¹温州医科大学基础医学院，浙江 温州

²温州医科大学第二临床医学院，浙江 温州

收稿日期：2022年6月6日；录用日期：2022年6月17日；发布日期：2022年6月30日

摘要

人类免疫缺陷病毒与肠道原虫共感染不仅加重原虫感染症状，而且促进HIV感染者艾滋病疾病进程。在一些HIV高流行的国家或地区，HIV/AIDS合并肠道原虫感染仍是一个被忽视的公共卫生问题，且其危害性往往被低估，我国针对HIV和肠道原虫共感染方面也存在研究数量少和研究涉及的地理范围窄的现象。本文就HIV人群中隐孢子虫(Cryptosporidium spp.)、溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、卡耶塔环孢子虫(Cyclospora cayetanensis)、毕氏肠微孢子虫(Enterocytozoon bieneusi)和芽囊原虫(Blastocystis spp.) 5种肠道原虫感染情况进行综述，以期为预防和控制HIV/AIDS患者的肠道原虫感染提供参考。

关键词

肠道原虫，HIV，感染率

Progress on the Infection of Intestinal Protozoa in HIV/AIDS Population

Liyuting Zhou¹, Nairui Zhao², Yilei Yang², Wei Zhao^1*

¹School of Basic Medical Sciences, Wenzhou Medical University, Wenzhou Zhejiang

²Second School of Clinical Medicine of the Wenzhou Medical University, Wenzhou Zhejiang

Received: Jun. 6^th, 2022; accepted: Jun. 17^th, 2022; published: Jun. 30^th, 2022

ABSTRACT

Co-infection of human immunodeficiency virus (HIV) with intestinal parasites not only exacerbates symptoms of the protozoa infection, but also promotes the process of AIDS disease in people infected with HIV. In some countries or regions with high HIV prevalence, HIV/AIDS combined with intestinal plasma infection is still a neglected public health problem, and its harm is often underestimated. There are also a small number of studies and a narrow geographical range involved in the co-infection of HIV and intestinal parasites in China. In this paper, the prevalence of Cryptosporidium spp., Entamoeba histolyticain, Cyclospora cayetanensis, Enterocytozoon bieneusi and Blastocystis hominis in humans infected with HIV from China were reviewed. The data will provide a reference for preventing and controlling the infection of intestinal protozoa in HIV/AIDS patients.

Keywords:Intestinal Protozoa, HIV, Prevalence

Copyright © 2022 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

随着HIV感染所导致的机体细胞免疫应答功能进行性下降，包括细菌、真菌、病毒、寄生虫在内的多种机会性病原体的繁殖力和致病力随之增强，进而引发严重临床后果 [1]。据报道，超过80%的AIDS患者最终死于机会性感染。其中，由肠道原虫引起的腹泻是这些患者死亡的主要原因之一 [2]。在可引起AIDS患者腹泻相关的肠道原虫中，隐孢子虫(Cryptosporidium spp.)最常见，其次是溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)和卡耶塔环孢子虫(Cyclospora cayetanensis)。近年来，由于分子检测手段的应用，HIV/AIDS患者中毕氏肠微孢子虫(Enterocytozoon bieneusi)和人芽囊原虫(Blastocystis hominis)的检出也越来越多 [2]。因而，HIV阳性人群中以上5种肠道原虫越来越受到关注。然而，世界不同地区HIV人群这5种肠道原虫的流行程度各不相同；许多国家仅个别虫种有报道，还有许多国家或地区缺少HIV人群肠道原虫的流行病学资料。在一些HIV高流行的国家或地区，HIV/AIDS合并肠道原虫感染仍是一个被忽视的公共卫生问题，且其危害性往往被低估 [3]。我国针对HIV和肠道原虫共感染方面也存在研究数量少和研究涉及的地理范围窄的现象。本文就我国HIV人群中5种肠道原虫感染情况进行综述，以期为预防和控制HIV/AIDS患者的肠道原虫感染提供参考。

