¹潍坊医学院，山东 潍坊

²潍坊市人民医院，山东 潍坊

收稿日期：2021年11月9日；录用日期：2021年11月29日；发布日期：2021年12月13日

摘要

近年来，恶性肿瘤的发病率和死亡率在全球范围内持续增长，成为威胁人类健康的一大类疾病。在肿瘤的发生、发展过程中，免疫检查点是产生免疫耐受的主要原因之一，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)在肿瘤的治疗中取得了显著进展，在提高机体的免疫功能的同时，也可以促进肿瘤血管的正常化。肿瘤细胞的生长、浸润、转移依赖于新生血管的生成，抗血管生成已是临床上常用的治疗方法，应用抗血管生成药物不仅可以使肿瘤血管正常，抑制肿瘤的生长，还可以增强免疫治疗的效果，与免疫治疗产生协同作用。免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗是一种相互增益的治疗方式。

关键词

恶性肿瘤，免疫检查点抑制剂，抗血管生成，治疗

A New Direction of Tumor Therapy—Immune Checkpoint Inhibitor Combined with Anti Angiogenesis Therapy

Hui Feng¹, Zihan Xu¹, Yuhui Nie¹, Shuzhen Liu²

¹Weifang Medical University, Weifang Shandong

⁴Weifang People’s Hospital, Weifang Shandong

Received: Nov. 9^th, 2021; accepted: Nov. 29^th, 2021; published: Dec. 13^th, 2021

ABSTRACT

In recent years, the incidence rate and mortality rate of malignant tumors have been increasing worldwide, and become a major disease threatening human health. In the process of tumor occurrence and development, immune checkpoint is one of the main reasons for immune tolerance. Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have made significant progress in tumor treatment. They can not only improve the immune function of the body, but also promote the normalization of tumor blood vessels. The growth, infiltration and metastasis of tumor cells depend on neovascularization. Anti angiogenesis has been a commonly used clinical treatment method. The application of anti angiogenesis drugs can not only make tumor blood vessels normal and inhibit tumor growth, but also enhance the effect of immunotherapy and have a synergistic effect with immunotherapy. Immune checkpoint inhibitors combined with anti angiogenesis therapy is a mutually beneficial treatment.

Keywords:Malignant Tumor, Immune Checkpoint Inhibitors, Anti Angiogenesis, Treatment

Copyright © 2021 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

恶性肿瘤已经成为威胁我国居民健康的主要疾病之一，统计数据显示，其每年发病数和死亡数分别占全球的23.7%和30% [1]，防治形势严峻。随着我国医疗水平的提高，越来越多的治疗方式被应用在恶性肿瘤的治疗中，但仍有部分患者不能从常规的肿瘤治疗方式中获得相应的疗效。近几年，免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物取得了良好的治疗效果，在肿瘤的治疗中发挥了重要作用，有效控制和延缓了病情发展，改善了患者的生活质量。免疫检查点抑制剂已在多种恶性肿瘤的治疗中被证实有效，但由于肿瘤微环境和免疫系统的复杂性，接受免疫检查点抑制剂单药治疗的恶性肿瘤患者总体客观缓解率(objective response rate, ORR)为20%~40% [2]。抗血管生成药物可以通过抑制新生血管的形成起到抗肿瘤的治疗作用，成为了多种恶性肿瘤标准治疗方案。但随着用药时间延长，肿瘤会逐渐对抗血管生成药物产生耐药性，减低抗血管生成药物的治疗效果。近年来，越来越多的临床研究发现，免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物之间存在相互调节作用，为两者联合用于恶性肿瘤的治疗提供了强有力的理论依据，有望成为一种新的治疗选择。

