 Pharmacy Information 药物资讯, 2013, 2, 19-26 http://dx.doi.org/10.12677/pi.2013.22005 Published Online May 2013 (http://www.hanspub.org/journal/pi.html) Research Progress of Niemann-Pick-C1-Like 1, a Key Target Related to Cholesterol Absorption* Mochao Fang1,2,3, Le Cao1,2,3, Weijian Bei1,2,3# 1Institute of Chinese Medicinal Sciences, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 2Key Unit of Modulating Liver to Treat Hyperlipemia, State Administration of Traditional Chinese Medicine (SATCM), SATCM Level 3 Lab of Lipid Metabolism, Guangzhou 3Guangdong TCM Key Laboratory against Metabolic Diseases, Guangzhou Email: mc_fang@foxmail, caole8560@163.com, #beiwj2000@yahoo.com.cn Received: Mar. 20th, 2013; revised: Apr. 18th, 2013; accepted: Apr. 26th, 2013 Copyright © 2013 Mochao Fang et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract: NPC1L1 is a new found target protein in the regulation of cholesterol absorption. NPC1L1 is directly related to cholesterol absorption in the intestine. By interacting with cholesterol transport protein Flotillin-1 and Flotillin-2, NPC1L1 protein transports the cholesterol and other sterols across the intestinal epithelial brush border membrane into the intestinal epithelial cells. The cholesterol transporter function of NPC1L1 was specifically inhibited by cholesterol- lowering agent Ezetimibe via blocking the interaction. NPC1L1 expression is highly modulated by a variety of nuclear regulators such as PPARs, LXRα, SREBP2, HNF4α. NPC1L1 could otherwise regulate the related downstream genes to maintain cholesterol homeostasis via regulating cholesterol level in the related cells. A variety of traditional Chinese medicine have