2. 隐孢子虫感染情况

Cryptosporidium是一种重要的机会致病性肠道原虫，其感染的临床表现多样且与宿主免疫状况密切相关 [4]。在免疫力正常的人群中，Cryptosporidium感染常呈无症状携带或者自限性腹泻；在HIV阳性等免疫力低下的人群中，其感染导致的腹泻往往为持续性和致死性 [5]。Blanshard等发现，有7.8%的严重免疫抑制的AIDS患者感染Cryptosporidium会发生爆发性或霍乱样腹泻，患者平均存活时间大约为5周；近60%的感染者发生慢性腹泻，存活约20周 [6]。而且，McGowan等发现，腹泻持续不缓解的Cryptosporidium与HIV共感染者生存期显著短于腹泻缓解的感染者 [7]。感染Cryptosporidium的AIDS患者生存期明显短于Cryptosporidium阴性的患者。Cryptosporidium感染已经成为AIDS患者死亡的重要原因 [8]。

人体Cryptosporidium感染呈世界性分布，并且在发展中国家感染率较高 [9]。但是，应该指出，在任何发达国家和发展中国家都没有进行Cryptosporidium的常规检测的监测系统。许多研究已经调查了Cryptosporidium在HIV感染者中的流行情况。不同国家或地区HIV/AIDS患者中Cryptosporidium的感染率差异很大，为0%~78.1% [9]。然而，不同的研究设计、地理位置、人群、实验方法敏感性或疾病阶段对感染率差异的评估有多大影响还不清楚。总的来说，发达国家HIV人群Cryptosporidium感染率低于发展中国家 [9]，如美国HIV人群合并Cryptosporidium平均感染率为13.3%，法国为11.3%；而尼日利亚、南非、埃塞俄比亚等发展中国家的平均感染率分别达到29.3%、36.6%和21.8%。发展中国家HIV人群Cryptosporidium感染率比发达国家高除了可能与当地的经济发展水平，医疗卫生条件以及居住环境有关外，还可能与发达国家ART治疗更普遍有关 [10]。目前，还没有治疗隐孢子虫病的特效药物，细胞免疫是清除Cryptosporidium感染的关键，高活性抗逆转录病毒疗法(highly active anti-retroviral therapy, HAART)可通过提高AIDS患者CD4⁺ T淋巴细胞计数来帮助患者免疫重建，对其抵抗Cryptosporidium感染有一定的帮助 [11]。已有研究表明，在HAART中使用的蛋白酶抑制剂可能对Cryptosporidium有直接的抑制作用 [12]。前瞻性的研究已经表明，经HAART治疗后HIV阳性人群Cryptosporidium的感染率显著下降，如来自巴西的一项研究显示，在HAART治疗前Cryptosporidium感染率为8.1%，经HAART治疗后Cryptosporidium感染消失 [10]。因此，积极地ART治疗对抵抗和消除Cryptosporidium感染有重要意义。

相较于发达国家，我国对人Cryptosporidium感染的调查研究起步较晚，目前已有的研究数据显示，我国有29个省有人体Cryptosporidium感染的报道，不同省人体Cryptosporidium感染率在0.65%~11.15%之间 [13]。与国外的研究结果类似，人体Cryptosporidium感染率主要受年龄和自身免疫状况影响，在低龄儿童、老年人和一些免疫低下的人群中较高 [13]。我国HIV人群Cryptosporidium平均感染率为6.57%，但不同地区感染率相差较大，最低为0.7%，最高为16.1% [13]；即使是同一个省份，不同的研究Cryptosporidium感染率也不同，如河南省两项调查显示，HIV人群Cryptosporidium感染率分别为1.5%和16.1% [14] [15]；安徽省三项研究得出的感染率分别9.4%、13.1%和8.3% [16] [17] [18]。上述调查中，仅两项研究基于分子诊断方法，多数基于显微镜检查方法。由于显微镜方法的敏感性和特异性较低，因此该方法获得的感染率可能并不准确，同时，该方法也无法对病例中涉及的Cryptosporidium进行分子生物学上基因分型。