2. 免疫检查点抑制剂

免疫检查点是人体免疫系统中对机体起保护作用的分子，可以防止T细胞过度激活，维持机体对自身抗原的免疫耐受。而肿瘤细胞通过表达免疫检查点分子，抑制T细胞的免疫功能，从而逃脱机体的免疫监视与免疫杀伤。免疫检查点抑制剂可以抑制免疫检查点的活性，重新激活T细胞对肿瘤细胞的免疫应答 [3]。目前研究和应用最为广泛的免疫检查点抑制剂包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA4)、程序性细胞死亡受体1 (programmed death-1, PD-1)及其配体(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)的抑制剂，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)已批准帕博丽珠单抗(pembrolizumab)、纳武利尤单抗(nivolumab)、阿特珠单抗(阿特珠单抗)、德瓦鲁单抗(duravulumab)、阿维单抗(avelumab)以及伊匹单抗(ipilimumab)用于恶性肿瘤的临床治疗。

2.1. CTLA-4抑制剂

T细胞激活有赖于B7介导的活化细胞，CTLA-4的表达则是在激活的T细胞的基础上，竞争性结合配体B7，抑制T细胞的活化，参与免疫反应的负调控。另外，CTLA-4的阻断还可以促进免疫细胞浸润到肿瘤组织中 [4]。CTLA-4抑制剂可以重新激活T细胞，提高机体的免疫反应，从而起到抗肿瘤的作用。目前，常见的CTLA-4抑制剂有ipilimumab和tremelimumab。

2.2. PD-1/PD-L1抑制剂

PD-1主要在活化的T细胞、B细胞等免疫细胞表面表达，PD-L1是PD-1的配体，PD-L1在多种肿瘤细胞中存在高度表达。PD-L1与PD-1结合后可以抑制T细胞的增殖分化 [5]，肿瘤细胞通过过度表达PD-L1，持续激活PD-1/PD-L1信号通路，阻断该通路，可提高免疫细胞对肿瘤抗原的识别，激活T细胞识别并杀伤肿瘤细胞 [6]。目前，被批准用于治疗恶性肿瘤的PD-1抑制剂有pembrolizumab、nivolumab以及pidilizumab，获批的PD-L1抑制剂有阿特珠单抗、duravulumab和avelumab等。

免疫检查点抑制剂的成功应用为恶性肿瘤的治疗开辟了新的途径，已被批准用于包括肺癌、肝癌、肾癌、恶性黑色素瘤等恶性肿瘤患者的治疗。然而，仍有很大一部分癌症患者对这些新的免疫疗法没有反应，不能从中获益，接受免疫检查点抑制剂单药治疗的恶性肿瘤患者ORR为20%~40% [2]。越来越多的研究结果显示，将免疫检查点抑制剂联合抗血管生成能提高免疫治疗的疗效，延长患者的PFS和OS。

3. 抗血管生成

新生血管的形成在肿瘤的生长、浸润、转移中发挥了重要作用，生长因子及其受体介导的信号通路在肿瘤血管生成中起着关键作用。目前已知的促进肿瘤血管生成的因子主要包括血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)，血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)，转化生长因子(transforming growth factor, TGF)，血管生成素(angiogenin, ANG)等。VEGF在血管生成中具有关键作用，体内多种细胞和癌细胞均可分泌VEGF，与血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR)结合后，可以促进内皮细胞增殖，增加血管通透性使内皮细胞迁移，进而诱导肿瘤血管生成。因此，抑制VEGF及其受体的表达可以减少新生血管的形成，减慢肿瘤细胞的生长，FDA先后批准了贝伐珠单抗(贝伐珠单抗)、雷莫芦单抗(ramucirumab、阿帕替尼(apatinib)、索拉非尼(索拉菲尼)、舒尼替尼(舒尼替尼)、阿昔替尼(阿昔替尼)、帕唑帕尼(pazopanib)等抗血管药物用于临床恶性肿瘤的治疗。