inhibitory effect on cholesterol absorption. It has not yet reported that Traditional Chinese Medicine could regulate cholesterol absorption by inhibiting NPC1L1. Keywords: Cholesterol Absorption; Niemann-Pick-C1-Like 1; Traditional Chinese Medicine; Ezetimibe 胆固醇吸收靶点 NPC1L1 研究进展* 方沐潮 1,2,3，曹乐 1,2,3，贝伟剑 1,2,3# 1广东药学院中医药研究院，广州 2国家中医药管理局脂代谢三级实验室及高脂血症调肝降脂重点研究室，广州 3广东省代谢性疾病中医药防治重点实验室，广州 Email: mc_fang@foxmail,caole8560@163.com, #beiwj2000@yahoo.com.cn 收稿日期：2013 年3月20 日；修回日期：2013 年4月18日；录用日期：2013 年4月26 日 摘 要：NPC1L1 是近年发现对胆固醇的吸收有调控作用的新靶点。在小肠内NPC1L1 蛋白与胆固醇吸收直接相 关。NPC1L1 蛋白与相关胆固醇转运蛋白 Flotillin-1 和Flotillin-2 相互作用，将胆固醇和其他甾醇转运通过肠上 皮细胞刷状缘、运送到肠上皮细胞内。降胆固醇药物Ezetimibe 正是阻断了 NPC1L1 和Flotillin-1 和Flotillin-2 的相互作用，从而抑制胆固醇吸收。NPC1L1 的表达受到多个核因子如PPARs，LX Rα，SREBP2，HNF4α的调 控；另一方面，NPC1L1又能够通过调节细胞胆固醇水平，进而调控胆固醇代谢相关的SREBP1c、FAS 和ABCA1 等基因，进一步维持体内胆固醇的动态平衡。多种中药对胆固醇吸收有抑制作用，但是目前尚未发现中药直接 作用于 NPC1L1 而抑制胆固醇吸收的报道。 关键词：胆固醇吸收；NPC1L1；中药；依泽麦布 *基金项目：国家自然科学基金项目(NO. 81173626)。 #通讯作者。 Copyright © 2013 Hanspub 19  胆固醇吸收靶点 NPC1L1 研究进展 Copyright © 2013 Hanspub 20 1. 引言 高胆固醇血症是心脑血管疾病的独立危险因素， 可直接引起动脉粥样硬化，最终导致冠心病和脑中风 等致死、致残性疾病。阐明胆固醇吸收的分子机制将 为防治这类疾病提供重要基础。 体内合成、肠道吸收和肝脏代谢是人体胆固醇动 态平衡的三大调节渠道。血浆胆固醇的来源主要有 2 条途径，一是肝脏和外周组织合成的胆固醇，二是由 肠道吸收膳食和胆汁中的胆固醇。 Niemann-Pick-C1-Like 1（NPC1L1）是近年来发 现的新基因，主要表达在人、猴子及大、小鼠的小肠 和肝脏，可调控胆固醇的吸收[1]。蛋白是胆固醇跨膜 转运的关键蛋白，在人肠表皮细胞膜和肝实质细胞膜 上大量表达，是人体胆固醇代谢调节网络的关键节点 之一[2,3]。大量的细胞及动物实验表明，NPC1L1在肠 道胆固醇吸收及代谢过程中发挥重要作用[4-6]。且近年 研究证明 NPC1L1 在Caco-2 细胞中表达促进胆固醇 和谷固醇的吸收，并且这种作用能够被ezetimibe 所抑 制[7]。 本文将就 NPC1L1 近年来相关胆固醇代谢方面的 研究进展做一综述。 2. 胆固醇吸收过程及其抑制剂 Ezetimibe NPC1L1 蛋白位于小肠黏膜上皮细胞的刷状缘， 是小肠内饮食性胆固醇吸收的转运体。在小肠内饮食 胆固醇吸收过程中起关键作用。 先灵葆雅研究院的科学家发现蛋白质 NPC1L1 在 肠道胆固醇吸收机制中扮演重要角色。用免疫组织化 学法，分子生物学家 Scott Altmann[8,9]博士等人发现 NPC1L1 蛋白质位于空肠(jejunum)的肠道细胞。