¹青岛大学医学部，山东 青岛

²青岛市市立医院，消化内科，山东 青岛

³青岛市市立医院，心内科，山东 青岛

⁴青岛市市立医院，肝胆胰外科，山东 青岛

⁵青岛市市立医院，内窥镜室，山东 青岛

收稿日期：2023年11月18日；录用日期：2023年12月12日；发布日期：2023年12月18日

摘要

目的：探讨老年胆总管结石内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)治疗术后发生高淀粉酶血症的主要危险因素并构建相关预测模型。方法：收取2021年1月至2023年2月青岛市市立医院收治经ERCP取石术治疗的老年胆总管结石患者共227例，根据术后血淀粉酶结果分为高淀粉酶血症组与正常组，通过x²检验及logistic回归分析分析其危险因素，构建并检验预测模型。结果：logistic回归分析结果显示超高龄，内镜下乳头柱状气囊扩张术(EPBD)等为高淀粉酶血症的危险因素(P < 0.05, OR > 1)，内镜下鼻胆管引流术(ENBD)等为保护因素(P < 0.05, OR < 1)。列线图预测模型受试者工作特征曲线下面积为0.829，模型对ERCP术后高淀粉酶血症具有良好的预测能力。结论：ERCP取石术后危险因素分析为临床预防、减少术后高淀粉血症的发生有着重要意义。列线图风险预测模型预测效能良好，为老年性胆总管结石ERCP取石术后高淀粉酶血症预测提供了依据。

关键词

老年人，胆总管结石，ERCP，高淀粉酶血症，预测模型

Risk Factors and Predictive Model for Post-ERCP Hyperamylasemia in Elderly Choledocholithiasis Patients

Wenjiao Zhang¹, Weiwei Zhang², Lailin Fu², Fangyu Xie³, Jiang Yu⁴, Lili Chen⁵, Jingyi Liu², Mingxing Hao², Xiangjun Xie^2*

¹Faculty of Medicine, Qingdao University, Qingdao Shandong

²Department of Gastroenterology, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao Shandong

³Department of Cardiology, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao Shandong

⁴Department of Hepatobiliary Surgery, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao Shandong

⁵Endoscope Center, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao Shandong

Received: Nov. 18^th, 2023; accepted: Dec. 12^th, 2023; published: Dec. 18^th, 2023

ABSTRACT

Objective: To investigate the primary clinical risk factors of hyperamylasemia after endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) in elderly patients with choledocholithiasis and to construct a related prediction model. Methods: A total of 227 elderly patients with choledocholithiasis treated by ERCP in Qingdao Municipal Hospital from January 2021 to February 2023 were enrolled. Based on postoperative amylase levels, patients were divided into the hyperamylasemia group and the normal group. The risk factors were analyzed by χ² test and logistic regression analysis, and the prediction model was constructed and tested. Results: Logistic regression analysis revealed that advanced age, endoscopic papillary balloon dilation (EPBD), and other factors were associated with hyperamylasemia (P < 0.05, OR > 1), while endoscopic nasobiliary drainage (ENBD) and other factors were protective (P < 0.05, OR < 1). The receiver operating characteristic curve for the predictive model had an area under the curve of 0.829, indicating its good predictive capability for post-ERCP hyperamylasemia. Conclusion: Analyzing the risk factors for post-ERCP hyperamylasemia is crucial for clinical prevention and reduction of this complication. The predictive model based on logistic regression demonstrates good predictive performance and provides a foundation for predicting hyperamylasemia in elderly patients with common bile duct stones following ERCP stone removal procedures.

