepatic encephalopathy (HE), hepatocellular carcinoma (HCC) and so on, with high incidence and high risk of death. More and more studies indicate that Helicobacter pylori (HP) participates in the progression of liver cirrhosis through various mechanisms, which increases the incidence of complications. Early detection and eradication of HP can benefit patients with liver cirrhosis. In this paper, the pathogenic mechanism of Helicobacter pylori and its influence on complications of liver cirrhosis were introduced to provide reference for clinical practice and scientific research.

Keywords:Liver Cirrhosis, Portal Vein Thrombosis, Portal Hypertensive Gastropathy, Helicobacter pylori

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1. 引言

HP是一种微需氧菌，是一种革兰阴性杆菌，对胃液的活性有抵抗力。它常寄居在幽门前部胃粘膜的粘液中或者黏液层和上皮层之间 [1]。它的毒力因子包括CagA (细胞毒素A)，VacA (空泡化细胞毒素A)，BabA (黏附素，一种导致严重胃粘膜病变的幽门螺杆菌外部蛋白)，其他毒力因子包括：HP-NAP (一种防止氧化应激导致HP DNA断裂作用的中心粒细胞激活蛋白)，CagA是一种强有力的抗原蛋白，是CagPAI的组成部分，与显著的炎症反应有关，增加IL-8的产生 [2]。HP与胃相关疾病的研究比较多，也较明确，HP是引起慢性胃炎、消化性溃疡的主要原因，与胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤及胃癌等疾病的发展密切相关。根据相关指南建议所有感染幽门螺杆菌患者均有必要进行根治治疗 [3]。关于HP与胃外疾病，如HP与肝硬化关系，HP感染对肝硬化并发症影响以及病程严重程度的研究也越来越多。但结果并不一致，是否对HP感染的肝硬化患者早期或及时行HP治疗尚无统一意见，还需要进一步扩大临床研究，不断完善和积累充足的证据。现通过知网、万方、PubMed查阅相关文献试做如下综述。

2. HP在肝硬化中感染率

相关文献指出成人HP感染率还是很高，不同国家和国内不同城市不尽相同，国内大多数城市成人感染率60%~70%，主要还是与地区环境、经济发展水平以及职业和生活饮食习惯有关 [4] [5] [6]。有关临床研究中提出，乙肝相关肝病HP感染率随着疾病严重程度增加而增加，数据示乙肝非肝硬化患者HP感染率是健康对照组约2倍，乙肝肝硬化HP感染率是健康对照组4倍，乙肝肝癌HP感染率是健康对照组6倍 [7]。从另一项针对肝硬化HP感染率的研究中得出结论：随着肝硬化肝功能评分升高，HP的感染率下降 [8]，已知肝功能也是反映病情严重的一项指标，不同的是该项研究没有指出肝硬化类型，所以推测HBV对HP在肝硬化中的感染率有关HP感染率的升高是本身病情严重导致机体免疫系统下降易感还是HP的作用下加重病程发展，若是后者，那么，HBV的影响和HP的影响谁占主导作用，需要进一步研究。

3. HP影响肝脏可能机制

有人提出如下可能机制：HP在肝脏定值，或HP从胃、十二指肠逆行转移到肝脏，通过循环巨噬细胞和吞噬细胞转移到肝脏直接损伤肝脏，HP导致胰腺的损伤间接影响肝脏的功能；HP感染导致局部(限于胃粘膜)或者全身炎症细胞因子IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17的增加；肝硬化HP感染会影响胃部炎症病变的恶化，这可直接或间接导致肝功能损伤 [1]；目前相关机制都是假设而来，故幽门螺杆菌损伤肝脏具体机制目前还不明确，有待进一步基础实验研究。

4. HP与肝性脑病

肝性脑病(HE)是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉–体循环分流异常所致的神经精神异常综合症。血氨的来源：患者有肝性脑病倾向时，应考虑是否为肠源性氮质血症，或者肾功能衰竭导致肾前性肾衰血氨升高，HP产生尿素酶分解尿素产生氨对血氨升高有关，此外，HP可能会透过血脑屏障，导致肝硬化相关认知障碍。

