ABSTRACT

Objective: Improve the traditional nitration technology for flutamide to avoid using a large quantity of concentrated sulfuric acid and establish a new preparation method with low pollution. Method: Using trifluoromethanesulfonic acid-lanthanide bis (1,1,3,3 hexafluoro 2 propoxy) sulfonylamide as catalyst and concentrated nitric acid as nitration agent to carry out the nitration reaction. Results: The nitration reaction between the precursor of flutamide and 95% concentrated nitric acid is catalyzed by metal triflates in 1,2-dicloroethane, and the reaction temperature and time are 85˚C and 4 hours, respectively. After processing, a pale yellow needle-shaped flutamide is obtained with the yield of 60% and the purity of 99.84% by HPLC. Conclusion: This method can be used to prepare qualified flutamide without using concentrated sulfuric acid.

Keywords:Flutamide, Metal Triflates, Catalytic Nitration

三氟甲磺酸盐催化硝化制备氟他胺

黄东^*，朱占元

江苏天士力帝益药业有限公司，江苏 淮安

收稿日期：2016年8月3日；录用日期：2016年8月19日；发布日期：2016年8月22日

摘 要

目的：对氟他胺硝化传统工艺进行改进，避免浓硫酸的大量使用，建立一个低污染新方法；方法：利用三氟甲磺酸的镧系金属盐作为催化剂、浓硝酸作为硝化剂完成硝化反应；结果：在1,2-二氯乙烷中，以三氟甲磺酸盐为催化剂、95%浓硝酸为硝化剂，氟他胺前体85℃下反应4小时，后处理可得到淡黄色针状结晶氟他胺产品，收率60%，HPLC检测纯度为99.84%；结论：该方法可以避免浓硫酸的使用，可以制备合格的氟他胺。

关键词 :氟他胺，三氟甲磺酸盐，催化硝化

1. 引言

氟他胺别名氟硝丁酰胺，是美国Schering-Plough 公司原研的抗肿瘤药，于1984年首次上市，本品是一种非类固醇的雄激素拮抗剂，可用于前列腺癌的治疗和前列腺肥大的辅助治疗，本品与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体，阻滞细胞对雄激素的摄取，抑制雄激素与靶器官的结合。与雄激素受体结合后形成受体复合物，进入细胞核内，与核蛋白结合，从而抑制肿瘤细胞生长。氟他胺的合成制备方法文献已有报道 [1] [2] (抗癌药氟他胺的合成研究，潘伟春等，浙江工业大学化学学报，1997，25(3)，248~251；非甾体抗雄性激素药物Flutamide 的合成，夏鹏等，中国医药工业杂志，1989，20(8)，341~343)，目前工业化氟他胺生产工艺中，最后一步硝化反应用大量的浓硫酸和浓硝酸混酸进行硝化，生产安全隐患大，设备腐蚀性大且产生废酸污染严重，三废处理困难。通过实验尝试，发现利用三氟甲磺酸的镧系金属盐作为催化剂、浓硝酸作为硝化剂同样能够完成硝化反应。与传统硝化反应相比，用价格便宜且可以回收利用的金属盐催化剂代替浓硫酸，避免了大量浓硫酸的使用、减少了浓硝酸的用量，这将会大大降低设备的腐蚀和后续废酸处理难度，节约生产成本。

2. 实验部分

首先，利用酸碱反应制得三种三氟甲磺酸金属盐：三氟甲磺酸钐(Sm(OTf)₃)、三氟甲磺酸钆(Gd(OTf)₃)、三氟甲磺酸铒(Er(OTf)₃) [3] 。

得到催化剂后，尝试了硝化反应，三氟甲磺酸钐做催化剂，65%硝酸做硝化剂，1,2-二氯乙烷中，85 ℃下反应两天，原料才反应完。为了减少反应时间，用95%浓硝酸做硝化剂可以明显加快反应时间，4小时后原料反应完全。三种催化剂的催化效果几乎一样，所以后面反应全部用价格较便宜的三氟甲磺酸钐做催化剂。用大极性溶剂N,N-二甲基甲酰胺代替1,2-二氯乙烷做溶剂，反应更慢。最终确定最优反应条件为：1,2-二氯乙烷中，以三氟甲磺酸钐为催化剂、95%浓硝酸为硝化剂，85℃下反应4小时，后处理得到淡黄色针状结晶氟他胺产品，HPLC检测纯度为99.84%。

