¹新疆医科大学，新疆 乌鲁木齐

²新疆维吾尔自治区人民医院耳鼻喉诊疗中心，新疆 乌鲁木齐

收稿日期：2023年11月15日；录用日期：2023年12月9日；发布日期：2023年12月18日

摘要

人乳头瘤病毒(HPV)感染在近些年来被发现为头颈部鳞癌中常规危险因素(吸烟、饮酒等)之外的独立危险因素，许多研究对HPV感染与头颈部鳞癌的相关性进行了研究。同时还发现与非HPV感染相关的头颈部鳞癌相比，HPV感染相关的头颈部鳞癌患者有更明显的预后改善效果，目前关于其原因机制尚未明确，但已有许多研究对其进行了探究。为了更全面了解HPV感染与头颈部鳞癌的相关性以及预后情况，本文将结合近年来的研究对其进行综述。

关键词

HPV，头颈部鳞癌，预后

Association of HPV Infection with Head and Neck Squamous Carcinoma and Its Impact on Oncological Prognosis

Miheayi·Mijiti¹, Ailigen·Abudureyimu²

¹Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang

²Ear-Nose-Throat Clinic, Xinjiang Uygur Municipal People’s Hospital, Urumqi Xinjiang

Received: Nov. 15^th, 2023; accepted: Dec. 9^th, 2023; published: Dec. 18^th, 2023

ABSTRACT

Human papillomavirus (HPV) infection has been found to be an independent risk factor beyond conventional risk factors (smoking, drinking, etc.). Many studies have investigated the association of HPV infection and head and neck squamous cancer in head and neck squamous carcinoma in recent years. It was also found in comparison to HNSCC associated with non-HPV infection, patients with HPV infection have a more pronounced prognostic outcome, and the mechanism of the cause is not clear, but many studies have explored it. In order to get a more comprehensive understanding of the correlation of HPV infection and the prognosis of head and neck squamous cell carcinoma, this paper will review it in combination with recent studies.

Keywords:HPV, Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, Prognosis

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

HPV家族中包含了超过170种的不同类型病毒，其中的高危HPV持续感染是引发宫颈癌的主要原因，但是近年来，这类病毒在其他恶性肿瘤中的作用被逐渐证实 [1] 。事实上，HPV在部分头颈部鳞癌的形成中产生了重要的致病作用，这与非HPV相关的头颈部鳞癌将会产生预后方面的差异。因此，已有研究开始探索HPV感染与头颈部鳞癌的相关性以及HPV阳性与HPV阴性患者的预后差异及相关原因，这有助于更好地防治头颈部鳞癌。

2. HPV感染与头颈部鳞癌发生的相关性

头颈部鳞癌的病变主要发生部位包括口腔、口咽、鼻腔、鼻窦、鼻咽、下咽和喉等 [2] [3] 。在既往的认知中，通常认为烟草、酒精等危险因素与头颈鳞癌发生、发展有关 [4] [5] 。然而在近些年来，有越来越多的研究发现，烟酒有关的头颈部鳞癌发病率正在下降，但是乳头瘤病毒(HPV)感染相关的头颈部鳞癌发病率却不断升高 [6] 。HPV感染多发生在肛门、生殖器部位，而HPV传播途径随着性观念的开放有了新的变化，可在口腔－生殖器之间相互传播。早在1983年，HPV感染可能与口腔恶性肿瘤有关的观念就已经被提出。后来诸多学者对其相关性进行了研究。李红乐等 [7] 的研究中显示，头颈部鳞癌患者HPV阳性率达到了66.94%。但是在洪晨善等 [8] 在研究中表示，头颈部鳞癌患者HPV阳性率仅有15.7%，并且发现其中HPV阳性率相对最高的类型为口咽癌，主要的HPV亚型为HPV16与HPV18。杨苏梅等 [9] 在研究中发现，口咽鳞癌患者中HPV16的阳性率比HPV18的阳性率更高。Tealab等 [10] 表示人乳头瘤病毒在口腔鳞状细胞癌中的患病率为28%，在唇癌和舌癌中的患病率合计为37%。Gillison等 [11] 在研究中表示HPV感染是导致头颈部鳞癌发病率在许多国家持续增加的主要原因。从上述的研究可能看出，头颈部鳞癌患者中HPV阳性率可能存在地区性差异，这种差异包括国内外的差异以及国内不同地区的差异。另外，众所周知HPV16与HPV18是两种常见的高危型HPV亚型，通过对上述研究的分析可以指导，在头颈部鳞癌患者中的主要高危HPV为HPV16与HPV18，但是在不同部位的头颈部鳞癌中可能存在HPV16与HPV18感染率的差异。

