青岛大学附属医院，山东 青岛

收稿日期：2022年12月19日；录用日期：2023年1月11日；发布日期：2023年1月29日

摘要

目的：研究远隔肢体缺血预处理(remote ischemic preconditioning, RIPC)对肝移植患者心脏的保护作用和价值。方法：67例择期在全麻下行经典原位肝移植患者，按照随机数字表法分为缺血预处理组(P组) 35例和对照组(C组) 32例。P组于手术开始10 min后行肢体缺血预处理：于左下肢根部绑止血带，以200 mmHg压力充气阻断下肢血流10 min，再放气恢复循环5 min，如此重复3次。C组于左下肢绑止血带40 min不进行充气放气操作。收集患者入室后(T₀)、切皮前(T₁)、下腔静脉阻断后5 min (T₂)、门静脉开放后5 min (T₃)、术毕(T₄)，检测mABP、HR、PAP、CI、SVR。检测各时点血清中cTnI、CK-MB和LDH含量。观察两组患者门静脉开放后发生恶性心律失常情况及术后情况。结果：T₃时P组患者CI、SVR明显高于C组，PAP明显低于C组(p < 0.05)，门静脉开放后即刻P组患者HR、mABP明显高于C组(p < 0.05)，门静脉开放后30 min和3~6 h P组患者cTnI、CK-MB明显低于C组(p < 0.05)术后机械通气时长P组明显少于C组(p < 0.05)而两组患者各时点LDH和门静脉开放即刻心律失常事件无明显差异(p > 0.05)。结论：远隔肢体缺血预处理对肝移植患者心脏有保护作用，减少心脏不良事件发生。

关键词

肝移植，远端肢体缺血预处理，心肌保护，缺血–再灌注损伤

Protective Effects of Remote Ischemic Preconditioning on the Hearts of Liver Transplantation Patients

Kaiwen Xiu, Jinzhen Cai, Cuili Wen, He Dong^*

Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao Shandong

Received: Dec. 19^th, 2022; accepted: Jan. 11^th, 2023; published: Jan. 29^th, 2023

ABSTRACT

Objective: To observe the protective effects and value of remote ischemic preconditioning on the hearts of liver transplantation patients. Methods: 67 patients underwent classical orthotopic liver transplantation were randomly divided into Remote-ischaemic preconditioning group (group P) including 35 patients and routine group (group C) including 32 patients according to random number table. Give group P remote ischemic preconditioning after 10 minutes of the operation beginning: Tie-up a tourniquet 10 min at the base of the left lower limb, block blood lower limb flow with 200 Hg pressure, then deflate 5 min to recover the circulating blood flow, repeat 3 times. Tie-up group C a tourniquet 40 minutes at the base of the left lower limb, don’t operate the inflation and deflation. Record the mABP, HR, PAP, CI, SVR after entering the room (T₀), before skin resection (T₁), inferior vena occlusion for 5 min (T₂), portal vein reperfusion for 5 min (T₃), and after operation (T₄), and the changes of myocardial enzymes (including cTnI, CK-MB and LDH) at any time. Observe the malignant arrhythmias occurring after portal vein reperfusion and postoperative condition. Results: Compared with Group-C, the CI and SVR in Group-P are higher (p < 0.05) and the PAP is lower at T₃, the HR and mABP are higher (p < 0.05) at portal vein reperfusion immediately, the cTnI and CK-MB are lower after portal vein reperfusion 30 min and 3~6 h (p < 0.05), the duration of postoperative mechanical ventilation is shorter (p < 0.05), but the LDH and the malignant arrhythmias occurring after portal vein reperfusion have no statistic difference (p > 0.05). Conclusion: Remote ischemic preconditioning can protect myocardium of liver transplantation patients and reduce adverse cardiac events.