有研究表明HP尿素酶作用不足以在临床上影响大多数肝硬化患者血氨水平，HP感染并不是肝性脑病发生的独立危险因素 [9]。也有研究指出：HP阳性组血氨水平明显高于HP阴性组，同时HP阳性组HE的发生率也高于HP阴性组，消除HP就有助于治疗和预防肝性脑病的发生 [10]。试想，抗HP治疗又会影响肠道菌群，近年相关研究肠道菌群的变化和HE的发展密切相关，肠道中细菌群落数和丰度的变化与后续发生的细菌移位，会引发血氨的升高和内毒素血症，进而影响脑功能 [11] [12] [13]。那么单纯处理肝性脑病，抗HP治疗价值有多大呢？

5. HP与门脉高压性胃病

门脉高压性胃病指在门静脉高压基础上发生的胃肠道粘膜淤血、水肿及小血管扩张等非静脉曲张性疾病，常见于肝硬化门脉高压症，可并发消化道出血，是肝脏疾病中除食管胃底静脉曲张引起消化道出血的第二大原因，严重者可危及生命 [14]。PHG的发病机制尚未完全阐明。内镜下门静脉高压性胃病主要有两种分型：NIEC分类，具体4种类型病变，马赛克样改变、粘膜表面小红点灶、樱桃红样斑点，和黑棕色斑；MC Cormack分类，分轻型和重型，轻型：粘膜表面小红点灶、猩红样疹、蛇皮样或者马赛克样改变，重型：散在樱桃红样斑点或者弥漫性出血性胃炎 [15]，内镜下注意区分GAVE (胃窦血管扩张)，有明确的组织学特征：纤维蛋白血栓和粘膜毛细血管扩张、梭形细胞增值和纤维透明变性。其表现为胃窦部点状或者条纹状出血红斑，后者不一定伴有门静脉高压，还有明显的消化道出血和贫血。一项研究指出HP感染会增加门脉高压性胃病出血的风险，但并不是其独立危险因素 [16]。

5.1. HP与门脉高压胃病关系机制

HP与直接参与破坏胃粘膜，病变的形成主要是粘膜缺血缺氧，粘膜完整性遭到破坏。HP与门静脉高压，主要有如下三个理论，内皮功能障碍：有人假设HP导致血管壁的慢性炎症，从而导致血管内皮功能障碍，并有研究在根除HP后内皮功能障碍逆转，内皮功能障碍是一种复杂现象，促炎和抗炎失衡是一种潜在特征，研究指出：HP增加黏附分子(VCAM-1、ICAM-1、E-选择素)、趋化因子(IL-8, IL-1β)、生长相关癌基因α、细胞因子(IL-6)，这些因子改善中心粒细胞通过内皮的募集，在门静脉受累时可能导致血管僵硬度增加，适应血流变化的能力降低，从而导致门静脉压力增加；血管扩张动力学：HP增加NO合酶的表达，NO水平升高导致血管扩张，门静脉扩张后，门静脉流入血液增加，而门脉压力与门静脉流入血量直接相关；新生血管生成：肝硬化侧枝循环建立是门静脉高压的血流动力学特征性之一，其发生强烈依赖与血管内皮生长因子，HP通过NF-KB和MEK-ERK信号通路来扩增血管内皮因子的表达，其水平与酸碱度有直接相关性，它以一种COX-2依赖的方式增加血管内皮因子的产生，可能导致胃组织中血管内皮因子的局部增加。另外，HP细胞壁中的脂多糖对胃黏膜和肝细胞具有促炎特性 [17]。目前大多数外文文献以及国内文献解释HP与门静脉高压倾向于以上3个理论，HP可以通过影响门脉和直接作用于胃粘膜两个方面影响内镜下胃粘膜病变。因此HP与门脉高压性胃病的关系证据相对比较有力。但是临床研究结果并非一致性认为HP与门脉高性压性胃病呈正相关，还有一部分研究觉得HP在门脉高压性胃病作用中不大。