3. HPV感染相关头颈部鳞癌的致癌机制

HPV病毒属于乳多空病毒科的乳头状瘤空泡病毒A亚群，对人体基底上皮细胞和黏膜细胞有较高的亲嗜性。HPV基因含有8个早期开放读码框架(早基因区E1~E8)、2个晚期读码框架(晚基因区L1及L2)和1个非编长控区(LCR)。E区编码蛋白E6、E7是人体感染HPV后的主要致癌区，其参与HPV病毒颗粒DNA的转录、复制、翻译、调控以及HPV颗粒细胞的转化功能。HPV可通过体液传播，其中最常见的转播途径为性接触，而“口腔性接触”行为的出现及增多促进了口腔、口咽、鼻腔、鼻窦、鼻咽、下咽和喉等部位感染HPV的风险。当皮肤或粘膜上的微小创口接触到HPV，则可引起相应部位的HPV感染。当感染HPV后，病毒首先对宿主的复层鳞状上皮基底细胞产生侵犯，并且在基底区内建立持续的感染，进而导致细胞发生癌变。当发生高危型HPV感染后，其遗传物质将会整合至租住细胞的基因组之中，当被感染高危型HPV者的机体免疫力降低时，潜伏在头颈部黏膜组织中的HPV容易被激活，从而进行不断地复制及病毒蛋白表达。HPV相关的头颈部鳞癌中，HPV的致癌作用主要通过其癌基因表达的相关癌蛋白E6和E7实现，癌蛋白E6和宿主细胞的p53蛋白结合，通过泛素化途径导致p53蛋白降解，癌蛋白E7则主要与Rb蛋白结合并使之失活，最终使机体失去对细胞周期和细胞凋亡的调控，导致癌症的发生 [12] 。HPV阴性的头颈部鳞癌的特征是TP53和pRb基因突变，p16基因下调，最常见的改变是p53突变。

4. HPV感染相关头颈部鳞癌的预后

Jung等 [13] 发现与非HPV感染性头颈部鳞癌相比，HPV感染性头颈部鳞癌对同步放化疗反应更好，总体预后更好。在彭燕燕等 [14] 的研究中显示，与HPV阴性的口咽鳞癌患者相比，HPV阳性的口咽鳞癌患者具有更长的生存期。在一项关于HPV感染与喉鳞癌患者预后关系的荟萃分析中显示，在短期生存率方面，HPV阳性喉鳞癌患者的总生存率高于HPV阴性喉鳞癌患者，虽然从数值上而言HPV阳性喉鳞癌患者相比于HPV阴性喉鳞癌患者具有更好的无病生存率趋势，但是不存在统计学差异 [15] 。通过这些研究能够知道，HPV阳性头颈部鳞癌患者相比于HPV阴性头颈部鳞癌患者具有更好的预后情况。同时也提示着，对头颈部肿瘤患者的预后评估，除了进行常规的肿瘤大小评估、肿瘤位置评估、是否远处转移、吸烟、饮酒等情况，还应当将是否感染HPV纳入预后评估指标中。