Keywords:Liver Transplantation, Remote Ischaemic Preconditioning, Myocardial Protection, Ischemic-Reperfusion Injury

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

目前，肝移植(liver transplantation LT)已成为全球公认的治疗终末期肝病的唯一手段 [1]，在无肝期下腔静脉和门静脉阻断后，下肢和内脏血管床的回流受阻，回心血量锐减(可达50%~60%)，心脏前负荷骤然降低，心输出量、平均动脉压都明显下降，而在新肝期下腔静脉和门静脉开放后，移植肝内的酸性、高钾、低温、高渗液体进入循环系统，内脏和下肢血液回流，血液重分布，迷走神经心脏反射，以及各器官发生缺血再灌注损伤，这些因素都会引起血流动力学剧烈波动，产生不良预后。

远隔肢体缺血预处理(remote ischemic preconditioning RIPC)指在远隔器官如肢体实施短暂的缺血预刺激，提高其他重要靶器官对随后的致死性缺血损伤的耐受能力，同时产生保护重要器官的作用。该现象首先是在研究狗心肌缺血实验时发现的，此后已有研究证实，远端肢体缺血预处理对手术时间较长的高危复杂手术能够发挥一定的程度的心、脑、肺、肾等重要靶器官损伤的保护作用 [2]。该方法安全无创，且操作简单可行，在心肌缺血领域已进行了长达28年的研究 [3]。本研究旨在肝移植术门静脉及下腔静脉阻断前期，将患者下肢血流反复阻断和开放一定时间，同时动态监测相关血清学、血流动力学指标，探讨远端肢体缺血预处理对肝移植患者心脏的保护作用，为临床提高肝移植围术期安全性提供依据。

2. 资料和方法

2.1. 研究对象

本研究获我院医学伦理委员会批准，患者或家属签署知情同意书。收集2021 3月~12月在我院行同种异体肝移植术患者67例的临床资料，美国麻醉医师协会麻醉分级(ASA分级) III或IV级。纳入标准：① 患者行经典原位肝移植术；② 患者年龄 > 18岁；③ 供肝来自公民去世后器官捐献。排除标准：术前双下肢超声检查动脉内有明显斑块形成、静脉有深静脉血栓形成者。采用随机数字表法，将患者分为两组：肢体缺血预处理组(P组)和对照组(C组)。

2.2. 实验方法

P组于手术开始10 min后行肢体缺血预处理：于左下肢根部绑止血带，以200 mmHg压力充气阻断下肢血流10 min，以多普勒血流探测仪监测不到足背动脉血流为准，再放气恢复循环5 min，如此重复3次。C组于左下肢绑止血带40 min不进行充气放气操作。

2.3. 麻醉方法

入室后，患者常规监测心电监护(Electrocardiograph ECG)、脉搏血氧饱和度(Pulse oxygen saturation SpO₂)、无创血压(Non-invasive measurement of blood pressure NIBP)，局麻下行右侧桡动脉穿刺，右侧颈内静脉行深静脉穿刺置入三腔深静脉导管和外鞘管，外鞘管置入漂浮导管(Swan-Ganz导管)，分别监测中心静脉压，肺动脉压、肺毛细血管楔压。常规麻醉诱导：咪达唑仑0.05 mg/kg，丙泊酚2 mg/kg，舒芬太尼0.5 ug/kg，顺式阿曲库铵0.2 mg/kg，诱导后置鼻咽温监测管、胃肠管、导尿管、置入经食道超声探头。术中给予静吸复合全身麻醉，连续静脉泵注丙泊酚4~8 mg·kg⁻¹·h⁻¹、顺式阿曲库铵1 mg·kg⁻¹·h⁻¹，并吸入1%~2%七氟醚维持，间断追加舒芬太尼和吗啡、咪达唑仑维持麻醉。采用气管插管机械通气，呼吸机吸入氧含量60%~90%，潮气量6~8 ml/kg，呼吸频率10~13次/min，维持呼末二氧化碳分压4.67~6.00 kPa，BIS维持在40~60，术中利用自体血回收仪回收自体血备用，给予变温毯、暖风机、输血加温仪保温，术中间断泵注多巴胺、去甲肾上腺素、硝酸甘油维持血流动力学平稳，给予补液、输血的维持血容量，根据血气分析维持内环境稳定。

