Botanical Research
Vol.06 No.06(2017), Article ID:22647,7 pages
10.12677/BR.2017.66053

Research Progress of Anticancer Mechanism on Saponins within Genuine Medicinal Materials in Gansu Province

Yijun Yuan1*, Hongzhen Jia2, Xin Li2, Xiangjun Zhou1

1College of Bioengineering and Technology, Tianshui Normal University, Tianshui Gansu

2College of Life Science and Engineering, Lanzhou University of Technology, Lanzhou Gansu

Received: Oct. 22nd, 2017; accepted: Nov. 5th, 2017; published: Nov. 13th, 2017

ABSTRACT

Aiming at the antitumor activity of saponins within genuine medicinal materials in Gansu province, a comprehensive literature in this paper summarized the research situation of anticancer mechanism on saponins in geo-herbals of Gansu province. And it provides data for the further study of saponins in genuine Chinese herbs of Gansu province and development of anti-cancer drugs.

Keywords:Genuine Medicinal Materials of Gansu Province, Saponins, Anticancer

甘肃道地药材中的皂甙类成分抗癌机制 研究进展

袁毅君1*,贾鸿震2,李欣2,周向军1

1天水师范学院生物工程与技术学院,甘肃 天水

2兰州理工大学生命科学与工程学院,甘肃 兰州

收稿日期:2017年10月22日;录用日期:2017年11月5日;发布日期:2017年11月13日

摘 要

本文综合文献资料,针对甘肃道地药材中皂甙类成分的抗癌活性,就其抗癌机制方面的研究概况进行综述,为甘肃道地药材中皂甙类成分的进一步研究及抗癌药物的研发提供资料。

关键词 :甘肃道地药材,皂甙类,抗癌

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1. 引言

甘肃特殊的地理位置,地形地貌与气候复杂多样,造就了甘肃道地药材种类多样性的良好生态条件,是理想的中药材种植基地,也是我国重要的中药生产地之一,使得甘肃省药材蕴藏种类和数量均居全国前列。有许多国家重点品种,如当归、党参、黄芪、大黄、甘草等,甘肃现已培育了许多既具有广泛药用价值又具有商业价值的大宗道地药材,道地药材抗癌作用的研究已成为抗癌药物研发的重要部分。

2. 含有皂甙类成分的甘肃道地药材

甘肃药材品种总计1527种,植物类药材1270种,其中35种菌类、4种苔藓类、5种地衣类、47种蕨类、1179种种子植物;动物类药材214种;矿物类43种 [1] 。甘肃丰富的药用植物资源为我国中药的研究以及抗癌药物研发做出了重要贡献。

2.1. 甘肃大宗道地药材的种类

甘肃为“秦药”或“西药”的主产地 [2] 。受多种因素影响,中药材不但种类丰富多样,而且品种优质。大宗道地药材有30多种,其中当归、大黄、党参、黄芪、红芪、甘草、柴胡、猪苓、半夏、款冬花、苦参、杏仁、地骨皮、刺五加、赤芍、远志、麻黄、羌活等品种产量大,品种优良,而且大部分是早期开发、中医临床最为常用的品种 [1] 。但有些品种并不是甘肃原有,而是经过多年的适应性种植,才形成当今的道地药材,如党参等。而甘肃传统的道地药材有当归、红芪、党参、大黄、甘草、贝母、款冬花、秦艽等 [3] 。

2.2. 含有皂甙类成分的甘肃大宗道地药材

入药黄芪药典规定为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge. var. mongholicus (Beg.) Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus (Fisch.) Bunge的干燥根。别名绵芪、绵黄芪 [4] 。黄芪富含多种活性成分,皂甙、黄酮、多糖,以及氨基酸、亚油酸、生物碱、胆碱等,成分的多样性使其有着广泛的药理作用 [5] [6] 。研究表明,黄芪皂甙(Astragalus saponin, AS)能直接或间接杀死癌细胞。甘肃所产黄芪已占全国总量的一半,主产陇西、渭源、岷县 [7] 。

刺五加Acanthopanax senticosus (Rupr. et Maxim.) Harms,别名刺拐棒,为五加科多年生落叶灌木。五加皮为树皮入药制成,民间多用根及茎。刺五加益精壮骨、补肾安神、益气健脾 [8] [9] 。刺五加中提取的活性成分是来自叶部位的皂甙(Acanthopanax senticosus, ASS)为 [8] ,刺五加皂甙促进肝癌细胞凋亡,其作用机制可能与bcl-2表达降低、bax表达增高有关。刺五加皂甙不仅能抑制肿瘤的生长,而且能减轻抗癌药物的毒性。具有保护心脑血管、抗炎、抗氧化、降糖等广泛的药理作用 [10] 。