抗肿瘤血管生成已经成为临床上治疗肿瘤的常用方法，但随着抗血管生成药物的应用，肿瘤能够适应该药物的存在，逐渐对抗血管生成药物产生耐药性，并且会降低抗肿瘤药物到达肿瘤组织的浓度。研究表明，促进血管生成的相关信号通路有多条，当VEGF信号通路被阻断后，可能会增强其他信号通路的活性。另外，抗血管生成药物抑制血管生成后，会产生缺氧微环境，可以增加促进肿瘤血管形成细胞的浸润。与免疫抑制剂联用，可以增加抗血管生成药物的疗效，为肿瘤患者的治疗提供新的方向。

4. 免疫检查点抑制剂联合抗血管生成

4.1. 联合治疗理论基础

免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗恶性肿瘤的疗效与肿瘤所处的微环境密切相关 [7]。肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)是肿瘤细胞生长的特殊环境，TME中包括肿瘤细胞、骨髓来源的炎症细胞、淋巴细胞，血管，内皮细胞、成纤维细胞及胶原和蛋白聚糖等细胞外基质成分 [8] [9]。其中新生血管的形成在肿瘤的发生、发展过程中具有着重要作用，肿瘤血管的结构与正常组织的血管结构存在明显差别。肿瘤血管变得宽大、弯曲，并且在肿瘤组织内分布不均。肿瘤血管的异质性 [10] 使肿瘤血管壁上形成较大面积的小孔 [11]，进而导致血管渗透性增加，肿瘤血管内的高渗液渗漏到组织间隙，使组织间隙压力升高。一方面，血管内液体渗漏，血管中血液粘度增加，血液灌注减少 [12]；另一方面，组织间隙的高压力也降低了血管内血液灌注。因此，血管的运输物质的功能降低，减少了TME中的氧气含量，产生低氧和酸性环境，同时减少了免疫细胞到达肿瘤组织的数量，也抑制了治疗药物的传输。TME的低氧和酸性状态可以产生免疫抑制，与以下几个原因有关：① 在低氧环境下，肿瘤细胞、树突状细胞(dendritic cells, DC)以及髓系来源的免疫抑制细胞表面表达大量的PD-L1 [13]，通过PD-1/PD-L1信号通路抑制T细胞的免疫。② 髓系来源的抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)和调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)属于免疫抑制性细胞，低氧可以促进的MDSC和Tregs的聚集。③ 低氧还可以改变肿瘤细胞的能量代谢通路，促进免疫抑制性代谢物例如腺苷酸的产生 [14]。④ 低氧环境使缺氧诱导因子(hypoxia induction factor, HIF)的分泌增加，HIF会改变巨噬细胞的表达方式，使之向免疫抑制性肿瘤细胞转变 [15]。异常的肿瘤血管通过多种方式抑制免疫细胞的功能，使肿瘤细胞发生免疫逃逸。研究发现 [16]，低剂量或正常剂量的抗血管生成药物可以促进肿瘤血管正常化，缓解TME的低氧环境，提高免疫细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力。

此外，VEGF信号可以通过以下几种作用方式减弱免疫系统的抗肿瘤效果：① VEGF可以作用于树突状细胞和T细胞表面的VEGFR2受体，抑制树突状细胞和T细胞的成熟，还可以通过上调免疫检查点PD-1和CTLA-4，抑制T细胞活性 [17]，进而产生肿瘤的免疫逃逸。② VEGF通过诱导肿瘤血管表达FAS 抗原配体(FASL)，阻止T细胞向肿瘤组织内浸润 [18]。③ 血管内皮表达的细胞内黏附分子1 (intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1)和血管细胞黏附分子1 (vascular cell adhesion protein 1, VCAM-1)可以帮助免疫细胞黏附在血管内皮上，并从血管移入TAM发挥杀伤肿瘤的作用。VEGF可通过减少ICAM-1和VCAM-1的表达，从而抑制免疫细胞在肿瘤中浸润 [19]。④ VEGF还可诱导Tregs、MDSCs等抑制性的免疫细胞的增殖，抑制DC细胞的成熟以及T细胞的发育。相关研究发现 [20]，服用以VEGF为靶点的抗血管生成药物后，肿瘤血管内存在一段“正常化”的时间窗，可以促进血管正常化，增加氧气和化疗药物的浓度，提高治疗效果，超过这段时间窗就会发挥抗血管生成作用。VEGF为靶点的抗血管生成药物可以抑制VEGF/VEGFR2通路，通过多种途径提高免疫系统的抗肿瘤效果。