5.2. HP与门脉高压性胃病研究结果尚未统一

国内一项研究说明HP感染不同类型的肝硬化，内镜下胃粘膜变化程度也不同，检测和根除HP对胃粘膜改变有意义 [18]，看来，HP感染似乎对门脉高压性胃病具有一定相关性。相关Meta分析指出Hp感染与肝硬化PHG的发生未见明显相关性 [19]。从以往研究来看，HP尿素酶和黏附素的作用通过改变PH和定植确实对胃黏膜完整性造成损害。胃粘膜病变使屏障功能受损，胃酸分泌减少，粘液变薄，PH升高，这种环境理论上有利于HP定值。而从已经处于肝硬化门静脉高压状态来说，胃粘膜高压、低灌注，胃粘膜缺血、缺氧，以及胃粘膜肠化时又不适合HP生长和定植；两者似乎矛盾，但是确实有研究表明HP存在导致萎缩胃炎和胃窦炎，导致胃泌素分泌增加，从而使胃粘膜病变恶化。有人分析HP感染仅仅反映了当时个体的情况，是HP长期感染影响了PHG的发生？还是PHG后局部胃粘膜微环境的改变影响了HP的定植，需要更多研究进一步验证。有人做过肝炎后肝硬化胃肠激素水平与幽门螺杆菌相关分析研究结论是HP感染与胃功能三项相关指标水平存在相关性，并对肝硬化并发症造成影响 [20]。临床中肝硬化患者免疫力低下，存在门脉高压性胃肠病后，营养的摄取定会受到影响，进而不利于免疫功能，所以研究HP与肝硬化胃肠功能相关并发症关系很有意义。

6. HP与食管胃底静脉曲张

食管胃底静脉破裂出血是门静脉高压症常见的并发症，病死率达40%，再出血率达60%。近年来急性食管破裂出血的病死率下降至20%。

6.1. HP与门静脉高压关系也需要进一步研究

HP增加门脉静脉高压前面已经叙述三种可能机制，有关HP与肝纤维化的研究也很多，具体结果也是各有不同，有研究结果是不同肝纤维化分期的慢性肝炎患者其HP感染阳性率及滴度经统计学分析，无显著性的意义，HP在CHB (慢性乙型肝炎)患者中的感染阳性率及其滴度与肝纤维化分期无相关性 [21]。国外的动物实验表明幽门螺杆与肝纤维化有关 [22] [23]，至于人类中感染幽门螺杆菌与促进慢性乙肝肝纤维化需要进一步临床研究。

6.2. HP与食管胃底静脉曲张

HP引起的胃黏膜萎缩伴随的胃酸分泌减少，其感染似乎还可以预防出血，正如临床上对上消化道出血患者通常抑酸治疗，使其在pH > 6维持血小板聚集和凝血功能。日本的一项研究结果也表明了这点 [24]，即幽门螺杆菌感染通过诱导肝硬化和门脉高压患者的萎缩性胃炎和伴随的低酸度，对食管胃底静脉曲张出血具有保护作用。至于HP的保护作用有多大及其弊端是什么？肝硬化食管胃底静脉曲张出血是否根除幽门螺杆菌，需要进一步临床研究。然而，另外一项研究表明HP感染增加胃底静脉曲张出血的机率，与日本研究者不同的是，该项研究指出当HP感染引起滤泡性胃炎时增加出血的风险。淋巴滤泡性胃炎：主要特点是内镜下的独特的、小结节或颗粒模样，表现出以淋巴细胞为主的炎性细胞组织学浸润，多伴有发中心的淋巴滤泡。与萎缩性胃炎相比，PG I值、PG I/PG II值明显降低，而PGⅡ值明显升高，存在显著差异 [25]。理论认为，在G细胞附近，幽门螺杆菌产生的脲酶局部碱化刺激胃泌素的分泌，进一步刺激胃酸的分泌，猜想胃酸有直接对血管粘膜的损伤作用。另外一个可能机制是幽门螺杆菌感染减少胃窦D细胞数量和生长抑素的浓度，从而减少对G细胞分泌胃泌素的抑制作用 [26]。因此，可以通过胃功能检查辅助内镜判断出HP引起哪种胃炎，进而对HP做出相应的处理。国内相关临床研究中指出肝硬化重度食管静脉曲张HP阳性率高于中、轻度食管静脉HP阳性率 [27]。HP对于乙型肝硬化合并合上消化道出血患者关系密切，抗HP治疗具有一定预防作用 [28]。另外有研究表示对乙肝相关肝硬化患者，幽门螺杆菌感染率高，其很可能增加食管和(或)胃底静脉曲张的严重程度 [29]，但是研究对象仅限于乙肝相关肝硬化，那么HBV的作用不可排除，对于大多数研究结果存在的差异可能因为检测方式以及样本量不同。HP与食管静脉曲张出血：加上上述与门静脉高压有关的3个理论，还有国外在动物实验中表明肝硬化纤维化发展有关，可以进一步与门脉高压有关，以及HP直接对胃部环境酸的影响继而影响出血，一种说法是引起萎缩性胃炎，则低酸度，对食管静脉出血有保护作用，另一个是说引起滤泡性胃炎，进而促进酸的分泌，更易发生出血。也有相关静脉曲张程度与HP的研究，即轻中度HP感染率无统计学意义，重度与轻中度比较有统计学意义。这里，很难说是肝功能变差直接影响曲张程度，还是轻中度时肝脏还具备一定能力，但是到了C级肝脏功能越差，HP协同加重静脉曲张程度？

