 World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2013, 3 17-23 http://dx.doi.org/10.12677/wjcr.2013.33004 Published Online July 2013 (http://www.hanspub.org/journal/wjcr.html) Radiation Therapy May Become the New Idea for Treatment of HCC Recurrence Zuoshen Zheng Department of Oncology, Jiangmen Central Hospital, Amliated Jiangmen Hospital of Sun Yat-Sen Univesity, Jiangmen Email: zhzsh33@ aliyun.com Received: Jun. 5th, 2013; revised: Jun. 9th, 2013; accepted: Jun. 24th, 2013 Copyright © 2013 Zuoshen Zheng. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unre- stricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract: When focusing on high rate of liver cancer recurrence in the world, what should we do? Radiotherapy pre- sented in this paper may become a new idea to treat liver cancer recurrence. Peritumoral subclinical lesion is the leading cause of cancer recurrence. Implementation of a comprehensive treatment of all tumor tissue including primary liver cancer and peritumoral subclinical lesions to maximize the prevention of tumor recurrence is the ideal and overall goal of treatment for liver cancer. The new comprehensive treatment method consists of three-dimensional conformal radio- therapy, “improved radiotherapy with moving split fields radiation of the whole liver” and surgical resection, which has certain Instructiveness and innovativeness. Program 1: Surgical operation is preferred for small HCC followed by ra- diotherapy with “improved radiotherapy with moving split fields radiation of the whole liver” 30 Gy. Program 2: Preop- erative radiotherapy with “improved radiotherapy with moving split fields radiation of the whole liver” 30 Gy is pre- ferred for large HCC. It is followed by 3D-CRT dose escalation to 60 Gy to treat primary neoplasms foci. Surgical re- section is performed when the primary neoplasms foci diminishes. Keywords: Liver Neoplasms; Subclinical Lesions; Recurrence; Radiotherapy; Surgical Treatment 放射治疗有可能成为治疗肝癌 复发的新思路 郑作深 江门市中心医院，中山大学附属江门医院，肿瘤科，江门 Email: zhzsh33@ aliyun.com 收稿日期：2013 年6月5日；修回日期：2013 年6月9日；录用日期：2013 年6月24 日 摘 要：聚焦肝癌高复发率的世界难题，怎么办？