Keywords:Aged, Choledocholithiasis, ERCP, Hyperamylasemia, Predictive Model

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

随着人类预期寿命的增加，我国已逐渐步入老龄化阶段，胆道和胰腺疾病的发病率也随着人口老龄化进展而增加。因老年性患者难以耐受外科大手术，且内科保守治疗难以达到治疗效果，内镜逆行胰胆管造影术(Endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)已成为治疗老年性胆总管结石的首选方法，欧洲胃肠道内镜学会(EGSE)建议胆总管结石且可耐受手术的患者无论是否有症状均应行ERCP取石术 [1] 。随着ERCP取石技术的广泛应用，术后并发症日益增加，尤其是老年患者，最常见的并发症为术后高淀粉酶血症(post-ERCP hyperamylasemia, PEHA)和术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)。据统计，PEHA的发生率为13.4%~52.7%，PEP的发生率为3.5%~12.9% [2] ，病情严重可影响预后甚至导致死亡。目前对于老年性患者ERCP术后高淀粉酶血症的研究较少，根据独立影响因素构建术后高淀粉酶血症预测模型的报道亦少见，本研究旨在通过单因素及多因素分析明确老年性胆总管结石患者ERCP术后高淀粉酶血症的独立危险因素，并构建预测模型，为术后预防提供依据，以减少术后并发症的发生，减轻患者痛苦，减少住院天数和住院费用。

2. 资料与方法

2.1. 研究对象

回顾性收集2021年1月至2023年2月青岛市市立医院因胆总管结石经ERCP术治疗的227例老年患者临床资料。纳入标准：① 年龄 ≥ 65岁；② 影像学诊断为胆总管结石；③ 病历资料、影像学资料、手术记录等资料均完善。排除标准：① 既往急性胰腺炎或慢性胰腺炎急性发作；② 内窥镜检查禁忌证。

2.2. 临床资料收集

收集纳入患者术前个人史，如年龄、性别、高血压、冠心病、糖尿病、既往胆囊切除手术史，术中记录ERCP操作详细情况，如胆总管扩张，十二指肠乳头憩室，术中内镜下乳头柱状气囊扩张术(EPBD)、内镜下乳头括约肌切开术(EST)，术中应用取石网篮、取石球囊，内镜下鼻胆管引流术(ENBD)、内镜下胆管或胰管支架置入术等操作情况，以及术前预防性应用吲哚美辛栓及术后预防性应用生长抑素及其类似物(奥曲肽)等情况。

2.3. 治疗方法及判定标准

术前禁食8~12 h，在静脉麻醉、吸氧、心电及血氧饱和度监测下静脉推注地西泮10 mg，盐酸哌替啶50 mg，肌肉注射山莨菪碱10 mg。本研究中多数患者予以乳头括约肌切开刀切开并插入主乳头，注射碘伏醇10 mL行胆总管造影，X线下观察胆总管显影及扩张情况，根据乳头的形态、结石的大小选择切开乳头括约肌的长度，使用取石网篮或球囊取出结石。根据患者结石大小与数量决定支架置入术或ENBD术。术后平卧，注意观察患者的神志、生命体征、腹部症状、大便性状及鼻胆管引流情况。术后4 h、12 h查血常规及血淀粉酶，若患者淀粉酶正常，术后无腹痛、呕血、黑便、发热等不适，术后24 h可进食流质，若病情好转，择期出院。

ERCP术后高淀粉酶血症判定标准 [3] ：术后4 h或术后12 h血淀粉酶水平 > 正常值上限(BMD法 > 135 U/L)且 < 正常值上限3倍，无腹痛等临床表现且未出现相关影像学表现。依据ERCP术后有无发生高淀粉酶血症将全部患者分为高淀粉酶血症组与正常组。采用SPSS 26.0软件对所得数据进行分析。全部正态分布的定量资料均采用 $\bar{x}\pm s$ 表示；全部定性资料均用例数或百分比表示，单因素分析采用χ²检验；多因素分析采用二元logistic回归分析检验。利用R4.3.1软件rms包对得到的独立相关因素构建Nomogram预测模型，使用ResourceSelection包进行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验验证列线图风险模型的拟合度，并绘制Calibration曲线；采用ROC曲线对构建的模型进行价值预测，并计算AUC值。应用决策曲线分析(DCA)曲线评估其临床的有效性。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2.4. 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对所得数据进行分析。全部正态分布的定量资料均采用 $\bar{x}\pm s$ 表示；全部定性资料均用例数或百分比表示，单因素分析采用χ²检验；多因素分析采用二元logistic回归分析检验。利用R4.3.1软件rms包对得到的独立相关因素构建Nomogram预测模型，使用Resource Selection包进行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验验证列线图风险模型的拟合度，并绘制Calibration曲线；采用ROC曲线对构建的模型进行价值预测，并计算AUC值。应用决策曲线分析(DCA)曲线评估其临床的有效性。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 一般资料统计及ERCP取石术后高淀粉酶血症发生情况