硝化试剂或硝化方法不同能够改变异构体的生成比例，实现选择性硝化，如硝酸-磺酸离子交换树脂硝化剂，可以使甲苯硝化产物中对位异构体的比例增加；而采用硝酸-磷酸硝化试剂，并添加少量多价金属离子，可以提高氯苯单硝化反应的邻位选择性。反应选择性的变化可能是进攻试剂发生了改变，也有的是因为位阻效应导致邻位和间位进攻难以发生。

+H₂O

2.1. 仪器与试剂

熔点用RY-1型熔点仪测定，高效液相色谱仪为Agilent 1100 series型，色谱柱Eclipse XDB-C8柱(4.6 mm × 250 mm, 5 μm)；FTIR-M1730傅立叶变换红外光谱仪；所用试剂均为分析纯。

2.2. 催化剂制备

称取7.7 g(22 mmol)三氧化二钐于50 ml单口瓶中，加入11 ml纯净水，冰浴下搅拌，缓慢加入10.5 ml三氟甲磺酸，加热回流至pH中性，冷却至室温，抽滤掉未反应完的氧化物，纯净水洗涤，滤液旋干得25 g三氟甲磺酸钐固体，收率95%，80℃下真空干燥6小时。

三氟甲磺酸钆(Gd(OTf)₃)、三氟甲磺酸铒(Er(OTf)₃)的制备同上述反应，产率分别为96%、98%。

2.3. 硝化反应

称取6 mmol间异丁酰胺基三氟甲苯和1.2 mmol催化剂于50 ml圆底烧瓶中，加入10 ml 1,2-二氯乙烷和1.3 ml 95%浓硝酸，加热至85 ℃反应，薄层色谱监测原料反应完全(约4小时，展开剂正己烷：乙酸乙酯 = 5:1)，停止反应，冷却至室温，20 ml水洗涤有机相两次后，再用20 ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩，浓缩所得固体再用乙酸乙酯重结晶，50℃~60℃真空干燥得996 mg淡黄色针状结晶，收率60%，HPLC检测纯度为99.84%。m. p. 110.5℃~112.5 ℃ (111.5℃~112.5℃ [4] )，其IR谱图与本公司生产产品以及EP对照品一致(图1~图4)。

3. 结果与讨论

(1) 浓硝酸和浓硫酸混酸是最常用和最经济的硝化试剂，但为了改变传统混酸硝化工艺产生大量废酸和对设备的腐蚀性，近年来一直有人研究采用沸石载体或Lewis酸催化剂，以硝酸或氮氧化物作为硝化

图1. 样品IR图谱

图2. EP标准品IR图谱

图3. 中检所对照品IR图谱

图4. 样品液相图谱

试剂的方法，这些反应可以在气相或液相条件下进行，在一定的条件下，反应具有与混酸硝化不同的选择性。

(2) 因硝化试剂或硝化方法不同能够改变异构体的生成比例，实现选择性硝化，所以在试剂的选择方面尤为重要，反应选择性的变化可能是进攻试剂发生了改变，也有的是因为位阻效应导致邻位和间位进攻难以发生；如硝酸-磺酸离子交换树脂硝化剂，可以使甲苯硝化产物中对位异构体的比例增加；而采用硝酸-磷酸硝化试剂，并添加少量多价金属离子，可以提高氯苯单硝化反应的邻位选择性 [5] 。

(3) 本工艺成功地将催化硝化法用于氟他胺的合成，使硝化过程避免了大量浓硫酸的使用，更加绿色环保，但反应条件仍需探索以提高反应产率。三氟甲磺酸镧系金属盐能在水中起到强Lewis酸的作用，并且易于回收，能重复利用 [6] 。

(4) 为了降低生产成本，应考虑将催化剂固定，这样在反应完成后能够方便地回收、重复利用。未来实验将考虑用浸渍法将各种三氟甲磺酸稀土金属盐负载于硅胶上，考察催化剂的回收和重复利用。

文章引用

黄 东,朱占元. 三氟甲磺酸盐催化硝化制备氟他胺
Nitration Catalyzed by Metal Triflates to Improve the Synthesis of Flutamide[J]. 自然科学, 2016, 04(03): 333-337. http://dx.doi.org/10.12677/OJNS.2016.43039

参考文献 (References)