为了 确认此新发现蛋白质的作用，Harry Chip Davis博士 [10-12]等通过基因工程发现缺乏 NPC1L1 蛋白质的老鼠 只能吸收较正常老鼠不到 70%的胆固醇数量，显示 NPC1L1是胆固醇吸收路径的重要组成之一。 早期研究显示，NPC1L1缺失或 ezetimibe 治疗可 以减少血液中胆固醇含量，在此基础上的进一步研究 确定 NPC1L1是强效胆固醇吸收抑制剂 ezetimibe 的 作用靶点[7,13]。ezetimibe 在临床使用中用来治疗高胆 固醇血症，也用来预防饮食所导致的脂肪肝和肥胖 症。同时，研究结果表明降低 NPC1L1基因的表达可 减少因高脂饮食所致的肝脏脂肪性变[14,15]。 胆固醇吸收过程可分为三个阶段[16,17]：1) 初始阶 段(the initial or intraluminal phase)：亦称管腔内过程， 是一系列理化过程，主要为在混合 胶束 (mixed micelles) 中的甾醇被转运到肠上皮细胞刷状缘(BBM，brush border membrane)上的过程。2) BBM 阶段(brush border membrane phase)：NPC1L1 和其他相关胆固醇转运蛋 白将胆固醇与其他甾醇跨膜转运通过BBM。3) 细胞 内阶段(intracellular phase)：包含了数个复杂过程，比 如大多数胆固醇进入上皮细胞后的再酯化，胆固醇与 其他脂类随载脂蛋白B48 组成乳糜微粒等过程。本综 述重点在第二阶段，即BBM 阶段中NPC1L1 与胆固 醇相互作用[18,19]。 在初始阶段，胆固醇吸收过程从消化液中各种酶 与食物在口腔中混合开始。食物进入胃部与胃蛋白酶 等消化液混合，胃蠕动将食物加工成糜状。食物乳糜 从胃进入十二指肠，在十二指肠中食物乳糜与胆汁和 胰液混合后，进入小肠中。脂肪水解酶将脂类水解成 包括胆固醇在内的不溶于水相的各种脂类，其中胆汁 酸与胆固醇结合成胆酸盐，胆酸盐可以增加胆固醇在 水相中溶解度。BBM 阶段，即胶束穿过小肠腔膜上 的一层可以改变胆固醇吸收动力学的屏障。小肠腔中 胆固醇与胆固醇转运体结合通过上皮细胞刷状缘。胆 固醇在小肠上皮细胞被迅速加工并转运至淋巴液中。 进入上皮细胞后，即为细胞内阶段，一半的胆固醇被 转移至内质网，胆固醇在内质网被ACAT (acyl CoA: cholesterol acyltransferase 脂肪酰转移酶)催化，聚合成 乳糜微粒。乳糜微粒从淋巴液分泌至血液中。乳糜微 粒通过血管脂蛋白脂肪酶lipoprotein lipase (LPL)的水 解作用向外周组织转运甘油三酯，水解残留部分含有 丰富的胆固醇，肝脏吸收之。在肝脏，胆固醇去路有 两条：合成胆汁酸，再次与 VLDL 结合进入全身循环。 与脂蛋白和载脂蛋白相关的蛋白质，作为脂质受体， 酶的辅助因子或受体介导的细胞摄取的配体。 Altmann等[1]在2004 年发表的文章中称 NPC1L1 是食物与胆汁中胆固醇吸收的重要蛋白。2005 年， Garcia-Calov 等[7]发表论文宣布 NPC1L1 为ezetimibe 的作用靶点。Hawes等[13]发现，ezetimibe体内实验表 明，其作用于 NPC1L1的亲和力直接相关。有研究表 明NPC1L1 敲除小鼠中，胆固醇吸收显著下降。  胆固醇吸收靶点 NPC1L1 研究进展 ezetimibe 可抑制食物胆固醇从小肠管腔转运至小肠 细胞中。其他领域研究开始向NPC1L1 在人类中表达 的遗传多样性和此特性与人类个体血浆 LDL-C 水平 相关性研究[6,20-22]。 3. NPC1L1 转运胆固醇及 Ezetimibe抑制 NPC1L1 的分子机制 NPC1L1 为治疗高胆固醇血症的药物靶点，对该 基因的研究有助于在分子水平上深入理解胆固醇吸 收过程，有助于加速在分子水平开发调节胆固醇代谢 的药物。 “NPC1L1” 蛋白质和两个名为“Flotillin-1” 和 “Flotillin-2”的同源蛋白相互作用，形成一个含有高浓 度胆固醇的特殊膜结构域，将人们饮食中所含的大量 胆固醇高效摄取进入细胞[23]。这个过程依赖于细胞内 的微丝系统和Clathrin/AP2 蛋白复合体[24]。 该膜结构域在小肠上皮细胞膜表面组装。其中， 蛋白质 NPC1L1 为转运体，同源蛋白 Flotillin-1 和 Flotillin-2 结合细胞外的大量游离胆固醇，该结构域在 一个 Clathrin/AP2 的蛋白复合体共同作用下，通过细 胞的微丝，将大量胆固醇运送到细胞内[23]。 Ge 等[25]报道了在肝脏和小肠细胞中，NPC1L1 控制胆固醇在细胞表面和细胞内循环转运，并鉴定出 这个过程依赖于细胞内的微丝系统和Clathrin/AP2 蛋 白复合体。进一步研究证明新近上市的降胆固醇药物 ezetimibe的作用机制，证明该药物通过抑制NPC1L1 蛋白，从而抑制细胞对胆固醇的吸收。 宋保亮研究组[26,27]进一步阐明了降胆固醇类药物 Ezetimibe的作用机制，证明该药物通过抑制 NPC1L1 蛋白，从而抑制细胞对胆固醇的吸收。研究还发现， 降胆固醇药物益适纯的作机理在于该药物阻断了 NPC1L1 和Flotillin-1 和Flotillin-2 之间的作用关系， 让NPC1L1 不能发挥运送胆固醇进入细胞内部的功 效。Smart 等研究发现[28]，ezetimibe 能够作用于胆固 醇转运复合物，随后小凹蛋白1 (caveolin-1)从该复合 物释放出来。胆固醇和植物固醇在肠上皮细胞的吸收 都需要NPC1L1 蛋白，植物固醇同胆固醇竞争使用 NPC1L1蛋白[23,29-30]。 4. NPC1L1 上游调控因子 NPC1L1 基因表达在转录水平受多种转录调节因 子的调控。近年研究显示，过氧化物酶增殖体激活受 体(peroxisome proliferator activated receptor, PPAR)，肝 脏X受体(Liver X receptor, LXR)，甾体调节原件结合 蛋白 2 (sterol regulatory element binding protein 2， SREBP2)，肝核因子 1α、4α (hepatocyte nuclear factor 1α/4α, HNF1α/4α)是细胞内调节胆固醇代谢的重要转 录调节因子。上述调控因子受到药物等因素刺激，在 细胞内被激活或抑制，进而调控 NPC1L1 的表达，从 而维持细胞内胆固醇含量稳定。 4.1. PPARs 激活 PPARδ，可下调NPC1L1 基因的表达，抑制 肠道胆固醇吸收。Oliver 等[31]使用 PPARδ激动剂 GW501516 对肥胖恒河猴进行 4周治疗后，发现 NPC1L1 表达下调，胆固醇吸收减少。并且其血脂谱 明显改善：血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)上升 79%，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)下降29%，甘油 三酯下降 56%，血清中与 HDL-C 相关的载脂蛋白 apoA 和apoC 水平升高。Van der Veen[32]等用 GW 610742 激动 PPARδ，在肥胖和非肥胖的小鼠模型上也 得到相似的结果。 PPARα和PPA Rδ均能下调肠内 NPC1L1表达， 抑制肠内胆固醇吸收。其可能机制如下。PPARα和δ 激动剂可增加肌肉中氧化型纤维比例与含量，提高琥 珀酸脱氢酶活性；上调心肌脂肪酸氧化相关基因或阻 滞核转录因子对心肌脂肪酸氧化的抑制，进而促进心 肌脂肪酸氧化，从而有效促进骨骼肌、心肌、脂肪组 织的脂肪酸摄取、β氧化和能量耗散等体内脂肪酸代 谢去路而调节血脂，如可显著升高血HDL-C，促 进 血 中apoA Ⅰ/Ⅱ增加，体内巨噬细胞、肠细胞以及纤维 细胞中 ABCA1 的表达；进而调节 NPC1L1 的表达 [33-35]。 