2.4. 手术过程

均行同种异体肝移植术，根据下腔静脉及门静脉阻断和开放前后分为无肝前期、无肝期和新肝期。无肝前期游离周围结缔组织，结扎肝动脉、胆总管，夹闭门静脉和下腔静脉后，切除病肝；无肝期血管吻合前经门静脉灌注４℃乳酸钠林格液与清蛋白冲洗，在门静脉开放前10 min内静脉推注甲泼尼龙琥珀酸钠6~10 mg/kg进行免疫抑制治疗；依次开放肝上下腔静脉、肝下下腔静脉、门静脉后进入新肝期。术毕送入ICU。

2.5. 观察指标

1) 收集患者入室后(T₀)、切皮前(T₁)、下腔静脉阻断后5 min (T₂)、门静脉开放后5 min (T₃)、术毕(T₄)，检测平均动脉压(mABP)、心率(HR)、肺平均动脉压(PAP)、心脏指数(CI)、外周循环阻力(SVR)。2) 入室桡动脉置管后即刻(T_a)、下腔静脉阻断后30 min (T_b)、门静脉开放后30 min (T_c)、门静脉开放后3~6小时(T_d)、门静脉开放后10~24小时(T_e)、术后5~7天(T_f)，检测血清中肌钙蛋白含量(cTnI/cTnT)；入室桡动脉置管后即刻(T_a)、下腔静脉阻断后30 min (T_b)、门静脉开放后30 min (T_c)、门静脉开放后3~6小时(T_d)、门静脉开放后10~24小时(T_e)、术后5~7天(T_f)，检测血清中肌酸激酶同工酶(CK-MB)含量；入室桡动脉置管后即刻(T_a)、下腔静脉阻断后30 min (T_b)、门静脉开放后30 min (T_c)、门静脉开放后9~20小时(T_d’)、门静脉开放后36~60小时(T_e’)、术后6~10天(T_f’)检测血清中乳酸脱氢酶(LDH)含量。3) 观察两组患者门静脉开放后发生恶性心律失常情况(室颤、室速、窦速、室上速、房颤、窦缓、心脏骤停等)、术后ICU住院情况和P组下肢不良反应的发生情况。

2.6. 统计分析

采用SPSS23.0统计学软件进行分析，符合正态的计量资料以均数 ± 标准差表示，计量资料组内比较采用重复测量设计的方差分析，组间采用t检验。非正态分布计量资料以中位数(M)表示，组间采用Mann-Whitney法检验。计数资料以例数(率)表示，组间比较采用卡方检验，以p < 0.05表示差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 一般资料

表1. 两组患者一般资料比较(n = 67)

注：两组患者在年龄、性别、BMI、ASA、术前并发症上未见明显统计学差异(p > 0.05)，见表1。

3.2. 术中血流动力学指标

表2. 两组患者术中血流动力学比较( $\bar{x}$ ± s, n = 67)

注：HR、mABP：与T₀相比，^ap < 0.05，与C组相比，^bp < 0.05；CI、PAP、SVR：与T₁相比，^ap < 0.05，与C组相比，^bp < 0.05。

两组患者的HR在T₂和T₃、T₄均上升，mABP在术中未见明显波动，较为平稳(p > 0.05)；两组患者CI在T₂均明显降低，T₃时升高(^ap < 0.05)，T₂、T₃时P组CI显著高于C组(^bp < 0.05)；两组患者的PAP在T₃时均明显降低，C组患者在T₄时增高(^ap < 0.05)，且显著高于P组(^bp < 0.05)；两组患者SVR在T₃时升高，在T₄均降低(^ap < 0.05)，P组SVR显著高于C组(^bp < 0.05)。见表2。

