 Journal of Physiology Studies 生理学研究, 2013, 1, 7-10 http://dx.doi.org/10.12677/jps.2013.12002 Published Online August 2013 (http://www.hanspub.org/journal/jps.html) Advances in Studies on the Non-Anaesthetic Effects of Propofol Xiao Zhu1, Leijie Wu2, Zhihong Chen3, Jun Long2, W ei Zhu1, Hui Luo3* 1Pathology Platform and Key Laboratory of Molecular Diagnosis, Guangdong Medical College, Dongguan 2Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-sen University, Guangzhou 3Department of Pharmacology, School of Pharmacy, Guangdong Medical College, Zhanjiang Email: huiluo2@sina.cn Received: Apr. 18th, 2013; revised: Aug. 10th, 2013; accepted: Aug 21st, 2013 Copyright © 2013 Xiao Zhu et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unre- stricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract: Propofol is a short-acting intravenous anaesthetic agent which has gained wide acceptance not only in oper- ating rooms but also in other departments, due to its several advantages. Apart from its multiple anaesthetic advantages, it has been reported recently that propofol exerts a number of nonanaesthetic effects. Propofol is involved in NOS/NO pathway and has anxiolytic properties. Moreover, it has antioxidant, immunomodulatory, analgesic, antiemetic and neuroprotective effects. All these nonanaesthetic properties may expand the clinical use of propofol. Keywords: Propofol; Nonanaesthetic Effects; Review 丙泊酚的非麻醉作用的研究进展 朱 萧1，武蕾洁 2，陈志红 3，龙 军2，朱 伟1，罗 辉3* 1广东医学院分子诊断重点实验室分子病理平台，东莞 2中山大学中山医学院，广州 3广东医学院药学院药理教研室，湛江 Email: huiluo2@sina.cn 收稿日期：2013 年4月18 日；修回日期：2013年8月10日；录用日期：2013 年8月21 日 摘 要：丙泊酚做为一种短效的静脉麻醉剂不仅是在手术室，而且也在其他科室得到广泛的应用。除了它的具 有的多种麻醉优点外，近来的研究发现丙泊酚也有一些非麻醉的效应。