柴胡为伞形科植物的根,其(中国药典)收载的为柴胡Bupleurum chinese DG,狭叶柴胡Bupleurum secorzonerifolium wiud,其性凉,味苦 [11] 。已从柴胡中分离得到柴胡皂甙d (saikosaponinsd, SSd),为三萜皂甙单体,药理活性强,除解热、镇痛和抗炎等作用外,SSd调节免疫系统功能与抑制肿瘤效应,表现出较强的抗肿瘤活性,但作用机制尚需进一步研究 [12] [13] 。甘肃省是我国柴胡的主产区之一,以品种较多、量大而著称,是我省医药行业重要的野生资源 [14] 。

赤芍Paeoniae Radix Rubra为毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.或川赤芍Paeonia veitchii Lynch.的干燥根 [15] ,其主要成分芍药甙具有多种活性作用,如调整血液凝固和使纤维蛋白溶解、解痉、镇静、止痛、抗惊厥、抗菌抗炎、调节免疫功能和抗肿瘤 [16] 。

3. 甘肃道地药材中皂甙类成分及其抗癌机制

3.1. 皂甙的主要结构特点

由皂甙元(Sapogenins)和糖、糖醛酸或其他有机酸构成皂甙。由于似肥皂,水溶液振摇后产生大量持久蜂窝状泡沫 [17] ,得名皂甙,皂甙的基本结构特点及植物分布见表1

3.2. 大宗道地药材中皂甙类成分的抗癌机制

皂甙类是当前抗癌研究中的一类重要中草药抗癌活性成分,除了抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡外,还能增强免疫功能、影响细胞信号转导通路、抑制肿瘤血管生成等,具有良好的研究和开发前景。

3.2.1. 增强免疫功能

研究表明,柴胡皂甙d (saikosaponinsd, SSd)、黄芪皂甙(Astragalus saponin, AS)或黄芪以及赤芍总甙(Total glucosides of radix paeoniae, TGC)具有增强机体免疫功能的作用,见图1

Figure 1. The immune function enhancement of SSd, AS and Astragalus as well as TGC [16] [19] [20] [21] [22]

图1. SSd、AS与黄芪及TGC的机体免疫功能增强作用 [16] [19] [20] [21] [22]

Table 1. Basic composition and plant distribution of saponins [18]

表1. 皂甙基本构成与植物中的分布 [18]

3.2.2. 抑制细胞增殖

在体外试验中发现柴胡皂甙d (saikosaponinsd, SSd)对多种肿瘤细胞具有抑制增殖作用。SSd显著减轻实验大鼠肝细胞变性坏死,抑制实验性大鼠肝癌形成 [23] ,而且对人肝癌细胞有明显的抑制作用,SSd可能通过上调自噬基因BECN1的表达诱导自噬性死亡发生,从而达到抑制肝癌细胞SMMC-7721增殖的作用 [24] [25] 。SSd通过非mTOR依赖途径诱导HeLa细胞自噬 [26] 。周航等采用MTT比色法观察到SSd对肺腺癌A549细胞的增殖具有较强的抑制作用 [27] 。MTT法显示黄芪皂甙明显抑制肾小球系膜细胞的增殖,从细胞水平表明在一定浓度范围内,黄芪皂甙可以通过影响细胞周期来抑制细胞增殖 [28] 。黄芪总提物(total astragalus extract, TAE)能显著抑制小鼠肝癌HepA的移植瘤生长。TAE (20~160 mg/L)对Bel-7404细胞和HeLa细胞有明显的抑制作用;通过细胞周期分析,TAE阻滞Bel-7404细胞G0/G1期,而S期细胞减少使Bel-7404细胞凋亡率上升 [29] 。叶红军等 [30] [31] 发现刺五加叶皂甙(Acanthopanax senticosus, ASS)和维甲酸(RA)高、中浓度对体外培养HepG2肝癌细胞的S期细胞有抑制作用,其作用与时间和剂量成依赖性关系。另有研究表明,ASS能促进肝癌细胞nm23-H1基因蛋白表达,抑制人肝癌细胞在小鼠体内生长和转移 [32] 。

3.2.3. 促进细胞凋亡

冯雪梅等发现刺五加叶皂甙(Acanthopanax senticosus, ASS)抑制人肝癌细胞在小鼠体内的生长和转移,推测此作用可能与ASS促进肝癌细胞凋亡有关 [33] ;ASS诱导体外培养的肺癌细胞凋亡 [34] ;赤芍总甙(TGC)具有诱导细胞凋亡作用,其分子机制与c-myc、Bcl-2表达有关,抑制细胞恶性增殖,具有明显抑瘤效应 [35] 。柴胡皂甙D (SSd)通过诱导A549细胞凋亡抑制其生长 [36] ;抑制survivin表达而诱导人宫颈癌Hela细胞凋亡 [37] 。黄芪皂甙诱导结肠癌细胞凋亡级联反应,使肿瘤细胞停滞在S期,黄芪甲甙处理肝癌细胞HepG2后Vav3.1表达下调 [38] 。