7. HP与肝源性溃疡

肝源性溃疡(HU)：即在肝硬化的基础上发生的消化性溃疡，确切机制目前还不清楚，与门脉高压，肝功能损害有关。此外还与内毒素血症有关 [30]，故有人研究HP与肝源性溃疡关系，并指出HU患者有较高的Hp感染率，Hp感染是HU患者发病原因之一，且Hp感染与HU患者门脉高压有关，与肝功能分级无关 [31]。并且根除HP有利于肝源性溃疡的愈合。但是也有文献报道与非肝硬化患者相比，肝源性溃疡患者幽门螺杆菌的感染率较低，其原因，一是肝硬化患者常伴发门静脉高压，使消化系统血液回流障碍，使胃黏膜微循环障碍，胃黏膜充血，最终破坏胃黏膜并使H+分泌减少，胃内环境发生改变而使幽门螺杆菌不易定植。二是肝硬化患者体内炎性因子的增多影响幽门螺杆菌的定植，肝硬化患者体内的炎性因子要高于正常人群，如肿瘤坏死因子和白介素等，这也使肝硬化患者内环境发生一系列改变，不易于幽门螺杆菌的繁殖。三是胃血液回流障碍后胃粘膜分泌的内因子障碍，影响一些营养物质的吸收，如叶酸、维生素B12等，长期的营养缺乏也影响幽门螺杆菌的长期生长。结论指出HP与肝源性溃疡无明显相关性 [32]。也有人提出前列腺素E2减少是造成肝硬化伴发消化性溃疡的重要因素，前列腺素E2是保护和修复胃粘膜的一个关键物质。对于肝硬化不同部位的溃疡，一项研究对乙型肝炎和乙肝肝硬化合并消化性溃疡与HP关系对比研究中，发现慢性乙型肝炎十二指肠溃疡与HP感染的相关性十分明显，但慢性乙型肝炎以乙肝肝硬化合并胃溃疡与HP感染相关性并不十分明显。因为幽门螺杆菌表达相关毒素与一项国外研究指出，慢性肝病的发生，会导致患者自身免疫力的下降，胃肠等消化器官对HP的防御、清除能力随之下降，加大了HP的感染机率，目前已经公认HP感染是消化性溃疡等多种胃肠疾病发生的重要原因，但对HP是否为肝源性溃疡的主要病因仍有很大争议。HP与消化性溃疡，大多公认是其发生重要原因，但对于肝源性溃疡，为肝硬化基础上发生的溃疡，相对于普通溃疡，常规治疗效果不好，主要还要解决肝硬化的问题，研究也表明HP的感染率，肝硬化病变时门脉高压和机体炎性因子增多以及长期营养缺乏问题不利于幽门螺杆菌定植，它的感染率与非肝硬化患者相比感染率低，所以与肝源性溃疡的关系还有争议。