5. 肿瘤免疫微环境与HPV感染相关头颈部鳞癌预后的关系

随着人们通过诸多研究发现HPV阳性相比于HPV阴性的头颈部鳞癌患者具有更好的预后之后，关于两者之间的预后差异原因引起了许多学者的兴趣。在不断地深入研究中，肿瘤免疫微环境被发现与HPV阳性相比HPV阴性头颈部鳞癌有更好预后可能存在关联。癌症可以通过逃避宿主免疫系统的识别和抑制而在宿主免疫反应中存活。局部肿瘤微环境是肿瘤进展过程中所出现的肿瘤–宿主相互作用的独特复杂环境，主要由免疫细胞与肿瘤细胞组成，可抑制或者促进肿瘤的生长 [16] [17] 。免疫细胞在肿瘤的形成、生长、侵袭以及转移过程中均发挥着重要的作用。其中肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)在近些年来的研究相对较多，TILs的产生是机体对肿瘤免疫应答的一种表现 [18] [19] 。在相关研究中证实了TILs与头颈部鳞癌的预后相关 [20] [21] 。CD8⁺TILs是主要效应细胞，其功能直接受到肿瘤免疫微环境的影响。CD8⁺TILs又被称为细胞毒性T淋巴细胞，是T淋巴细胞的主要组成细胞，能够与主要组织相容性复合体(MHC) I类分子结合直接靶向通过穿孔素与颗粒酶等裂解肿瘤细胞，是人体中最强大的抗肿瘤细胞 [22] [23] 。在相关研究中发现了CD8⁺TILs高度浸润相比于CD8⁺TILs低浸润的头颈部鳞癌患者表现出了更好的预后状况 [24] 。在头颈部鳞癌患者中，HPV阳性和HPV阴性构成了形成了两种具有不同生物和临床特征的疾病实体。有关研究发现，与HPV阴性患者相比，HPV阳性患者的TILs水平更高，说明HPV的感染状态与TILs水平是相关的，其中与CD8⁺TILs的关系最为显著 [25] ｡Van等 [26] 认为之所以TILs在HPV阳性头颈部鳞癌患者与HPV阴性头颈部鳞癌患者中出现表达差异，可能与HPV感染释放病毒蛋白诱导的免疫反应有关，病毒蛋白释放在MHC I和II类中呈递，随后被TILs识别，进而诱导了强烈的免疫反应，这种促进免疫原性的作用触发了抗肿瘤免疫应答｡TILs在活化后，其表现所存在的多种抑制性调节受体的表达水平升高，与肿瘤细胞表面所存在的相应配体进行结合，进而对免疫反应产生抑制作用，降低肿瘤相关免疫反应的强度。程序性死亡受体1 (PD-1)是这些免疫反应过程中具有抑制性免疫调节作用的位点。PD-1在活化的T细胞、B细胞、NK细胞以及单核细胞表面表达。PD-L1是其主要的配体。在肿瘤微环境中，PD-L1普遍存在与肿瘤细胞的表面，能够与PD-1相结合后减少T细胞的活化，进而对T细胞的增殖分化产生抑制作用 [27] [28] 。高立明等 [29] 发现细胞程序性死亡–配体1(PD-L1)在HPV阳性口咽癌中的表达升高，认为PD-L1阳性可能与HPV阳性口咽癌患者较好的临床预后相关。Balermpas等 [30] 通过研究证实了CD8⁺TILs浸润程度与头颈部鳞癌的临床预后相关，CD+8TILs高浸润在HPV阳性患者中更常见，而HPV阳性患者相比于HPV阴性患者表现出更好的预后情况。CD+8TILs是细胞介导免疫的重要组成部分，它们在与肿瘤靶相互作用时产生干扰素——γ，进而诱导肿瘤细胞上PD-L1的表达，在PD-L1结合T细胞表面升高的PD1后，触发PD1/PDL1轴抑制作用。使得肿瘤细胞的免疫逃逸作用失效。这可能因为受到了HPV阳性与HPV阴性头颈部鳞癌的生物病理学机制不同影响。

6. 小结

HPV感染与头颈部鳞癌的发生可能存在相关性，这提示着控制HPV感染可能对预防头颈部鳞癌的发生有一定积极作用。在头颈部鳞癌患者中，HPV阳性患者相比HPV阴性患者可能获得更好的预后，两者之间的预后差异可能与肿瘤免疫微环境有关，提高了T细胞杀死肿瘤细胞中细胞毒性的作用。

文章引用

米合阿依·米吉提,艾力根·阿不都热依木. HPV感染与头颈部鳞癌的相关性以及对肿瘤预后的影响
Association of HPV Infection with Head and Neck Squamous Carcinoma and Its Impact on Oncological Prognosis[J]. 临床医学进展, 2023, 13(12): 19186-19190. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.13122700

参考文献