3.3. 门静脉开放即刻前后血流动力学变化

表3. 两组患者门静脉开放即刻前后血流动力学比较( $\bar{x}$ ± s, n = 67)

注：两组患者在门静脉开放即刻前HR和mABP均无明显差异，在门静脉开放即刻后HR和mABP均明显下降(^ap < 0.05)，门静脉开放即刻后P组HR和mABP均高于C组(^bp < 0.05)，见表3。

3.4. 两组患者不同时点cTnI、CK-MB、LDH变化的比较

表4. 两组患者不同时点cTnI、CK-MB、LDH的比较( $\bar{x}$ ± s, n = 67)

注：两组患者cTnI在T_c、T_d、T_e时较T_a有明显增长(^ap < 0.05)，T_c、T_d时P组cTnI含量明显低于C组(^bp < 0.05)；两组患者CK-MB在T_c、T_d、T_e时较T_a有明显增长(^ap < 0.05)，T_c、T_d时P组cTnI含量明显低于C组(^bp < 0.05)；两组患者LDH在T_c、T_d、T_e’时较T_a有明显增长(^ap < 0.05)，两组之间无明显统计学差异，见表4。

3.5. 门静脉开放即刻恶性心律失常事件发生率[例(%)]及术后情况比较

表5. 门脉开放即刻恶性心律失常事件发生率[例(%)]及术后情况比较( $\bar{x}$ ± s, n = 67)

注：P组患者术后机械通气时长较C组时长较短(p < 0.05)，两组患者术中门静脉开放即刻发生恶性心律失常事件及术后再插管率、ICU住院时长和下肢不良事件的发生率均无明显统计学差异，见表5。

4. 讨论

肢体缺血预处理通过对肢体进行短暂重复的缺血–再灌注，提高远隔脏器对随后缺血的耐受性 [4]，心、脑对缺血性损伤非常敏感，RIPC可不同程度减轻患者心、脑、肺、肾等的IRI，保护内脏器官。本研究在患者插管后实施RIPC，结果显示，两组患者HR均较T₀时增长，但两组患者之间HR、mABP无明显变化，P组患者T₃时CI增加较C组明显，两组患者PAP均增加，但P组患者较C组低，SVR均降低，但P组降低较C组少，两组患者在新肝期门静脉开放即刻HR、mABP均降低，C组患者降低幅度更大，在门静脉开放后30 min和开放后3~6 h，P组患者的cTnI、CK-MB均低于C组，LDH无明显差异，P组术后机械通气时长低于C组，且两组均无下肢不良事件发生。本研究发现，术后两组患者心功能均受到影响，但RIPC可给予患者缺血预适应，对心脏有保护作用。

肝移植术新肝期门静脉开放即刻可能会出现血流动力学剧烈波动、心肌抑制、恶性心律失常、心脏停搏等各种不良事件，因患者术前肝衰竭时高心排量、低循环阻力的病理生理状态 [5]，患者有效循环血量不足，SVR较低而CI较高，表明患者术前存在高动力循环。术中门静脉和下腔静脉阻断时回心血量骤减，心排量降低，是无肝期MAP、PAP下降的基本原因，而SVR的升高，考虑是作为对回心血量减少引起MAP下降的一种代偿；新肝期下腔静脉和门静脉开放后，内脏和下肢血液回流、供肝保存液的冲击、移植肝及外周血液积蓄的酸性物质、高血钾、低血钙、低体温、高渗液体及内源性毒性物质等进入循环系统，及各器官的缺血再灌注损伤，均可对心脏产生强烈的抑制作用，SVR显著下降，新肝期下腔静脉开放后回心血量增多，肺血管不能及时舒张导致PAP较无肝期升高明显。在新肝期下腔静脉开放即刻，肝移植患者HR和MAP剧烈降低，甚至可能出现各种心脏不良事件，以及术后出现cTnI、CK-MB、LDH一过性增高，表明心肌曾受到损伤。综上所述，肝移植患者围术期血流动力学变化复杂，新肝期心肌抑制明显，而RIPC对于肝移植引发的潜在的心肌损伤的心脏保护作用，改善心肌预后和防范心血管不良事件发生，显得尤为重要。

