¹青海大学，青海 西宁

²青海红十字医院，青海 西宁

收稿日期：2021年11月27日；录用日期：2021年12月17日；发布日期：2021年12月30日

摘要

癌症的发病率每年呈上升趋势，随着手术、放疗、化疗水平的提高，恶性肿瘤患者生存率有了较大提高，然而，在化疗过程中部分患者通过内源性或获得性机制对化疗药物产生耐受，严重制约了化疗效果，影响预后。因此，通过对肿瘤耐药机制的研究，对于制定合理的化疗方案，采取有针对性的干预措施，提高生存率至关重要。本文就导致肿瘤耐药的机制相关研究进展作一回顾性总结。

关键词

肿瘤耐药，耐药机制

Research Progress on the Mechanism of Tumor Drug Resistance

Aimin Wang¹, Liehong Wang²

¹Qinghai University, Xining Qinghai

²Qinghai Red Cross Hospital, Xining Qinghai

Received: Nov. 27^th, 2021; accepted: Dec. 17^th, 2021; published: Dec. 30^th, 2021

ABSTRACT

The incidence rate of cancer is increasing every year. With the improvement of operation, radiotherapy and chemotherapy, the survival rate of malignant tumor patients has been greatly improved. However, in some chemotherapy patients, the tolerance of chemotherapeutic drugs through endogenous or acquired mechanisms has seriously restricted the effect of chemotherapy and the prognosis. Therefore, through the study of the mechanism of tumor drug resistance, it is very important to formulate a reasonable chemotherapy scheme, take targeted intervention measures and improve the survival rate. This paper reviews the research progress on the mechanism of tumor drug resistance.

Keywords:Tumor Drug Resistance, Drug Resistance Mechanism

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1. 引言

化疗药物长期使用造成的肿瘤耐药是恶性肿瘤患者治疗失败的一大重要因素，如卵巢癌 [1]、宫颈癌 [2]，而肿瘤耐药是一个涉及多基因、多个信号通路的复杂过程，与药物摄入减少，排出增加，干扰药物与DNA结合，DNA修复能力增强，DNA甲基化、凋亡抑制等密切相关 [3]。这些机制多而复杂，本文就肿瘤耐药机制作一介绍总结。

2. 肿瘤微环境介导的肿瘤耐药

肿瘤的发生发展与肿瘤内环境密切相关，肿瘤微环境是复杂的细胞组织网络，外泌体是其中的一员。它是一种纳米大小的囊泡，具有将蛋白质、脂质和核酸等多种生物分子运送到受体细胞的内在潜力 [4]。然而，在肿瘤细胞中 [5]，外泌体可以通过转移增加DNA修复的蛋白质、增加肿瘤细胞内药物的外排、降低细胞内化疗药物浓度促进细胞存活，从而引起肿瘤耐药。巨噬细胞是肿瘤微环境中的炎症细胞群，浸润的巨噬细胞是IL-10在肿瘤内的主要来源，阻断IL-10受体(IL-10R)增加了肿瘤内的树突状细胞IL-12的表达，可以增强原发肿瘤对紫杉醇和卡铂的反应，改善化疗效果 [6]。Qiao Y [7] 等通过检测ESCC患者血清中IL6的水平发现化疗抵抗患者血清中IL6水平明显高于化疗敏感患者，通过ESCC的免疫荧光定位分析，发现癌症相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤微环境中IL6的主要来源，进一步实验分析结果表明肿瘤内环境中CAF分泌的IL6可提高ESCC细胞的存活率，并促进其耐药。

3. 细胞死亡介导的肿瘤耐药

目前已发现细胞程序性死亡途径主要有：自噬、凋亡、焦亡、坏死和铁死亡等，有研究 [8] 证实，激活自噬过程是导致肿瘤耐药的机制之一，Lin [9] 等用自噬抑制剂处理对顺铂耐药的膀胱癌细胞后，发现顺铂对膀胱癌的敏感性增强，进一步实验发现这一过程可能涉及Baf A1和CQ阻断LC3-II的降解，进而导致细胞凋亡增强。铁死亡是2012年Dixon等发现的一种新的细胞程序性死亡形式 [10]。越来越多的研究提示肿瘤耐药的发生可能涉及铁死亡过程。Guo等发现，顺铂处理多种肿瘤细胞后可以同时发生凋亡和铁死亡 [11]。铁死亡特异性诱导剂erastin显著增强HL60细胞中一线化疗药物阿糖胞苷和多柔比星的抗癌活性 [12]。有研究表明Nrf2、HO-1的异常表达可能参与了铁死亡抑制导致肿瘤耐药的过程 [13] [14] [15]。

