¹内蒙古医科大学研究生院，内蒙古 呼和浩特

²内蒙古自治区人民医院神经外科，内蒙古 呼和浩特

收稿日期：2023年5月13日；录用日期：2023年6月7日；发布日期：2023年6月16日

摘要

目的：使用Cochrance官网的RevMan 5.4软件对小剂量荧光素钠注射液引导脑胶质瘤切除术的临床效果进行系统评价。方法：通过对Pubmed、GeenMedical、CNKI、google学术、万方等数据库进行检索，收集文献内容为术中使用荧光素钠引导显微镜对脑胶质瘤进行切除的文献，检索时限为从建库至2022年10月为止。对收集的文献按照荧光素钠使用剂量等标准进行筛选，对符合标准的文献进行数据统计后使用RevMan 5.4软件进行Meta分析。结果：此Meta分析共包含16篇队列研究，包括1338例患者，其中观察组623例，对照组715例。观察组患者采用术中静脉注射小剂量荧光素钠引导显微镜进行肿瘤切除，对照组采用术中使用常规显微镜进行肿瘤切除。结果：Meta分析显示，观察组患者在肿瘤全切除率[95% CI (2.67~4.52), OR = 3.48, P < 0.00001]、术后1个月KPS评分[95% CI (1.67~5.92), OR = 3.15, P = 0.0004]、术后并发症(颅内感染、颅内血肿、脑积水等)发生率[95% CI (0.25~0.61), OR = 0.39, P < 0.0001]的差异具有统计学意义，而术后3个月肿瘤复发率[95% CI (0.10~1.31), OR = 0.36, P = 0.12]、术中出血量[95% CI (−208.73~51.35), MD = −78.69, P = 0.24]、手术时间[95% CI (−18.49~1.01), MD = −8.74, P = 0.08]的差异不具有统计学意义。结论：相对于传统显微手术，在脑胶质瘤切除过程中使用小剂量荧光素钠仍能显著提高肿瘤全切除率，提高患者术后生存质量，减少术后并发症的发生。

关键词

小剂量荧光素钠，胶质瘤，Meta分析

Meta-Analysis of Clinical Effect of Low-Dose Sodium Fluorescein Guided Resection of Brain Glioma

Yuhui Song¹, Zhong Wang²

¹Graduate School of Inner Mongolia Medical University, Hohhot Inner Mongolia

²Department of Neurosurgery, Inner Mongolia Autonomous Region People’s Hospital, Hohhot Inner Mongolia

Received: May 13^th, 2023; accepted: Jun. 7^th, 2023; published: Jun. 16^th, 2023

ABSTRACT

Objective: To systematically evaluate the clinical effect of glioma resection guided by low-dose fluorescein sodium injection by using RevMan 5.4 software of Cochrance official website. Methods: By searching Pubmed, GeenMedical, CNKI, google and Wanfang databases, the literature content was collected for glioma resection with fluorescein sodium guided microscope during operation, and the search time was from the establishment of the database to October 2022. The collected literatures were screened according to the standards such as the dosage of fluorescein sodium, and the data of the literatures meeting the standards were counted and meta-analyzed by RevMan 5.4 software. Results: This meta-analysis consisted of 16 cohort studies, including 1338 patients, including 623 patients in the observation group and 715 patients in the control group. Patients in the observation group underwent tumor resection by intravenous injection of small dose of fluorescein sodium guided microscope during operation, while those in the control group underwent tumor resection by conventional microscope during operation. Results: Meta-analysis showed that the total resection rate [95% CI (2.67~4.52), OR = 3.48, P < 0.00001], KPS score 1 month postoperatively [95% CI (1.67~5.92), OR = 3.15, P = 0.0004], incidence of postoperative complications (intracranial infection, intracranial hematoma, hydrocephalus, etc.) [95% CI (0.25~0.61), OR = 0.39, P < 0.0001], Tumor recurrence rate 3 months after surgery [95% CI (0.10~1.31), OR = 0.36, P = 0.12], intraoperative hemorrhage [95% CI (−208.73~51.35), MD = −78.69, P = 0.24], and operative time [95% CI (−18.49~1.01), MD = −8.74, P = 0.08]. The difference was not statistically significant. Conclusion: Compared with the traditional microsurgery, the intraoperative use of low-dose fluorescein sodium guided microscope for glioma resection can significantly improve the total resection rate, improve the quality of life of patients after operation, and reduce the occurrence of postoperative complications.