4.2. LXRα 激活 LXRα，可下调 NPC1L1 基因的表达，抑制 肠道胆固醇吸收。 LXR 属于核受体超家族，是细胞核的胆固醇感受 器，可调节外周组织胆固醇逆转运、胆酸形成和胆固 醇分泌过程中相关基因的表达。其在调节细胞内胆固 醇、脂肪酸、葡萄糖的动态平衡中发挥了重要作用。 在维持体内胆固醇的动态平衡方面，激活LXRα，可 Copyright © 2013 Hanspub 21  胆固醇吸收靶点 NPC1L1 研究进展 上调三磷酸腺苷结合盒转运体(ABC)中ABCA1 和 ABCG5/8 异二聚体的表达，增加细胞内胆固醇逆转运 至肝和肠腔，促进体内胆固醇清除。同时，可通过调 控NPC1L1，使NPC1L1 调节摄取固醇类脂质，然而 具体机制仍不清楚。 NPC1L1 蛋白的细胞表达和活性受到一些因素的 调节，目前证实胆固醇浓度是最主要的调节因子。 Repa 的体内外实验发现，当食物中胆固醇含量高时， 小鼠的小肠上皮细胞 NPC1L1 蛋白的表达较正常饮食 的小鼠下调[36]；当细胞内胆固醇浓度升高时，LXRα 激活并导致小肠上皮细胞的NPC1L1 mRNA 和蛋白 表达下调[37,38]。Duval等[37]研究发现，在人肠上皮细 胞株 Caco2/TC7内，LXR 激动剂 T0901317则下调 NPC1L1 mRNA 的表达。用同样方法处理过的小鼠十 二指肠 NPC1L1 降低 30%给予小鼠单剂量 LXR激动 剂(T0901317) 6h后，NPC1L1 mRNA 表达水平显著降 低，表明NPC1L1 是LXR 的靶点基因[39,40]。 4.3. 其他调控因子 NPC1L1 与转录调节因子甾醇调节元件结合蛋白 2 (sterol regulatory element binding protein 2, SREBP2) 基因表达呈正相关，提示 NPC1L1的转录表达可能受 到SREBP2 的调控。Horton[41]等实验研究发现，在 Caco-2 细胞中，应用洛伐他汀导致细胞内胆固醇水平 降低时，通过激活SREBP2，可以上调细胞NPC1L1 mRNA 和蛋白的表达[13] 。Pramfalk 等通过构建 NPC1L1 启动子荧光素酶报告基因，染色质免疫沉淀 和凝胶迟滞电泳等方法，在人肝细胞HuH7 实验证实， NPC1L1 基因主要受两个肝脏核受体 SREBP2和肝细 胞核因子1α (HNF1α)的转录调节[42,43]。 SREBP2 是细胞内调节胆固醇代谢的重要转录调 节因子，Goldstein[44]等发现，在Caco-2细胞内 SREBP2 能增进人体 NPC1L1 启动子的转录活性。上海瑞金医 院与瑞典 Karolinska 医学院的合作研究后亦证实，人 体肝细胞 NPC1L1 基因受 SREBP2 以及肝核因子 1的 转录调控[43]。 研究这些转录因子对表达调节的意义在于，有可 能采用特定药物调控基因表达及其功能，进而改变小 肠细胞和肝细胞对胆固醇的摄取，调节胆固醇代谢以 及胆汁胆固醇含量。 肝细胞核因子 4 (HNF4)是核受体超家族中一种 孤儿受体，广泛表达于人体各个器官，是脂质和糖代 谢的关键调节因子。体外实验研究发现，HNF4 直接 作用于 NPC1L1 启动子区，与 SREBP2 协同上调 NPC1L1 的转录水平，增加 NPC1L1蛋白的表达，增 加肠道对胆固醇的吸收。敲除 HNF4 基因小鼠 NPC1L1 mRNA 的表达显著减少[45]。 近期研究显示胆石患者空肠黏膜NPC1L1 基因表 达显著增加，同时 ACAT2 基因表达也增加[46]。 5. NPC1L1 的下游调控靶点 NPC1L1 不但是胆固醇跨膜转运的关键蛋白，还 对全身的胆固醇动态平衡的调控起关键作用。通过细 胞内吞作用的循环途径，NPC1L1蛋白在细胞浆膜和 细胞内结构间的分布可以转换，药物刺激、胆固醇水 平变化等因素可引起 NPC1L1 蛋白在细胞膜上分布的 变化，进而影响 NPC1L1蛋白于细胞膜上突起的子区 域数量的增减，从而增加或减少游离胆固醇的摄取 [47]。