3.2.4. 抑制肿瘤血管生成

SSd剂量依赖性抑制SMMC-7721细胞转录因子STAT3的磷酸化及降低HIF-1α的蛋白水平,推测SSd通过影响STAT3活化及HIF-1α表达来抑制肿瘤血管生成 [39] 。SSd抑制实验性大鼠肝癌形成的作用与SSd下调肝肿瘤中COX-2的表达、抑制VEGF的活性有关 [40] 。SSd下调大鼠肝癌组织及血清中Ang-2和VEGF表达,抑制实验大鼠肝癌发生及血管形成。因此,在研究SSd抑制肿瘤血管生成、抗肿瘤作用机制的过程中,需深入研究其与Ang-2、VEGF及COX-2信号通路的关系 [41] 。丰俊东 [42] 等发现肝癌细胞的浸润与转移是在肝癌组织中显著表达血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)之后,刺五加皂苷抑制肿瘤生长与转移的机制之一是通过抑制VEGF的mRNA及蛋白表达量实现。刺五加皂苷作用于SMMC-7721肝癌细胞及裸鼠人食道管癌EC9706移植瘤模型结果显示,增加凋亡相关基因Bax蛋白的表达,降低Bcl-2蛋白的表达,表现出体外培养肝癌细胞与体内抗肿瘤的效应,为进一步的分子机制研究奠定了基础 [9] [43] 。

3.2.5. 影响胞内信号转导

分子水平研究表明,ASS激活细胞凋亡过程通过升高体外培养胃癌细胞外向K+流通透性,促使细胞Ca2+缓慢内流使胃癌细胞DNA断裂实现 [44] 。柴胡皂甙d (SSd)抑制Y79细胞生长并诱导其凋亡的过程由磷酸化的p38介导 [45] 。此外,SSd可能通过影响HIF-1α/COX-2信号通路发挥其抗癌作用;提高细胞内钙离子浓度,可能是SSd抑制COX-2活性,诱导人肝癌细胞凋亡的机制之一 [46] [47] 。张雅欣等结合实验结果推测SSd可能通过抑制STAT3磷酸化下调COX-2的表达,进而发挥防治肝癌的作用 [48] 。

3.2.6. 促进癌细胞分化

赤芍总甙(TGC)能促细胞进分化,具有明显抑瘤效应;SSd对人肝癌细胞SMMC-7721具有显著诱导分化作用;并且将SMMC-7721的细胞周期明显阻滞于G0/G1期 [49] ,祝葆华等的实验结果显示SSd能够诱导人肝癌细胞株HepG2细胞向正常细胞方向分化,表明SSd具有逆转人肝癌细胞株HepG2细胞恶性表型的作用 [50] 。

3.2.7. 抑制肿瘤细胞侵袭、迁移

肿瘤复发是通过肿瘤细胞的侵袭、迁移实现,此环节是抗肿瘤研究的突破口。黄芪甲苷或联用贝伐单抗作用肺癌细胞A549后,Western blot结果显示,黄芪甲苷通过影响自噬通路P62和LC3的表达从而抑制自噬发生。黄芪甲苷增强A549细胞黏附能力而抑制其转移和侵袭,是通过显著减低侵袭相关基因MMP-2和MMP-9表达实现 [51] 。Transwell小室实验表明胃癌细胞SGC7901在黄芪甲苷处理48 h后,细胞侵袭能力显著下降,分子检测表明MMP-2和MMP-9分子的mRNA和蛋白水平均下降,在体外黄芪甲苷抑制胃癌细胞侵袭的能力通过减少细胞MMP-2和MMP-9的表达实现;一定程度上通过抑制细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路实现抑制侵袭作用 [52] 。

4. 展望

甘肃道地药材种类繁多,相关领域的研究人员对于甘肃道地药材还需进一步系统化研究。皂甙类成分是多种中药的有效成分,在自然界中分布广泛,但针对甘肃道地药材中皂甙类成分体内抗癌机制的研究报道尚少,有待深入研究其生物学活性与结构的关系;现有的实验结果显示道地药材中皂甙类成分具有抗癌作用,但其详细机理的阐释还需积累更多的实验数据和临床试验数据;仍需深入研究皂甙类成分与其他抗癌药物、放疗及手术相结合的疗效,为癌症的治疗提供疗效显著的抗癌药物与最佳的治疗方法。随着中药药理学、分子生物学和分子药理学等多学科的发展,将抗肿瘤中药的研发与分子细胞生物学和生物信息学等结合起来,深入研究中药活性成分作用机理与靶点是目前中医药学研究的方向与重点。中药抗癌的研究水平会显著提高,应用前景会更广阔。从中发现高效、靶向性强和低毒的抗癌新药实现治疗癌症的新突破有着重要意义。

基金项目

国家自然基金项目(81360619)。

文章引用

袁毅君,贾鸿震,李 欣,周向军. 甘肃道地药材中的皂甙类成分抗癌机制研究进展
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  53. NOTES

    *通讯作者。

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