Keywords:Low-Dose Sodium Fluorescein, Glioma, Meta-Analysis

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1. 引言

胶质瘤是成人最常见的颅内原发性肿瘤，占颅内恶性肿瘤的80%，具有高死亡率、高复发率、低治愈率的特征。由于不同级别胶质瘤细胞分裂、坏死、血管增生情况不同，世界卫生组织(WHO)将胶质瘤分为I级(如毛细胞星形细胞瘤)至IV级(如胶质母细胞瘤)；根据胶质瘤的恶性程度，WHO将III级~IV级的胶质瘤称为高级别胶质瘤(highgradeglioma, HGG)。研究表明，III级胶质瘤的中位生存期约为2年，5年生存率约为30%；IV级胶质瘤的中位生存期约为1年，5年生存率约为5% [1] 。目前胶质瘤的治疗方法主要是以外科手术切除肿瘤后给予放、化疗或靶向治疗结合的综合治疗，其中手术切除肿瘤是治疗过程中最关键的步骤 [2] 。有学者在对行脑胶质瘤切除术后复发患者的调查中发现，超过四分之三的复发灶出现在距离原发灶旁3 cm以内，在距离原发病灶3 cm以外的复发灶较为少见 [3] 。因此在术中能够准确判断肿瘤边界并完整切除肿瘤，对患者的治疗效果和生存质量有着深远影响。大量研究表明在胶质瘤手术过程中使用荧光素钠可以清楚地显示肿瘤边界，提高了肿瘤切除率，并且荧光素钠相较于其他荧光剂价格更便宜、更易储存、研究前景较好。目前大部分临床工作者将5 mg/kg以上中大剂量荧光素钠应用于胶质瘤手术中，但有相关文献表明大剂量使用荧光素钠可能会引起不良反应。本文通过检索荧光素钠引导显微镜进行脑胶质瘤切除的相关文献，对小剂量荧光素钠引导显微镜进行脑胶质瘤切除进行系统评价。

2. 资料与方法

2.1. 研究对象及干预措施

研究对象：术前CT及MRI诊断为胶质瘤的患者，性别、年龄不限。干预措施：观察组患者在术前进行荧光素钠过敏实验，确定皮试结果为阴性后静脉给予小剂量荧光素钠，手术过程中由术者自由切换自然光源或黄荧光模式对肿瘤边界进行判断，从而完全切除肿瘤。对照组在常规显微镜下进行手术。

2.2. 文献检索步骤

检索Pubmed、GeenMedical、Embase、万方、中国知网等数据库。中文检索关键词为“黄荧光”、“荧光素钠”、“胶质瘤”，英文检索关键词为“Yellow fluorescence”、“Sodium fluorescein”、“glioma”。

2.3. 结局指标

肿瘤全切除率、术后1个月KPS评分、术后并发症发生率、术后3个月肿瘤复发率、术中出血量及手术时间。

2.4. 文献评价

文献偏倚风险评估：由2名人员使用Cochrance 5.4系统中的系统评价员手册对纳入文献的生成顺序、分配隐藏、评估盲法、结局数据等进行偏倚风险评估，在评估过程中若对纳入文献的偏倚风险出现不同意见，需组内成员共同讨论且达成共识后再进行评估。

2.5. 统计学方法

将筛选出文献中的统计学数据进行汇总后导入Cochrance官网中的RevMan 5.4软件进行统计学分析。其中计量资料使用均数差(MD)表示，计数资料使用优势比(OR)表示，效应量(Effect Size)使用95% CI表示。使用I²检验对数据进行异质性分析，若I² < 50%说明具有同质性，I² ≥ 50%说明具有异质性，分别选用固定效应模型(FEM)和随机效应模型(REM)进行Meta分析。P < 0.05说明具有统计学意义。