丙泊酚参与了 NOS/NO通路；具有抗焦 虑的特性；同时，它具有抗氧化、免疫调节、止痛、止吐和神经保护作用。丙泊酚的这些非麻醉的特性可能扩 大丙泊酚的临床应用。 关键词：丙泊酚；非麻醉效应；综述 1. 引言 丙泊酚，其化学名为 2,6-双异丙基苯酚，是一种 短效静脉麻醉药，自从 80 年代后期开始应用以来， 被广泛应用于麻醉诱导、麻醉维持和镇静。它具有副 作用少，可控制麻醉状态、起效快、苏醒迅速等优点。 丙泊酚作为麻醉剂除了有多种麻醉优点外，它还有许 多非麻醉学的效应，这其中包括：抗焦虑、抗氧化、 免疫调节、止痛、止吐和神经保护等作用。作者将对 丙泊酚的实验和临床上非麻醉的效应及其机制进行 综述，其可能的临床应用也作了进一步地讨论。 Copyright © 2013 Hanspub 7  丙泊酚的非麻醉作用的研究进展 2. 丙泊酚对一氧化氮通路的作用 一氧化氮(NO)需要一氧化氮合酶(NOS)的参与， 目前主要有两种亚型：组成型(cNOS) 和诱导型 (iNOS)，其中 iNOS 主要在炎性介质存在下表达。有 报道称丙泊酚能刺激 NO 的活性，而NOS 直接参与 合成 NO，因此，这表明丙泊酚可能调节了 cNOS 或 iNOS 的活性[1]。在对外科手术病人(丙泊酚 2.5 mg/kg 静脉诱导，继之 4 mg/mg/h 静脉输注维持)的体外实验 表明：与基础 NO的产生相比，中性粒细胞 NO 的产 生呈浓度依赖性的增加[1]。这表明，丙泊酚增加了人 中性粒细胞基础 NO的生成，这种非诱导的 NO 生成 大约增加了50 %。Gonzalez-Correa 等也报道：在大剂 量静脉注射丙泊酚后和静脉输注 45 分钟后非诱导的 NO 产生分别增加了36 %和52%[1]。丙泊酚的治疗剂 量丙泊酚(30~50 μM)不引起对白细胞的细胞毒性，而 在丙泊酚的浓度达到280 μM的浓度则会引起[2]。 iNOS 活性引起 NO 的浓度升高，在氧衍生的自 由基存在下，其可以转变成过亚硝酸盐，特别是在脂 多糖(LPS)诱导产生iNOS 时，丙泊酚在75 μM的剂量 下可起到直接抑制iNOS 的作用。在LPS 诱导的内毒 素模型中，丙泊酚通过抑制诱导型 NOS 的上调，减 少大动脉 NO在内毒素血症后期的迅速产生，从而起 到保护心脏的作用[3]，这其中的调控机制可能是增加 了诱导型酶活性使得炎性调质的产生。另外的研究也 揭示丙泊酚处理的外科病人促炎介质的减少，抗炎介 质没有变化。丙泊酚对过(氧化)亚硝酸盐生成的作用 与对 NO生成的作用相反，可能与这些丙泊酚的活性 有关。业已证明，NO 做为一种调质，在不同的情形 下，丙泊酚可以作用于 NO通路以实现其治疗的作用。 3. 丙泊酚和止痛 丙泊酚通过激活 γ-氨基丁酸(GABA)受体-氯离子 复合物，发挥镇静催眠作用。临床剂量时，丙泊酚增 加氯离子传导，大剂量时使GABA 受体脱敏感，从而 抑制中枢神经系统，产生镇静、催眠效应，临床麻醉 通常需要配合使用止痛药。研究显示丙泊酚做为 GABAA和甘氨酸受体(存在于脊髓)的调质，在疼痛传 递中具有重要的作用。丙泊酚作用于这些受体，可能 促进甘氨酸的传递产生，抑制兴奋性谷氨酸的传递而 发挥止痛效应。Dong 和Xu 报道丙泊酚临床相关浓度， 促进 GABA 诱导的电流和甘氨酸诱导的电流，而较大 的浓度下，对它们具有抑制作用[4]。 一项对于健康志愿者参与的研究发现静脉应用 丙泊酚 0.25 mg/kg，继之给予25 μg/kg/min或更高剂 量，显著减轻了疼痛强度。在对妇科手术后病人的研 究中发现：静脉注射丙泊酚 0.25 mg/kg和0.5 mg/kg 可以减轻推压胫骨引起的疼痛，然而，另一项对人的 研究显示，丙泊酚丙泊酚 0.5 mg/kg并不改变热疼痛 的检测阈值[5]。 4. 丙泊酚和神经保护 在体内体外的脑缺血模型中已经证明，丙泊酚是 一种有效的神经保护剂。