Duval等[37]NPC1L1 蛋白通过调节细胞内胆固醇 的浓度，进而调节其他基因的活性，来维持胆固醇在 体内的动态平衡，如 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A还 原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reduc- tase, HMGR)、胆固醇酰基转移酶(acyl-coenzyme A cholesterol acyltransferase, ACAT)等。在肝脏表达的几 种调控脂肪生成的基因，如 SREBP1c、FAS 和ABCA1 基因等，抑或与 NPC1L1的下游调控有关，它们的转 录激活及表达紊乱可能参与肝脏脂肪性变性[48,49]。 5.1. NPC1L1 与ACAT、HMGR和SREBP2 NPC1L1 表达下调能够抑制游离胆固醇和脂酰 CoA 向胆固醇酯的转变，促进体内胆固醇合成，从而 在体内胆固醇代谢平衡中起到重要的调控作用。当小 鼠NPC1L1基因敲除时，肝细胞和小肠上皮细胞中的 胆固醇合成限速酶(HMGR)活性增加。NPC1L1−/−小 鼠肝细胞的 HMGR 的基因表达是正常 NPC1L1+/+小 鼠的 35 倍，显示NPC1L1 基因敲除小鼠通过增加体 内胆固醇的合成来代偿肠道吸收减少的胆固醇[50]。同 时，对胆固醇饲养的野生型小鼠的研究发现，其肠道 NPC1L1的mRNA 表达量下调，肠道 HMG-CoA 合成 酶的 mRNA 和胆固醇合成酶的mRNA 表达上调。 Copyright © 2013 Hanspub 22  胆固醇吸收靶点 NPC1L1 研究进展 Sane 等研究表明，NPC1L1 表达下调，可抑制胆 固醇酰基转移酶(ACAT)活性，同时促进 HMG-CoA还 原酶活性和SREBP2 RNA 水平的提高[51]。 5.2. NPC1L1 与ABC 家族 ATP 结合盒转运子(ATP-binding cassette, ABC) A1 (ABCA1)基因调节胆固醇逆向转运，它由高密度脂 蛋白(HDL)介导，从肝外组织将胆固醇转运至肝脏进 行代谢，通过这种机制，机体可将外周组织细胞中的 胆固醇转运至肝脏代谢。 有研究表明，肠道NPC1L1 对胆固醇的吸收是由 雌激素受体介导的，同时，跨膜蛋白ATP 结合盒转运 子G5 和G8 (ABCG5和ABCG8 )参与了其中的过程 [52]。但是，对胆固醇饲养的野生型小鼠的研究发现， 肝脏 NPC1L1表达增加，ABCA1 表达降低。同时， 在NPC1L1缺失的小鼠体内，ABCA1 的mRNA 的表 达下调，但是ABCG5 和ABCG8 的mRNA并没有改 变，说明NPC1L1 对于调节肠道内胆固醇和植物甾醇 类的摄取有重要的作用[1]。 魏长林[53]等研究则发现，肝脏过表达人NPC1L1 的转基因小鼠(L1Tg)给予 LXR激动剂(T0901317) 7天 后，发现其与相同处理的野生小鼠对比，粪便核心甾 醇降低并升高了血浆游离胆固醇。其表明肝脏过表达 人NPC1L1 能够下调由 LXR 诱导的小鼠肝脏 ABCG5 和ABCG8的mRNA 水平。 有实验表明，用 ezetimibe处理小鼠，可以发现小 鼠肠内 ABCA1的mRNA 表达量下调，但是ABCG5 和ABCG8 的mRNA 表达量并没有改变，说明 ezetimibe通过NPC1L1 抑制胆固醇的吸收，可能同这 些胆固醇跨膜转运蛋白有关的[54-56]。 NPC1L1对胆固醇跨膜转运的调节作用是与 ABCA1 的相互调节来实现的。ABCA1和SR-B 在胆 固醇的跨膜转运中起重要的作用，ABCA1 的mRNA 在NPC1L1+/+和NPC1L1−/−的小鼠体内都有表达，但 在这些基因未被激活的小鼠体内，它们对胆固醇的吸 收并没有影响，说明在这种情况下，胆固醇的跨膜转 运是通过另一种信号通路来实现的。