3. 结果

3.1. 文献检索结果

对检索到的文献按照荧光素钠使用剂量、是否为综述或动物实验等标准进行筛选，去除重复文献，最终纳入16篇文献，见图1。

3.2. 纳入文献的基本信息

纳入16篇文献 [4] - [19] 的基本信息见表1。其中观察组623例，对照组715例，共计1338例患者。16篇文献全部报告了肿瘤全切除率，13篇文献 [4] [5] [7] [9] [11] - [19] 报告了术后KPS，6篇文献 [6] [7] [10] [14] [16] [17] 报告了术后并发症(颅内感染、颅内血肿、脑积水等)，4篇文献 [7] [10] [11] [13] 报告了术中出血量，3篇文献 [5] [16] [17] 报告了术后肿瘤复发率，6篇文献 [10] [11] [13] [14] [17] [19] 报告了手术时间。所有研究在进行统计学分析前全部进行组间基线比较，结果显示组间基线相似度良好。

图1. 文献筛选流程及结果

表1. 纳入文献的基本信息

注：① 肿瘤全切除率 ② 术后并发症发生率 ③ 术后KPS评分 ④ 术后复发率 ⑤ 手术时间 ⑥ 出血量。

3.3. 纳入研究的质量评价(见图2、图3)

图2. 纳入研究的偏倚风险总图

图3. 各项研究的偏倚风险图

3.4. Meta分析

3.4.1. 肿瘤全切除率

16篇文献 [4] - [19] 全部报告了肿瘤全切除率，将文献内数据导入RevMan 5.4软件进行异质性检验之后，证明观察组与对照组之间存在同质性(P = 0.47, I² = 0)，选择FEM对两组数据进行统计学分析。结果：在肿瘤全切除率方面，观察组患者相较于对照组患者明显升高。差异具有统计学意义[95% CI (2.67~4.52)，OR = 3.48, P < 0.00001]，见图4。

3.4.2. 术后并发症

6篇文献 [6] [7] [10] [14] [16] [17] 报告了术后并发症(颅内感染、颅内血肿、脑积水等)，将文献内数据导入RevMan 5.4软件进行异质性检验之后，证明观察组与对照组之间存在同质性(P = 0.48, I² = 0)，使用FEM对两组数据进行统计学分析。结果：在术后并发症发生率方面，观察组患者相较于对照组患者降低。差异具有统计学意义[95% CI (0.25~0.61), OR = 0.39, P < 0.0001]，见图5。

图4. 两组患者肿瘤全切除率比较的Meta分析森林图

图5. 两组患者术后并发症比较的Meta分析森林

3.4.3. 术后生存质量

13篇文献 [4] [5] [7] [9] [11] - [19] 报告了术后KPS评分，选用其中统计学方法相同且均为术后1个月进行KPS评分的三篇文献进行研究。将文献内数据导入RevMan 5.4软件进行异质性检验之后，证明观察组与对照组之间存在同质性(P = 0.98, I² = 0)，使用FEM对两组数据进行统计学分析。结果：在术后生存质量方面，观察组患者相较于对照组患者术后1个月KPS评分得到提高。差异具有统计学意义[95% CI (1.67~5.92), OR = 3.15, P = 0.0004]，见图6。

3.4.4. 术后肿瘤复发率

3篇文献 [5] [16] [17] 报告了术后复发率，选用其中统计学方法相同且均为术后3个月随访的2篇文献进行研究。将文献内数据导入RevMan 5.4软件进行异质性检验之后，证明观察组与对照组之间存在同质性(P = 0.34, I² = 0)，使用FEM对两组数据进行统计学分析。结果：在术后肿瘤复发率方面，观察组患者相较于对照组患者术后3个月肿瘤复发率无明显变化。差异不具有统计学意义[95% CI (0.10~1.31)，OR = 0.36, P = 0.12]，见图7。