虽然在最初的研究中显示丙 泊酚有着相反的结果，这主要是因为实验采用的是非 传统的体内脑缺血模型[6]。但是，随后的一系列研究 显示丙泊酚确有神经保护作用。 有研究发现大鼠大脑中动脉阻塞，给予丙泊酚预 处理显著减少了大脑中动脉栓塞大鼠脑梗死面积，降 低了神经障碍分数以及减少了凋亡[7]。在一个体外缺 血再灌模型的实验中发现：丙泊酚预处理大鼠海马神 经元，减少了缺血再灌对其的损害，这与丙泊酚上调 金属硫蛋白3有关[8]。此外，Velly 等发现，丙泊酚在 临床相关的浓度(0.05~10 μM)下，对混合培养的皮质 细胞在去除氧-葡萄糖状态下具有保护作用[9]。另 一 实 验证明丙泊酚能够减少皮质和海马神经元谷氨酸和 NMDA 受体的反应，但只对齿状回的神经元有效，最 近在对海马脑片的研究表明，丙泊酚在 10~100 μM剂 量下，通过阻止神经元线粒体的肿胀的增多而减少锥 体细胞的死亡[10]。 水通道蛋白 4(AQP4)是一种选择性水通透的内在 膜蛋白，能显著增加细胞膜水通透性，参与水的分泌、 吸收及细胞内外水的平衡，其与脑水肿有密切关系。 有研究发现异丙酚可下调AQP4 的表达，显著减轻大 鼠创伤性脑水肿，起到神经保护的作用[11]。 总体而言，丙泊酚麻醉相比清醒状态具有一定的 神经保护作用，因此，可以推测丙泊酚可能通过多种 途径起到重要的神经保护作用。 5. 丙泊酚的止吐作用 许多研究证明：丙泊酚具有直接的止吐的效应， 麻醉诱导和维持使用丙泊酚后，降低了术后恶心和呕 Copyright © 2013 Hanspub 8  丙泊酚的非麻醉作用的研究进展 吐的发生率[12]。Borgeat 和Stirnemann 证实丙泊酚的止 吐的作用确实存在，此外，他们证实全凭丙泊酚麻醉 的术后发生恶心呕吐比其它类型的麻醉要低[13]，这种 止吐作用的机制不是十分清楚。其可能与多巴胺能， 边缘系统和 5-羟色胺(5-HT)系统相互作用有关。在催 吐化学感受区众多的受体中，丙泊酚主要作用于多巴 胺能(D2)受体，这种作用能被麻醉诱导期张力障碍性 运动的出现所证明[14]。先前的研究表明，丙泊酚的止 吐作用可能由于它与这些受体作用有关。丙泊酚在 35 μM的血液浓度下占据大约15%的D2受体[15]；然而， 这个阻断浓度似乎不足以说明丙泊酚的抗吐特性。此 外，催乳素的水平是一个 D2受体被阻断的可靠指标。 但是，Borgeat 报道，连续输注丙泊酚(1 mg/kg/h)4小 时并没有改变人的催乳素的水平，有研究证明丙泊酚 只是对边缘系统具有间接地，调节性抑制作用。 5-HT 系统中，5-羟基色胺3型(5-HT3)受体是兴奋 性的配体门控离子通道，它们位于外周和中枢神经系 统内，与恶心和呕吐的调控有关，与此一致的是5-HT 3 受体抑制剂通常被做为抗吐剂。丙泊酚具有非竞争性 的和剂量依赖性作用于 5-HT3受体的效应，近来研究 表明丙泊酚抑制小鼠 5-HT3受体，这种作用与减少峰 电流的幅度和脱敏过程有关。丙泊酚也抑制人5-HT3A 受体，与在鼠类的抑制作用相似。临床上可应用丙泊 酚与 5-HT3受体的相互作用，联合应用 5-HT3受体抑 制剂，做为预防药物，应用于术后容易恶心和呕吐的 病人。 6. 丙泊酚和免疫 研究发现，丙泊酚对细胞因子的产生起作用。在 危重病人，丙泊酚增加血清IL-1β，IL-6 和肿瘤坏死 因子(TNF-α)的水平。此外，丙泊酚引起IL-2 水平降 低，引起干扰素 γ(INFγ)的增加(体内和体外)[16]。INFγ 介导辅助 T细胞向 Th1 淋巴细胞的分化，进而激活细 胞毒 T淋巴细胞。既然细胞毒T淋巴细胞被认为是最 重要的抗肿瘤免疫的形式，因此可以假定丙泊酚能够 增强辅助 T细胞向 Th1 淋巴细胞的分化，从而具有抗 肿瘤的活性。 目前所用的丙泊酚为乳剂，含有长链甘油三酯10 ％的大豆油―其主要脂肪酸有提高抗肿瘤免疫力的 作用。因此，这种丙泊酚诱导的细胞毒T淋巴细胞活 性可能与这种镇静剂溶媒载体－静脉内用脂肪乳剂 有关。