8. HP与肝硬化门静脉血栓

门脉静血栓是各种原因引起的门静脉血栓及其分支血栓形成。是肝硬化严重的并发症，影响肝硬化的预后，增加门静脉高压并发症发生率。机制尚不明确，血流动力学是其形成的主要因素，还有肝功能不全凝血与抗凝机制紊乱等 [33]。国外有关HP与门静脉血栓研究指出，幽门螺杆菌感染与肝硬化门静脉血栓形成的发生率增加明显相关，主要是通过大量炎症标志物和血管介质的分泌增加而发生的，而且，根除幽门螺杆菌有利于并发症的治疗。提出损伤机制如下：内皮功能障碍：幽门螺杆菌可能导致慢性血管炎，该菌能促进黏附分子的分泌，如E-选择素、细胞间黏附分子-1 (ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1 (VCAM-1)，以及与生长相关的癌基因α、IL-6和IL-8，所有这些都能通过内皮增强中性粒细胞的诱导，这是内皮功能障碍的始发病因；血管扩张动力学：HP引发的全身炎症状态增加了NO的产生，NO是一种常见的血管扩张剂，参与了PH全身和内脏血流动力学的调节；血管过度生长：幽门螺杆菌被认为通过涉及MEK-ERK和NF-kB级联反应的信号通路放大VEGF的表达，VEGF浓度升高与新生血管生成显著增加有关，已知VEGF是恶性肿瘤和正常组织血管生成的主要调节因子，它在促进内皮细胞增殖，从而促进肿瘤细胞内及周围新生血管方面发挥着重要作用。因此在以上可能机制上加上幽门螺杆菌分泌一种中性粒细胞激活蛋白，导致中性粒细胞渗入血管壁，导致静脉血栓形成 [34]。同样一项研究指出，门静脉血栓的形成一种可能的原因是幽门螺杆菌致病菌株的感染，特别是那些表达细胞毒素相关抗原A蛋白的菌株。此外，中心粒激活蛋白除了诱导中性粒细胞浸润，激活中性粒细胞，刺激活性氧的产生和炎症，还刺激单核细胞产生组织因子和纤溶酶原激活物抑制剂-2，后一种效应是促凝血和抗纤维蛋白溶解，从而影响凝血–纤维蛋白溶解向纤维蛋白沉积和凝血的平衡。该项研究表明肝硬化患者应该行幽门螺杆菌分型检测以及行HP治疗 [35]。波兰一项研究表明应该在所有慢性肝炎及肝硬化患者中寻找HP感染，它的治愈将降低因消化性溃疡出血的风险，并可能中断肝癌发展的途径。有人研究肝癌HP感染率高于肝硬化患者，HP是否让肝硬化患者更容易发展成肝癌，需要进一步研究。此外，在乙型肝炎病毒和血小板减少的代偿性肝硬化患者中根除幽门螺杆菌是有益的，并且应该在所有乙型肝炎病毒和血小板减少的肝硬化患者中进行幽门螺杆菌感染的筛查 [36]。

9. 展望

对于幽门螺杆菌与肝硬化并发症相关性的研究越来越多，但是国内大多数研究表明，HP与肝硬化相关并发症发生、发展的关系证据并不十分有力。以上有关幽门螺杆菌与肝性脑病、门静脉高压性胃病、食管胃底静脉曲张、肝源性溃疡、门静脉血栓等的关系也并没有确凿的证据，但是大多数研究表明，无法忽视HP在肝硬化发展过程中的作用，需要进一步研究幽门螺杆菌相关致病机制，以及临床需要更多研究来证明其中关系，目前针对幽门螺杆菌毒素以及致病机制的研究越来越多，相信在不久的将来，幽门螺杆菌与肝硬化相关性的研究会更进一步。

文章引用

陈思荣,韩 文,郭晓娜. 幽门螺杆菌与肝硬化相关并发症相关性研究
Correlation between Helicobacter pylori and Complications of Liver Cirrhosis[J]. 临床医学进展, 2021, 11(11): 5327-5333. https://doi.org/10.12677/ACM.2021.1111787

参考文献