2008年Pryzklenk等第一次提出RIPC对心脏IRI的保护作用 [6]，后来在另一项临床研究发现，术前给予冠状动脉旁路移植术患者RIPC可以显著降低患者术后各时点肌钙蛋白的释放 [7]，均证实了RIPC的心脏保护作用。刘建华等的研究显示RIPC在接受心脏瓣膜置换术治疗的患者中可明显降低心肌梗死血清学指标cTnT/cTnI、CK-MB [8]。RIPC具体保护机制还有待阐明，目前多种假说以神经元、体液和免疫介质来解释RIPC如何从四肢和周围结构产生的保护信号转导到目标器官或组织中发挥作用 [9]，在神经途径假说中，既往研究证明心肌梗死的心肌缺血区未接触到血液循环中的传到介质时，RIPC可通过神经机制直接发挥作用；在体液假说中 [10]，与多种介质相关，如缓激肽(BK)主要是激活B₂受体实现心脏保护，一氧化氮(NO)可减轻氧化应激发挥对受损心肌的保护 [11]，炎性细胞 [12] 如IL-10等抗炎因子浓度增加，而IL-6、TNF-α等促炎因子浓度降低，氧自由基(OFR)的减少等，目前腺苷在RIPC中被视为心肌保护的关键因子，在RIPC后的再灌注即刻，大量释放的腺苷作用其受体后可触发缺血预处理，有大鼠研究显示 [13] [14]，只有腺苷A_2A和A_2B受体亚型功能完整时共同发挥作用，兴奋A₁受体启动再灌注损伤救援激酶途径(RISK)降低凋亡基因表达才能产生心肌保护。

RIPC有两个保护时间窗，第一保护时间窗在干预后即刻产生，可维持2~3 h，第二保护时间窗在干预后12~24 h出现，可维持48~72 h [15]，而肝移植患者新肝期门静脉开放即刻，血流动力学波动剧烈，对心脏冲击大，易出现恶性心律失常事件 [16]，此时点正处于第一保护时间窗内，在研究观察的心肌坏死标志物中，cTnI在心肌损伤坏死后3~5 h开始升高，10~24 h达到高峰，5~7天恢复正常，CK-MB在3~5 h开始升高，10~24 h达到高峰，3~4天恢复正常，而LDH在9~20 h开始升高，36~60 h达到高峰，6~10天恢复正常，其高峰均处于第二保护时间窗内，因此在本研究中，无肝前期实行RIPC后，通过观察无肝期和新肝期门静脉开放即刻的血流动力学变化，及术中和术后不同时点cTnI、CK-MB、LDH的比较来评价RIPC对心脏的保护作用。本研究的不足之处在于，在第一保护时间窗内，由于手术和麻醉药物的影响，对血流动力学指标可能会产生干扰，新肝期门静脉开放即刻前血管活性药物的应用及干预，掩盖恶性心律失常事件的发生。本研究仅记录ICU住院时期内的术后情况，对肝移植后结局的长期影响仍然未知。

综上所述，在经典原位肝移植术中应用肢体RIPC能够产生对患者心脏的保护作用，降低术中心脏不良事件的发生，血流动力学变化更平稳，改善预后，且RIPC简单无创，具有一定的临床价值。

文章引用

修楷文,蔡金贞,温翠丽,董 河. 远端肢体缺血预处理对肝移植患者心脏的保护作用
Protective Effects of Remote Ischemic Preconditioning on the Hearts of Liver Transplantation Patients[J]. 临床医学进展, 2023, 13(01): 608-615. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.131089

参考文献