共收集227例老年性胆总管结石行ERCP治疗患者，其中男性134例，女性82例；年龄66~94岁，平均年龄77.75 ± 7.60岁；全部纳入患者中有62例发生高淀粉酶血症，发生率为27.31% (62/227)。

3.2. 老年胆总管结石患者ERCP术后高淀粉酶血症单因素分析

单因素分析显示老年性胆总管结石ERCP取石术后高淀粉酶血症的危险因素为超高龄，存在十二指肠乳头憩室，术中采用EST、EPBD；保护性因素为术中采用ENBD、支架置入，术前使用吲哚美辛栓，术后使用生长抑素及其类似物(P < 0.05)。术后高淀粉酶血症的发生在性别，既往高血压、糖尿病、冠心病，胆总管扩张，胆囊切除术，术中应用取石网篮、取石球囊等方面差异均无统计学意义(P > 0.05) (表1)。

表1. 老年性胆总管结石ERCP术后高淀粉酶血症单因素分析

3.3. 老年性胆总管结石患者ERCP术后高淀粉酶血症多因素分析

将单因素分析中结果有差异的指标纳入多因素二元logistic回归分析，结果显示术中超高龄，EPBD、EST、支架置入、ENBD，术前应用吲哚美辛栓，术后应用生长抑素及其类似物是影响高淀粉酶血症的独立因素(P < 0.05)，其中超高龄，术中EPBD、EST为独立危险性因素(OR > 1)，术中ENBD、支架置入，术前应用吲哚美辛栓，术后应用生长抑素及其类似物为独立保护性因素(OR < 1)。而术中观察到是否有十二指肠乳头憩室与术后高淀粉酶血症无独立相关性(表2)。

表2. 老年性胆总管结石ERCP术后高淀粉酶血症多因素分析

3.4. 构建列线图预测模型并验证

根据多因素分析结果确定的7个独立相关因素构建Nomogram图(见图1)，图中显示术中支架置入是

图1. 老年性胆总管结石ERCP术后高淀粉酶血症列线图预测模型

ERCP术后患者发生高淀粉酶血症的最大相关保护因素；术中行EST术是ERCP术后发生高淀粉酶血症的最大危险因素。ROC曲线(见图2)中曲线下面积为0.838 (95%CI: 0.783~0.894)。预测模型校准曲线(见图3)显示，实际、理想与矫正模型的拟合优度较高，使用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验得出P = 0.9545 (P > 0.05)，即校准曲线与实际曲线吻合度高，且均接近理想曲线，说明该模型拟合度良好，具有良好的预测性能。DCA曲线图结果显示，当阈概率在0.01~0.91时临床净获益较高，该模型具有良好的临床获益度，临床实用性较好(见图4)。