4. 相关蛋白介导的肿瘤耐药

EPr29是一种特殊的内质网蛋白，有研究 [16] 发现，EPr29在卵巢癌顺铂耐药细胞与卵巢癌细胞中表达存在差异，下调EPr表达后则引起A2780细胞对顺铂化疗敏感性的降低，通过流式细胞分析推测ERp29可能通过内质网应激等相关途径导致细胞周期的改变，进而影响肿瘤耐药性。p-糖蛋白 [17] 也被称为(P-gp，MDR-1，ABCB-1)，是一种被深入研究的药物外排转运蛋白，p-糖蛋白(P-gATP)利用水解产生的能量，负责各种内源性配体的外排，如细胞毒素和抗生素，在肿瘤细胞内更快地清除化疗药物，降低细胞内药物浓度而导致肿瘤耐药。YB-1是冷休克蛋白家族的一员，可作为转录因子与MDR1的启动子区域的50-CTGATTGG-30结合，激活MDR1的转录，上调MDR1的表达从而产生耐药性 [18]。

5. 癌基因介导的肿瘤耐药

大量研究表明，基因参与肿瘤的发生、发展过程，研究 [19] 表明，结肠腺癌耐药细胞中PITX2表达增强，hOCT3/SLC22A3 mRNA在PITX2 ABC敲低后增加，进一步实验表明PITX2可以通过反向调节hOCT3/SLC22A3和ABC药物转运体促进肿瘤细胞耐药。Wang [20] 等通过实验显示，STAT5过表达的SKBR3-STAT5和MCF-7-STAT5细胞周期调控蛋白cyclin B1、CDK2和c-myc蛋白及mRNA水平均上调；而沉默后则结果相反，G2期周期蛋白cyclin B1活化后与细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶CDK2结合形成复合物，使细胞进入G2/M期，细胞周期调控系统的失衡诱发肿瘤细胞失控性生长。由此可见，STAT5基因可通过调控细胞周期调控系统介导乳腺癌细胞耐药。目前，RNA在肿瘤中的作用也逐渐被发现，包括转移、增殖、耐药等。circPVT1是一种环状RNA，Zuo [21] 等实验发现circPVT1在5-FU耐药患者胃癌组织中的表达水平明显高于5-FU敏感患者胃癌组织中的表达水平。与此相一致的是，在胃癌5-FU耐药细胞株BGC823/5-FU中ircPVT1的表达明显增加。而沉默circPVT1后可增加耐五氟尿嘧啶的胃癌细胞对化疗药物的敏感性，这些结果提示circPVT1表达的上调可能与胃癌患者对5-FU的耐药性有关。

6. 信号通路介导的肿瘤耐药

上皮间质转化(EMT)指的是具有极性的上皮细胞转变成具有迁移能力的间质细胞的过程 [22]，有研究 [23] 结果证明，基底型的膀胱癌更多的表现为明显的间质细胞的特点，且耐药性更高，表明EMT可能参与了肿瘤耐药的过程。β-catenin也是参与肿瘤耐药的一个重要因素，有研究 [24] 通过抑制β-catenin的表达从而抑制DNA的损伤修复，进而逆转了结直肠癌细胞对顺铂的耐药性，而β-catenin的过表达可引起口腔鳞状细胞癌对顺铂耐药 [25]，表明β-catenin通路可能参与了肿瘤耐药的过程。

综上所述，肿瘤耐药过程受多种因素影响，肿瘤微环境的改变、细胞死亡的形式、耐药相关蛋白的异常表达、基因的调控及不同信号通路的介导等，肿瘤耐药的相关调控机制目前研究仍未完全清楚，需要进一步深入探索，采取更有效的措施逆转肿瘤耐药现象，提高患者生存率是今后的研究方向。

基金项目

青海省科技计划项目(编号：2021-zj-764)。

文章引用

王爱敏,王烈宏. 肿瘤耐药机制的研究进展
Research Progress on the Mechanism of Tumor Drug Resistance[J]. 临床医学进展, 2021, 11(12): 6139-6142. https://doi.org/10.12677/ACM.2021.1112911

参考文献