另有实验 [21] 结果表明，免疫检查点抑制剂如抗PD-L1治疗可以增加机体对抗血管药物的敏感性，促进血管正常化，进而改善机体免疫抑制状态。免疫检查点抑制剂联合抗血管相互协同，增加药物的敏感性，为肿瘤患者提供了一种新的选择。

4.2. 联合治疗的临床应用

4.2.1. 肺癌

2018年12月6日FDA批准阿特珠单抗联合贝伐珠单抗联合卡铂以及紫杉醇用于转移性非鳞NSCLC的一线治疗。IMpower150 [22] 是一项III期临床试验，将1202名转移性NSCLC患者随机分组，402名患者入卡铂/紫杉醇化疗的基础上联合阿特珠单抗组(ACP组)、400名入贝伐珠单抗组(BCP组)以及400名入阿特珠单抗、贝伐珠单抗(ABCP组)，比较不同治疗方案的疗效。结果显示，在肝转移患者中，ABCP组与BCP组的中位总生存期分别为13.3个月和9.4个月。无论患者有无EGFR突变，ABCP组在中位PFS和中位OS均高于BCP组，而药物不良反应发生率比较差异无统计学意义。研究结果表明，NSCLC可以从免疫检查点抑制剂联合抗血管治疗中明显获益。

SHR-1210 [23] 是一项开放标签、多中心、Ib/II期研究，纳入接受含铂化疗失败以及至少接受过1种EGFR-TKI治疗后疾病进展的EGFR突变的18~70岁的NSCLC患者。所有患者接受阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。纳入40例EGFR突变的NSCLC患者，中位随访10.8月，所有人群ORR为20%，DCR为62.5%。中位持续缓解时间未达到，中位PFS为3.2个月，OS未达到。亚组分析显示，EGFR20 ins (3例)或EGFR L858R (14例)突变的患者ORR率高于EGFR19 del (22例)，mPFS更长。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗在晚期非小细胞肺癌既往化疗经治患者中显示出了不错的疗效。

4.2.2. 肝癌

2019年11月23日，ESMO主席在会议上公布了IMbrave 150研究 [24] 的研究数据。该研究将501名晚期不可切除的肝细胞癌(HCC)患者按2:1比例随机分配，336例入阿特珠单抗 + 贝伐珠单抗组，165例入索拉菲尼组，研究两种方案的OS和PFS。该研究目前的结果显示：阿特珠单抗 + 贝伐珠单抗组OS尚未达到，索拉菲尼组中位OS为13.2个月，中位PFS分别为6.8个月和4.3个月。与索拉菲尼相比，阿特珠单抗 + 贝伐珠单抗联合疗法使患者死亡风险降低42%，阿特珠单抗 + 贝伐珠单抗组ORR达到27%，完全缓解(CR)达6%。这些数据表明，对既往未接受系统治疗的不可切除的HCC患者，与标准索拉菲尼方案相比，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗疗法能够改善患者的OS与PFS，成为不可切除HCC患者有希望的一线治疗方案。

NCT04072679 [25] 是一项Ib期临床研究，共纳入50例晚期HCC患者，分别接受低剂量和高剂量PD-1单抗信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药IBI305治疗，结果显示，客观缓解率(ORR)：低剂量组ORR为24.1%，高剂量组ORR为33.3%。疾病控制率DCR：低剂量组DCR为75.9%，高剂量组ORR为83.3%。与截止日期一样，尚未达到PFS，其中低剂量组和高剂量组的六个月的PFS率分别为60.5%和75.8%。这项研究的初步结果值得进一步探讨免疫检查点抑制剂联合抗血管生成的治疗选择。