图6. 两组患者术后生存质量比较的Meta分析森林图

图7. 两组患者术后肿瘤复发比较的Meta分析森林图

3.4.5. 手术时间

6篇文献 [10] [11] [13] [14] [17] [19] 报告了手术时间，将文献内数据导入RevMan 5.4软件进行异质性检验之后，证明观察组与对照组之间存在同质性(P = 0.17, I² = 35)，使用FEM对两组数据进行统计学分析。结果：在手术时间方面，观察组患者相较于对照组患者手术时间无明显变化。差异不具有统计学意义[95% CI (−18.49~1.01), MD = −8.74, P = 0.08]，见图8。

图8. 两组患者手术时间比较的Meta分析森林图

3.4.6. 术中出血量

4篇文献 [7] [10] [11] [13] 报告了术中出血量，选用其中两篇数据统计学方法相同的文献进行研究。将文献内数据导入RevMan 5.4软件进行异质性检验之后，证明观察组与对照组之间存在异质性(P = 0.16, I² = 50)，使用REM对两组数据进行统计学分析。结果：在术中出血量方面，观察组患者相较于对照组患者术中出血量无明显变化。差异不具有统计学意义[95% CI (−208.73~51.35), MD = −78.69, P = 0.24]，见图9。

图9. 两组患者术中出血量比较的Meta森林

3.4.7. 不良反应及术后不良事件

所有纳入文献均未报道与荧光素钠有关的药物不良事件及术后不良事件。

3.4.8. 发表偏倚

使用RevMan软件绘制以肿瘤全切除率为指标的倒漏斗图，分析本Meta是否存在发表偏倚，见图10。图中可见在倒漏斗图的中上部有15项研究的效应点，在倒漏斗图的中下方可见一单独的效应点，这说明纳入文献的样本量尚可，但也不排除个别文献存在样本量偏少的问题。综上所述，本研究存在一定程度的发表偏倚。

图10. 肿瘤全切除率的倒漏斗图

4. 讨论

荧光素钠于1947年首次应用于脑肿瘤手术，但受当时设备限制未得到广泛应用，2000年前后有学者发现大剂量荧光素钠在普通显微镜下可以清楚地显示肿瘤边界，提高肿瘤全切除率 [20] 。后Acerbi [21] 等使用配备YELLOW560专用滤波器的显微镜联合大剂量荧光素钠使胶质瘤的全切除率达到75%，近年大量学者使用此项技术使脑胶质瘤全切除率在72%~100%，但也有文献 [22] [23] 报道大剂量使用荧光素钠会引起低血压、过敏反应甚至过敏性休克。因此，大剂量使用荧光素钠的安全性问题也应引起临床工作者的重视。

本Meta分析结果表明，使用小剂量荧光素钠引导的脑胶质瘤切除术与常规手术相比，仍能显著增加肿瘤全切除率、提高术后患者的生存质量、降低术后患者并发症的发生，并且安全性更高。本篇研究结果与临床研究结果相近，因此本篇Meta分析可为临床工作者使用小剂量荧光素钠引导脑胶质瘤切除提供参考。但本研究也存在一定的局限性。首先16项研究均为队列研究，缺乏大样本的随机对照实验，样本量偏小，各项研究的随访时间较短，结局指标也各不相同，其次各项研究的统计学方法不同，使得单个结局指标的样本量较少。因此上述研究结果还需要进一步使用科学的随机对照研究进行验证。

基金项目

功能神经导航及术中荧光素钠引导技术治疗颅内恶性肿瘤(202201059)。

文章引用

宋钰辉,王 忠. 小剂量荧光素钠引导脑胶质瘤切除术临床效果的Meta分析
Meta-Analysis of Clinical Effect of Low-Dose Sodium Fluorescein Guided Resection of Brain Glioma[J]. 临床医学进展, 2023, 13(06): 9442-9451. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1361321

参考文献