然而，一项动物实验表明，在向腹膜内应用丙 泊酚(50 mg/kg)的研究证明抑制肿瘤生长不依赖 于类 脂化合物[17]，在动物实验中的结果是否能应用人类需 要进一步证实。 7. 丙泊酚的抗焦虑样特性 丙泊酚抗焦虑作用特性仍不十分明确。一些实验 性的研究表明在动物模型中丙泊酚产生抗焦虑的作 用。Kurt 等在一项小鼠的研究中，单独应用丙泊酚 40~60 mg/kg或与多巴胺、咖啡因、左型精氨酸合用 时，能够产生抗焦虑样作用，研究中的这些药物，对 运动都没有影响。另一项在大鼠的研究中也显示丙泊 酚的非镇静剂量对运动没有损害。这些结果表明，这 些药物对焦虑的作用不被运动活动所调控；另一方 面，神经化学的研究表明，焦虑与中枢的 GABA 能、 5-羟色胺能和去甲肾上腺素能系统的机能障碍有关。 丙泊酚具有介导GABAA受体的效应，这可能是其抗 焦虑作用的原因。另外，有研究发现应用丙泊酚(20~40 mg/kg i.p.)抑制了背侧海马5-HT 释放；而且应用丙泊 酚的病人血浆 5-HT 浓度显著下降；另一研究表明丙 泊酚在 IC50 = 14.5和10.5 μM时能够抑制 5-HT3 受 体。因此，可以假定抑制海马 5-HT 的活性，可能是 丙泊酚抗焦虑作用机制之一。 此外，应用丙泊酚的病人血浆 5-HT 浓度显著下 降，另一研究表明：丙泊酚(IC50 = 14.5和10.5 μM) 抑制 5-HT3受体。在中枢神经系统，NO 合成酶(NOS) 位于下丘脑、杏仁核和海马等结构。在动物实验中表 明抑制 NOS 显示有抗焦虑样作用[18]。L-精氨酸诱导 的NO-cGMP 通路引起细胞内cGMP 升高，因此引起 焦虑的产生。另一方面，丙泊酚(10 μM-1 mM)，引起 细胞内 cGMP 降低，丙泊酚和L-精氨酸对细胞内 cGMP 水平的这种相反的作用可以解释丙泊酚对 L-精 氨酸诱导焦虑的抑制作用。因此，NO 可能参与了丙 泊酚的抗焦虑作用。 8. 丙泊酚在氧化应激时的保护作用 丙泊酚的结构含有一个羟基石炭酸，这与天然的 抗氧化剂维生素E相似。丙泊酚的抗氧化剂活性部分 是由于这种化学结构，这一点在体内体外实验中得到 Copyright © 2013 Hanspub 9  丙泊酚的非麻醉作用的研究进展 Copyright © 2013 Hanspub 10 证实。在不同的实验模型中丙泊酚抑制脂质过氧化反 应从而保护细胞对抗氧化应激，并且增加人血浆的抗 氧化能力[19]。丙泊酚能与过亚硝酸盐反应，引起丙泊 酚衍生的苯氧基的形成，因此被认为是过亚硝酸盐的 清除剂。丙泊酚保护星形胶质细胞由过亚硝酸盐引起 的细胞毒性和凋亡，并呈现剂量依赖性(40 μM-1 mM)，这些效应部分由血红素加氧酶1通路所介导。 在脑缺血的实验模型中丙泊酚的剂量与脑细胞的存 活和神经系统的回复成正相关，并且丙泊酚能够恢复 氧化应激下的星形胶质细胞的谷氨酸转运率。 核转录因子kappa B (NFkB)是一种重要的转录因 子，在缺血/再灌激活的氧化应激和炎症反应中起到重 要作用。此外，Pilar Sanchez-Conde等报道在肾动脉 夹闭过程中，应用丙泊酚4 mg/kg/h静脉麻醉引起肾 脏NFkB 的表达(缺血/再灌损伤引起)减少，因而，致 炎细胞因子、中性粒细胞浸润和氧自由基(OFRs)的产 生减少[20]。因此，这表明丙泊酚的抗氧化特性可能与 麻醉的神经保护有关。 9. 总结 丙泊酚是一种短效的静脉麻醉剂，具有起效快、 苏醒迅速、副作用少，可控制麻醉状态等优点。丙泊 酚的几种非麻醉效应能够大大改变日常应用，可能扩 大它的药理学和临床上的应用。然而，丙泊酚的这些 非麻醉应用需要有更多的实验和数据来进一步证实， 以便我们能够在临床上推广应用。 参考文献 (References) [1] J. 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