目前，关于我国Cryptosporidium感染情况的研究仍很有限，已有的研究大多数都停留在感染率调查层面，并且感染率主要通过显微镜镜检的方法获得。采用分子方法来确定Cryptosporidium的流行情况和进行分子生物学上的基因分型对于了解Cryptosporidium的传播动态、感染追踪、虫体致病性的差异等具 有重要意义 [19]。

3. 溶组织内阿米巴感染情况

E. histolytica是非机会性致病性肠道原虫，人感染后可出现严重的侵袭性阿米巴病，包括，阿米巴结肠炎和阿米巴肝脓肿。全世界每年有4万到11万人死于阿米巴病，死亡率在原虫病中居第二位 [20]。尽管，感染及未感染HIV的阿米巴病患者在临床特征上并未有明显差异，但HIV人群更容易发生侵袭性阿米巴病 [21]。同时，HIV感染者患阿米巴肝脓肿时比HIV阴性者起病更加隐匿、白细胞数更低、住院病程更短 [21]。也有研究发现，重组的E. histolytica表面半乳糖/乙酰氨基半乳糖可抑制性凝集素，可以刺激HIV的复制，因而，HIV与E. histolytica共感染可能会造成阿米巴病与AIDS相互恶化，促进AIDS的疾病进展，加速其死亡 [22]。近年来，E. histolytica感染率在HIV阳性人群中呈上升趋势，同时因HIV与E. histolytica感染流行区域的重叠，阿米巴病已被看作被AIDS患者忽视的肠道原虫病 [23]。

HIV阳性人群E. histolytica感染率的差异可能与男男性行为(men who have sex with men, MSM)有关 [23] [24] [25] [26] [27]。在一些发达国家或地区，HIV阳性MSM人群E. histolytica感染的报道越来越多，而且在这些发达地区MSM人群E. histolytica的血清学阳性率(1%~21%)明显高于异性恋人群(0%~7%) [23]。如在日本，每年诊断出的600例amoebiasis中，近80%发生在MSM个体 [24]。我国台湾地区开展的对照研究表明，与HIV阳性非MSM人群、HIV阴性有胃肠道症状以及健康对照人群相比，HIV阳性的MSM人群E. histolytica感染率最高 [25]。美国的研究显示，MSM人群感染E. histolytica的风险显著高于其他人群，如注射吸毒者、异性恋者、输血和移植接受者 [26]。HIV阳性的MSM人群不但更容易感染E. histolytica，并且感染后更容易发展为侵入性疾病，或将E. histolytica传染给其性伴侣或密切接触者。日本的研究表明，HIV阳性人群发生侵袭性阿米巴病与MSM有关 [27]。

HIV阳性的MSM人群E. histolytica感染已成为新的公共卫生问题，应加大对MSM人群，尤其是HIV阳性的MSM人群E. histolytica感染情况的调查，从而及时发现合并感染，降低危害。同时，应加大宣传教育，改变不良生活习惯，减少由E. histolytica感染所导致的胃肠道症状的发生，进而提高AIDS患者生活质量和延长其生存时间。