在胆固醇食物喂 养的 NPC1L1 缺失小鼠中可以发现，肠道ABCA1 的 mRNA 的表达和下调，这种现象说明了 NPC1L1 对胆 固醇的吸收调节作用有可能是通过 ABCA1 或者是 SR-B 实现的[57-60]。 5.3. NPC1L1 与SREBP1c和FAS SREBP1c 的功能是加强LDL 受体的转录，介导 胆固醇从血浆脂蛋白的吸收，促进胆固醇的合成。而 脂肪酸合成酶(fatty acid synthetase, FAS)的体内平衡 是由上游刺激因子和 SREBP1c 进行转录调控，以对 进食行为和胰岛素做出反应。对胆固醇饲养的野生型 小鼠的研究发现，肝脏NPC1L1 表达增加，同时脂肪 及胆固醇代谢调节基因SREBP1c 和FAS 基因表达明 显增高。NPC1L1 可以调节胞内胆固醇浓度，SREBP 裂解激活蛋白(SREBP cleavage activating protein, SCAP)对此信号——胆固醇浓度——敏感。故 NPC1L1 可对 SREBP1c 和FAS 的表达进行调控[61,62]。 人类的 NPC1L1的跨膜转运区域中具有一个分泌 性信号区，跨膜转运的 N端糖基化位点定位在该蛋白 的细胞小凹的结构处，该蛋白还有一个固醇敏感的区 域，Davies 等研究证实该区域可调节调节包括 HMG- CoA 还原酶、SREBP-1 的激活蛋白 SCAP、PATCHED 和NPC1在内的胆固醇平衡调节部位[63-65]。 6. 影响胆固醇吸收的中药 目前还未见中药作用于 NPC1L1 靶点而抑制胆固 醇吸收的报道。但许多中药对胆固醇吸收有抑制作 用。这类中药主要是抑制机体对外源性脂类的吸收， 同时，在肝肠循环中减少胆酸重吸收的数量，从而达 到降血脂的目的。外源性胆固醇经过小肠的消化吸收 而进入到人体内，摄入的胆固醇在肠黏膜细胞经酶作 用重新酯化成胆固醇酯，再进入淋巴管，淋巴管和血 液中的胆固醇大部分以胆固醇酯的形式存在[66-69]。 含三萜类化合物的中药，如泽泻能影响脂肪分 解，使合成胆固醇的原料减少而起到降血脂、防止动 脉粥样硬化和脂肪肝的功效；含甾醇类植物能与动物 性固醇的化学本质一样，如豆类、蒲黄、海藻等含有 谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇等植物甾醇，在肠道中可 以与动物性固醇竞争，从而减少胆固醇的吸收；何首 乌、草决明、虎杖、大黄等含有蒽醌类化合物及其衍 生物，能促进肠的蠕动 ，减少脂类在肠道停留时间， 从而减少胆固醇在肠道的吸收。荷叶能使肠道形成一 层膜，阻止脂类进入小肠黏膜细胞，减少吸收。中药 Copyright © 2013 Hanspub 23  胆固醇吸收靶点 NPC1L1 研究进展 影响胆汁酸的肠肝循环。胆盐为胆固醇的转化物，在 胆汁酸的肝肠循环中，有些植物中的纤维素、果胶等 和胆盐结合形成复合物，阻断胆汁酸的肝肠循环，减 少胆汁酸重吸收的数量，不仅增加胆汁酸及其衍生物 的排泄量，还能通过反馈机制增加胆汁酸合成限速酶 活性，促进胆固醇转化为胆汁酸，从而达到降胆固醇 的目的。甘薯中的黏蛋白、决明子蛋白质、大豆蛋白 等这类活性蛋白质，能与胆汁酸相结合，减少肝肠循 环中胆汁酸重吸收量，达到降胆固醇的目的；枸杞多 糖、海带多糖、魔芋中所含的葡甘聚糖等都有类似的 功效[70-77]。 7. 展望 NPC1L1 作为一个体内调节胆固醇的新节点，为 调脂中药活性成分筛选提供了新靶标。调脂中药是否 具有调节NPC1L1 的具体机制仍不清楚，中药中何种 成分调节NPC1L1 的表达也不清楚。深入研究调脂中 药或其活性成分对 NPC1L1 的调控作用及其分子机 制，有望为中药调节血脂平衡提供科学内涵，并为中 药防治高脂血症提供新策略。 参考文献 (References) [1] S. 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