4.2.3. 肾癌

IMmotion151研究 [26] 是一项III期随机对照试验中，一共915例未接受过治疗的肾透明细胞癌患者，其中有362名(40%)患有PD-L1阳性疾病。随机将454例患者入阿特珠单抗联合贝伐珠单抗组，461例入舒尼替尼组。结果显示，在PD-L1阳性人群中，联合治疗组的中位PFS为11.2个月，舒尼替尼组为7.7个月。与舒尼替尼相比，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗可延长转移性肾细胞癌患者的PFS，并显示出良好的安全性，研究结果支持联合治疗可作为某些晚期肾细胞癌患者的一线治疗选择。

KEYNOTE-426研究 [27] 是一项III期临床实验，随机分配861例未接受治疗的晚期肾透明细胞癌患者，432名患者入帕博利珠单抗联合阿昔替尼组，429例患者入舒尼替尼组。研究结果表明，联合治疗组的中位PFS为15.1个月，舒尼替尼组为11.1个月，ORR分别为59.3%和35.7%。联合组估计存活的12个月患者百分比为89.9%，舒尼替尼组为78.3%。在未经治疗的晚期肾细胞癌患者中，与舒尼替尼治疗相比，帕博利珠单抗联合阿昔替尼可显着延长OS和PFS，并具有更高的ORR。

JAVELIN Renal 101研究 [28] 是一项III期试验比较未接受治疗的晚期肾细胞癌患者应用avelumab联合阿昔替尼与舒尼替尼的疗效，总共886位患者被随机分配接受avelumab联合阿昔替尼(442位患者)或舒尼替尼(444位患者)治疗。在560例(63.2%) PD-L1阳性肿瘤患者中，avelumab联合阿昔替尼的中位PFS为13.8个月，而舒尼替尼为7.2个月，两组ORR分别为55.2%和25.5%，OS分别为11.6个月和10.7个月。在接受不同治疗方式作为晚期肾细胞癌的一线治疗的患者中，avelumab联合阿昔替尼的PFS显著长于舒尼替尼(P < 0.001)。

4.2.4. 结直肠癌/胃癌

2019年ASCO年会公布了一项Ib期研究 [29]，该研究招募了50例接受过治疗的晚期胃癌(25例)或结直肠癌(25例)的患者，给予纳武单抗联合瑞戈非尼治疗，以进一步确定药物安全性并确定初步疗效。截止2018年10月结果显示，胃癌的ORR为44%，微卫星稳定型结直肠癌的ORR为29%，所有患者的中位PFS为6.3个月，结直肠癌和胃癌分别为6.3个月和5.8个月。纳武单抗联合瑞戈非尼在胃癌和结直肠癌患者中具有显著的抗肿瘤活性。

NCT01633970研究 [30] 目的是评估阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的安全性。结果显示，纳入的10个微卫星不稳定高的结直肠癌患者，ORR为30%，在接受阿特珠单抗联合贝伐珠单抗高度预处理的患者中观察到了初始临床活性，疾病控制率为90%，且该组合具有良好的耐受性，值得进一步研究。

5. 小结

目前，越来越多的研究结果显示免疫抑制剂联合抗血管生成相互协同，可以提高患者的PFS和OS，使肿瘤患者从中获益。但仍有许多问题需进一步探讨：如何选择最佳的联合药物，怎样确定可能获益的患者，如何控制药物剂量，何时用药等。希望未来随着临床应用和相关研究的开展，能够给肿瘤患者带来更多获益。

文章引用

丰 慧,徐子涵,聂玉辉,刘淑真. 肿瘤治疗新方向——免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗
A New Direction of Tumor Therapy—Immune Checkpoint Inhibitor Combined with Anti Angiogenesis Therapy[J]. 临床医学进展, 2021, 11(12): 5666-5672. https://doi.org/10.12677/ACM.2021.1112839

参考文献