我国关于HIV人群E. histolytica感染的报道较少，且主要集中在台湾地区，该地区平均感染率为5.8% [20]。目前，我国大陆地区对HIV阳性人群E. histolytica感染情况的调查还不多。云南地区HIV阳性人群E. histolytica感染率为10.87% [28]，湖南的感染率为2.63% [29]。Chen等对来自上海、河南和安徽的HIV阳性和HIV阴性对照人群进行E. histolytica的血清学调查发现，HIV阳性人群E. histolytica感染率显著高于HIV阴性人群，且CD4⁺ T淋巴细胞数低于199个/μL时感染率更高 [30]。除了HIV阳性人群，病原学调查显示，我国上世纪九十年代初E. histolytica检出率平均0.95%，约有1069万人可能感染E. histolytica，感染率超过1%的共有12个省 [31]。有研究，通过酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)对来自于北京、上海、四川、广西、贵州、青海和新疆人群进行E. histolytica抗体检测，结果显示，感染率从0.5%到14.4%；阐明了我国部分省市E. histolytica感染的血清流行病学情况 [32]。2013年Zhou等通过血清学方法对北京和天津地区MSM人群E. histolytica感染调查发现其阳性率高达41.1% [33]。

目前，检测E. histolytica感染的研究，多数基于显微镜和血清学方法。仅用显微镜来诊断时，E. histolytica的感染率可能会被低估或高估，因为该方法的敏感性和特异性不够，同时也无法鉴别E. histolytica和不致病的E dispar和E moshkovskii。而血清学调查虽具有较高灵敏度和特异度，但是灵敏度和特异度因疾病的类型和阶段而异。例如，在急性感染时，中间接血凝抗体试验对阿米巴病的诊断敏感性为70%，对阿米巴肝脓肿的诊断敏感性为70%~80%；而在恢复期，对这两种疾病的诊断敏感性均大于90% [20]。因此，在急性感染时，血清学方法可能呈现阴性，需要重复试验；此外，抗E. histolytica的抗体可以持续很长时间，因此，血清学方法无法区分既往感染和新近感染 [23]。基于PCR的检测方法的发展，促进了临床标本中E. histolytica的检测。PCR方法不仅具有高灵敏度和特异性，而且可以对E. histolytica进行分子分型用来评估临床分离菌株的遗传多样性。因此，PCR方法应广泛用于E. histolytica的流行病学调查。

4. 卡耶塔环孢子虫感染情况

人体环孢子虫病是由卡耶塔环孢子虫(Cyclospora cayetanensis)引起的一种新发的传染病。到目前为止，全球27个国家先后报道人体C. cayetanensis感染的病例，大部分是热带地区的发展中国家及因旅游而到过这些国家的人 [33]。C. cayetanensis感染一般经过一周左右的潜伏期后开始出现症状，症状主要表现为腹泻、腹痛、恶心、呕吐等，症状持续时间可达6周 [34]。在C. cayetanensis流行区，感染C. cayetanensis后常常无症状，这可能与重复感染后宿主自身产生的对C. cayetanensis的免疫抵抗力有关。免疫低下人群感染C. cayetanensis往往出现严重的临床症状，并且症状持续的时间也会明显增加，甚至有时会有生命危险 [35]。

迄今为止，多项研究报道了HIV阳性人群C. cayetanensis感染，这些研究均来自发展中国家，并且不同地区的感染率存在明显的不同 [35]。最高的感染率为发生在海地 [36]，最低的感染率来自伊朗的一篇报道 [37]。在发达国家，C. cayetanensis感染仅有一些散在的病例报告 [33]。研究表明，即使在同一国家的不同地区C. cayetanensis的感染率也存在明显的不同，这一现象提示我们，目前很难确定HIV阳性人群肠道C. cayetanensis真正的感染率，因此，需要进行大量的流行病学调查来了解HIV阳性人群C. cayetanensis的流行情况。