图2. 老年胆总管结石ERCP术后高淀粉酶血症列线图预测模型ROC曲线图

图3. 老年胆总管结石ERCP术后高淀粉酶血症列线图预测模型校准曲线

图4. 老年胆总管结石ERCP术后高淀粉酶血症列线图预测模型DCA曲线

4. 讨论

胆总管结石是老年常见疾病，ERCP术已成为治疗胆总管结石的首选方式，具有微创、治疗时间短、疗效显著的特点，较传统手术具有显著优势。随着我国人口老龄化进展，老年胆总管结石患者量增多，对ERCP取石术的需求量增加。由于老年人基础疾病多，机体免疫力及手术耐受力低下，使其治疗更加困难，术后易出现并发症。其中最常见并发症为术后高淀粉酶血症，主要有以下几点发生机制主要：① ERCP术中插管致Oddi括约肌水肿或胰胆管损伤，阻碍胰液分泌 [4] 。② 内窥镜器械刺激诱导抗炎反应，进而导致趋化因子和促炎因子释放到全身循环中，触发高淀粉酶血症及术后胰腺炎。③ 操作过程中造影剂注射过多，致胆管梗阻及胰管高压。④ 消化道细菌感染。术后高淀粉血症如不及时干预，病情可发展为PEP，严重者会威胁生命。本研究以老年人为中心，发现术后高淀粉酶血症的发生率为27.31%，又将老年人群以80岁为界，比较65~80岁与80岁以上超高龄患者术后高淀粉酶血症发生率，发现80岁以上超高龄患者术后高淀粉酶血症发生率高于65~80岁患者，单因素及多因素分析均发现年龄高于80岁是ERCP取石术后的危险因素。这表明术后高淀粉酶血症发生的风险较高，尤其是超高龄患者，需早期预防并明确发生的相关危险因素。

本研究发现术中相关操作会影响老年胆总管结石ERCP术后淀粉酶值，EST术通过内镜下切开胆总管括约肌的方式促进排石，本研究单因素分析发现行EST术会增加高淀粉酶血症的发生率，多因素分析结果显示EST是术后高淀粉酶血症的独立危险性因素，这可能是由操作过程中电刀高温灼伤胰管开口及括约肌黏膜，引起黏膜及括约肌肿胀，影响胆汁及胰酶释放所致。EPBD术旨插入导丝后球囊扩张胆管以促进胆石排出。相较EST术而言，EPBD术减少了出血、穿孔和胆道感染的风险且能够保留Oddi括约肌的功能 [5] 。但研究中发现EPBD术仍为高淀粉酶血症的危险因素，考虑其主要原因是EPBD术后局部黏膜水肿、痉挛阻塞胰液流出，或与操作过程中扩张不充分、膨胀时间较短有关 [6] 。支架置入过程操作复杂，插管时间延长或插管次数增多会增加胰腺炎的风险增加(OR值在2.10~2.77之间) [2] [7] ，但本研究中单因素及多因素分析发现置入胆管或胰管支架或鼻胆管引流为独立保护性因素，考虑其原因是支架可以从根本上解决术后Oddi括约肌痉挛所致胰液引流不畅的问题，促进胆汁、胰液的排泄，减少胆汁、造影剂、细菌反流，减少淀粉酶的蓄积及吸收入血，进而降低术后高淀粉酶血症的发生 [8] 。然而，从美国一项调查研究 [9] 及本研究中发现，胆管或胰管支架置入术使用频率较少，因为其操作难度大，且未自然脱落的胰管支架需再次取出，增加了治疗费用，相较使用药物或鼻胆管引流预防更加方便。

术前应用吲哚美辛栓及术后应用生长抑素及其类似物为独立保护性因素，这与既往相关报道 [10] 相符。非甾体抗炎药(NSAIDs)可以通过抑制中性–内皮细胞的结合并在炎症级联反应的早期阶段发挥作用。Li等 [11] 认为ERCP取石术后胰腺腺泡细胞产生和释放的TNF-a和HMGB1参与胰腺炎的发生并介导腺泡细胞凋亡，而NSAIDs可下调TNF-a和HMGB1。欧洲胃肠内镜学会和中国ERCP指南均建议对于所有无NSAIDs给药禁忌证的患者，在ERCP术前应常规直肠给药100 mg双氯芬酸或吲哚美辛预防PEP及高淀粉酶血症 [1] [12] 。研究发现吲哚美辛100 mg直肠给药是ERCP术后高淀粉酶血症及胰腺炎的最佳预防方式 [13] ，增加药量至200 mg并不能较100 mg获益增加 [14] 。生长抑素及其类似物能够减少促胃液素和胰腺分泌，调节机体炎症因子水平，同时具有松弛括约肌的作用 [15] ，进而减少ERCP术后高淀粉酶血症及PEP的发生。吲哚美辛适用于接受简单、短时间ERCP且预期轻度术后腹痛的患者，而生长抑素则用于复杂、长期ERCP和预期严重术后腹痛的患者 [16] ，二者联合治疗可产生协同作用，进一步降低高淀粉血症的发生率 [17] 。此外，使用胰管支架联合吲哚美辛栓对困难插管患者术后并发症的预防有良好的作用 [18] 。