到目前为止，我国仅Tsang等2013年在香港发现了一个HIV合并C. cayetanensis的病例 [38]。大陆地区关于HIV人群C. cayetanensis感染还没有报道，在我国非HIV感染者中，C. cayetanensis的感染率处于低流行水平 [39]。我国于1995年在福建首次报道了1例人体C. cayetanensis感染 [40]，随后又在陕西发现14例 [41]。张炳翔报道1997~2000年间云南省6个地区7个县里378例腹泻病人中，3.7%检出C. cayetanensis，其中学前儿童感染率高达10.6% [42]。在2002年Wang等对安徽省的婴儿、小学生、腹泻成人、免疫功能低下者进行C. cayetanensis检测，发现这些人群的感染率存在明显的不同，分别为0%，0.5%，5.6%和9.4% [43]。2007年6月至2009年10月在中国河南两个城市地区进行的一项研究共招募了11554名住院患者，形态学方法检测C. cayetanensis的感染率为0.7%，大多数阳性病例来自夏季，腹泻患者的感染率明显高于非腹泻者 [44]。该团队在2011至2015年间又对郑州和开封收集的6578名住院病人进行C. cayetanensis检测，发现C. cayetanensis平均感染率为1.2%，其中郑州感染率为1.6%，开封感染率为0.8% [39]。Jiang等对上海某医院的291名门诊腹泻者进行C. cayetanensis检测，形态学方法未检测到C. cayetanensis感染，但是通过PCR方法检测出5个C. cayetanensis阳性样本，感染率为1.7% [45]。

对于人群C. cayetanensis感染的调查，由于缺乏特异性检测方法多数调查结果并不准确。对粪便样本进行分子分析可以准确和快速地鉴定C. cayetanensis，并且有助于提高疫情爆发期间的诊断率，并最终确定环境中的污染源。今后的研究应侧重于将基因型与临床表现和治疗反应相关联，并在传播媒介中对C. cayetanensis进行检测。

5. 毕氏肠微孢子虫感染情况

微孢子虫病(microsporidiosis)是一种呈世界性分布的人兽共患的机会性感染性疾病。易感人群主要是HIV感染者或其他免疫功能低下者。在14种可以感染人的微孢子虫种中，毕氏肠微孢子虫(Enterocytozoon bieneusi)最常见，占人体微孢子虫病病例的90%以上 [46]。E. bieneusi感染后常出现肠道吸收障碍、体重减轻等症状，在免疫力低下的AIDS患者中可导致长期致死性腹泻。埃塞俄比亚的研究显示，HIV阳性的E. bieneusi感染者中，有92.3%的患者的出现连续4周以上的腹泻症状，而且有94.9%的患者体重减轻超过10% [47]。然而，Bern等发现，虽然HIV阳性人群中E. bieneusi感染者比未感染的人有更多的腹泻，但是通过乳铁蛋白试验证明，E. bieneusi感染者的炎症程度要比未感染的HIV阳性者少 [48]。也有研究表明，HIV阳性和阴性人群均存在无症状感染者 [49]。因此，微孢子虫的致病性尚不清楚，其引起腹泻的机制尚未确定。不同的临床表现也可能与感染不同的基因型有关。

研究表明，HIV/AIDS者E. bieneusi的感染率较高从0.7%到81.3%，并且不同国家平均感染率不同 [9]。目前，许多国家缺乏人体E. bieneusi感染的流行病学调查数据，一些国家也仅开展了1项或几项研究，反映人类感染E. bieneusi的研究仍然是不够的 [9]。多数研究表明，E. bieneusi的感染与个体免疫抑制程度有关。CD4⁺ T淋巴细胞计数小于50个/μL的AIDS患者更容易出现感染E. bieneusi [46]。但也有研究研究报道，E. bieneusi的感染与CD4⁺ T淋巴细胞计数无关，非免疫低下人群也同样存在E. bieneusi的感染 [50]。Nkinin等发现喀麦隆地区健康人体内E. bieneusi的感染率高于结核患者和HIV阳性患者 [51] 。Liu等报道HIV感染者E. bieneusi的感染率要高于AIDS者 [52]。应加大HIV阳性人群E. bieneusi的流行病学调查，去更好地理解HIV与E. bieneusi的相关性。

目前为止，我国仅有两项研究涉及了HIV阳性人群E. bieneusi的感染情况，一篇来自河南，感染率为5.7% [15]，一篇来自广西，感染率为11.6% [52]。除此之外，我国也有E. bieneusi感染其他人群的报道，包括黑龙江、吉林、新疆、重庆、湖北、山东和上海等地区共检出100名儿童感染 [53] - [58]；黑龙江地区检出5名肿瘤患者感染 [59]；上海和重庆地区检出42名成年腹泻者感染 [60]；河南地区检出29名HIV阴性的健康者感染 [15]。因此，E. bieneusi除感染免疫缺陷患者外，其他人群也普遍易感，尤其是儿童。

健康人群以及儿童无症状携带E. bieneusi，暗示了这些人在传播E. bieneusi中的重要性，对HIV感染早期人群的潜伏感染提出了警告。一旦这些感染者免疫严重抑制时，可发生导致危及生命的腹泻的风险。因此，应该做到早预防、早期诊断和早期治疗，防止E. bieneusi和HIV共感染。

6. 芽囊原虫感染情况

B. hominis在健康人和HIV阳性人群中均有较高的感染率 [61]。在健康者中，B. hominis多为无症状携带。健康人B. hominis的感染率因国家而异，有些国家的感染率较低，如日本和新加坡，有些国家存在中度感染率，如泰国和美国，而有些国家感染率较高，如巴西和印尼等，这可能与卫生条件，饮水和食物等因素有关 [62]。B. hominis的感染率在同一国家的不同地域内变化也很大，所以有些国家的感染率是不固定的，取决于所调查的不同群体，可能与所调查的对象来源及其生活环境，卫生条件和饮食习惯等因素有关，也可能是由诊断方法不同所导致。

尽管B. hominis的致病性还存在许多争议，但是有研究表明，在免疫功能低下或免疫功能缺陷人群中，人B. hominis的繁殖力和致病性增强，可导致胃肠道功能紊乱 [63]。HIV/AIDS合并人B. hominis感染时，可能会引起较严重的腹泻症状，从而加速感染者病程甚至导致死亡 [1]。

目前，已经有多项研究报道了HIV人群感染B. hominis，研究显示感染率有明显的地理差异，但与国家发达程度似乎无明显相关性 [61]。我国HIV阳性人群B. hominis感染的报道虽然较少，但是已有研究报道平均感染率为17.2%。湖南省衡阳地区感染率为9.9% [64]，安徽省城市和农村地区感染率分别为16.2%和19.6% [16] [65]。在我国正常人体内B. hominis感染的感染率也较高，目前有广西、云南、浙江、上海和江西5个省市有正常人感染B. hominis的报道，平均感染率为9.7% (839/8663)。在正常人中B. hominis具有较高感染率的现象，导致该病原体对人体是否有真正的致病性受到怀疑。最近应用高通量测序技术分析人体肠道微生态的研究也支持其是人体正常微生态成员，它的存在与感染者疾病状态无关，与菌群失调有关 [66]。B. hominis与HIV感染者腹泻及其他临床表现的相关性应该用更加严格的手段去验证。

7. 总结

总的来说，现阶段对HIV人群肠道原虫的相关研究较少，无法对合并感染情况进行系统地横向比较。HIV合并肠道原虫感染所导致的持续性腹泻、恶病质等不良临床后果已成为该人群病情恶化以及重要的致死性因素之一，因此，应对HIV人群进行肠道原虫的定期检测，做到早期发现和治疗，以延缓AIDS的疾病进程，提高HIV感染者和AIDS病人的生活质量。

基金项目

2021年温州医科大学本专科学生科研立项资助课题(wyx2021101003和wyx2021101137)。

文章引用

周厉雨婷,赵乃睿,阳伊蕾,赵 威. 艾滋病患者肠道原虫感染情况研究进展
Progress on the Infection of Intestinal Protozoa in HIV/AIDS Population[J]. 微生物前沿, 2022, 11(02): 119-128. https://doi.org/10.12677/AMB.2022.112014

参考文献