本研究中单因素分析显示术中发现存在乳头憩室为危险因素，乳头憩室会压迫胆胰管致胆管炎、梗阻性黄疸或胰腺炎，形成Lemmel综合征 [19] 。憩室会导致乳头位置变异，影响插管成功率，延长插管次数及时间。此外，憩室内长期食物残留易引发术后感染，进而导致术后高淀粉酶血症的风险增高。但本研究中多因素分析显示无统计学意义，考虑这可能受到术中取石操作等因素干扰。

本研究结果显示老年胆总管结石患者ERCP术后高淀粉酶血症的发生在性别，既往高血压、糖尿病、冠心病、胆囊切除术等方面差异均无统计学意义，其中既往高血压、糖尿病、冠心病、胆囊切除术等因素与既往报道结论相符。在性别方面，Fatema等 [20] 研究认为女性是ERCP术后高淀粉酶血症的独立危险因素，因女性更易发生Oddi括约肌功能障碍(SOD)。在本研究中男性患者较女性患者发病率高，但二者差异并无统计学意义，这与既往研究不符，考虑原因可能与研究对象主要为老年患者，且老年人肌肉松弛、胰液分泌量较少，或样本量相对较小有关。目前我国ERCP取石方法主要为球囊或网篮取石，对于两种取石方法的选择暂无明确规定，多数患者需要二者联合才能达到治疗目的。本研究发现两种取石方式发生高淀粉没血症的发生率无统计学差异。

本研究将二元Logistic回归分析的结果转化为列线图预测模型图，使各项因素对事件发生的概率可视化，其中胆胰管支架置入是ERCP术后患者发生高淀粉酶血症的最大保护性因素，术中行EST术是术后发生高淀粉酶血症的最大危险性因素。后经Hosmer-Lemeshow拟合优度检验、预测模型的校准曲线及DCA曲线证明该模型预测值与实际值无显著差异，拟合度良好，稳健性较强，临床实用性较好。

除以上研究因素之外，老年胆总管结石ERCP取石术后高淀粉酶血症的发生还可能与术中插管次数、操作时间、注入造影剂的量及速度以及内镜医生的技术等因素相关 [21] [22] ，由于相关资料限制等因素未进行详细分析。在老年性胆总管结石患者ERCP术后预防高淀粉酶血症应考虑以下几点预防性措施：① 完善术前肝胆胰磁共振等检查，明确诊断，严格评判ERCP适应症和禁忌症，常规术前直肠给药100 mg吲哚美辛预防。② 术中严格掌控插管次数，缩短操作时间，提高插管成功率。③ 综合评判术中患者实际结石情况选择放置鼻胆管引流或支架，减少胆汁或胰液潴留。④ 术中尽量减少注入造影剂的量，减缓推入造影剂的速度，降低胆管及胰管压力。⑤ 术后常规给予禁食、生长抑素或奥曲肽预防性输液治疗，禁食1~2天，监测淀粉酶正常后进流食。

5. 结论

综上所述，超高龄，术中EPBD、EST为老年性胆总管结石ERCP取石术后高淀粉酶血症的独立危险性因素；术中ENBD、支架置入、ERPD，术前应用吲哚美辛栓，术后应用生长抑素及其类似物为独立保护性因素。列线图预测模型具备良好的预测效能及临床实用性，可辅助进行临床决策，以降低术后高淀粉酶血症的发生。

基金项目

青岛市民生科技计划项目(19-6-1-22-nsh)。

文章引用

张文姣,张巍巍,付来琳,谢方瑜,于 江,陈丽丽,刘静依,郝明星,解祥军. 老年胆总管结石ERCP术后高淀粉酶血症危险因素及预测模型
Risk Factors and Predictive Model for Post-ERCP Hyperamylasemia in Elderly Choledocholithiasis Patients[J]. 临床医学进展, 2023, 13(12): 19255-19264. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.13122711

参考文献