本文提出放疗有可能成为治疗肝癌复发的新思路，癌周亚临 床病灶是导致肝癌复发的主要根源，肝癌合理治疗应包括主癌灶和癌周亚临床病灶在内的所有肿瘤组织施行全 面治疗，最大程度地预防肿瘤复发，这应该是肝癌治疗的理想总目标。围绕肝癌癌周亚临床病灶分布范围的认 识来讨论三维适形放疗、“改良全肝移动条野放疗”和外科切除的优缺点，利用三者各有所长，优势互补的综合 治疗的新方案，有待多中心循证研究证实其治疗效果，具有一定的启发性和创新性。方案 1. 小肝癌宜手术切除， 术后放疗用“改良全肝移动条野放疗”30 Gy，治疗已成形的肝癌癌周亚临床病灶。方案 2. 大肝癌宜术前放疗， 用“改良全肝移动条野放疗”30 Gy，治疗已成形的肝癌癌周亚临床病灶，继续小野3D-CRT 剂量递增至60 Gy 根治主癌灶，待主癌灶缩小后，二期切除。 关键词：肝肿瘤；亚临床病灶；复发；放射治疗；外科治疗 Copyright © 2013 Hanspub 17  放射治疗有可能成为治疗肝癌复发的新思路 Copyright © 2013 Hanspub 18 1. 引言 中国投入了大量精力进行原发性肝癌的临床及 科研的探索，尽管诊断、治疗、手术技术等均有改善， 但总体发病率和死亡率尚无明显改观，并逐年攀升。 WHO 国际癌症研究中心估计 2008 年全球肝癌新发病 例约为 74.97 万例、死亡 69.57 万例，中国肝癌发病 40.22 万例、死亡 37.2l万例，死亡病例数占新发病例 数的 90%以上，超过半数的新发病例和死亡病例来自 中国[1]。死亡原因主要是治疗后复发转移率太高[2-8]。 迄今，美国、亚太和中国的肝癌专家共识以及中国卫 生部肝癌诊疗规范均重视消灭原发肿瘤，轻视癌周亚 临床病灶，成为导致术后高复发的现状，对复发转移 防治有效的方法并未诞生[4,5]，对于肝癌预防复发方面 的治疗措施，成为 21 世纪肝癌临床研究面临的挑战 [2,3]。 人们曾对 TACE 抗复发转移寄于厚望，经 30多 年临床应用证实 TACE 并不能解决肝癌复发转移问题 [2-8]，术前 TACE 对预防肝癌切除术后复发转移无效， 未能改善生存率[9,10]，而对于术后TACE 的预防作用 也无效[11]。专家共识 TACE 对播散卫星灶和门静脉癌 栓的疗效有限，更难控制病灶的远处转移，且不能阻 断肝癌的发生[4]，影 响TACE 疗效的原因[7,8]：1) 多支 动脉供血、栓塞不完全及术后侧支循环形成致使肿瘤 没有达到病理学完全坏死；2) TACE后局部缺血缺氧 会反馈刺激肿瘤，导致血管内皮生长因子(VEGF)高表 达，促进残癌复发转移。近年分子靶向治疗药物索拉 非尼[12]已经被东方的Oriental 研究和西方的 SHAPP 研究试验用来治疗肝细胞癌，多年临床应用发现索拉 非尼主要存在以下五个方面的问题：第一，客观有效 率非常低，治疗后肿瘤只能缩小 2%~3%，患者生存 获益时间有限，只有两个多月的时间。第二，对临床 主要症状改善不明显。第三，毒副反应多，会出现很 多综合征。第四，价格昂贵，即使单药治疗每个月费 用也需要 5万元人民币。第五，没有生物标记可以预 测其疗效，即没有办法预先得知对哪些病人有效，在 临床治疗上有盲目性。因此，我们也不能只寄希望于 索拉非尼来治疗肝细胞癌，而是需要寻求其他治疗途 径。 Joseph 警示：我们完全摘除了肉眼和探查所见的 肿瘤，但我们知道，往往不可排除显微镜下的微小残 瘤继续生长导致复发，所以，额外的治疗可能是必要 的[13]。 2. 原发性肝癌周围亚临床病灶的病理学 研究现状 病理学是诊断原发性肝癌并确定主癌灶、癌周微 静脉浸润(microvascular invasion, MVI)灶、卫星病灶和 肝门淋巴结转移等亚临床病灶分布范围的金标准。晚 期还可伴发门静脉癌栓和肝内外转移。有些癌灶是影 像学上可以显示的，如主癌灶、较大的卫星灶；而另 一些则在影像不能显示，如 MVI 灶、微小的卫星灶， MVI 灶和卫星灶常呈不规则分布[14]。张同琳等[15]报道 89 例原发性肝癌全肝切除标本的病理解剖学特征：其 中75 例(84.28%)无包膜，标本上原发肿瘤边界不清； 13 例原发肿瘤在右叶，但左叶存在小癌灶；16 例的 肿大淋巴结中 7例有癌浸润(43.8%) ；有门静脉主干或 分支瘤栓者 42 例(47.2%)；有卫星灶者 39 例(43.8%)； 卫星灶距主癌灶的距离多为0.5~3.0 cm，最大距离达 5.0 cm，全肝切除标本能全面地反映肝癌生长和浸润 特征，应警惕门静脉瘤栓及卫星灶的存在，特别是距 主癌灶较远的卫星灶及门静脉小支内的瘤栓，以及分 布在另一肝叶的小癌灶，这些因素在影像学检查时容 易漏诊或误诊。石明[16]等报道 136 例肝癌切除标本瘤 周微转移占 66.7%，其中 91.7%扩散范围 3.0 cm，最 大距离为 6.0 cm。徐彬[17]等报道 43例肝癌切除标本 58.7%肝内微转移，微转移距原发主癌灶最远距离4.7 cm。丛文铭[18]报道 106 例复发性肝癌再切除标本病理 分析，多中心发生占 25%和肝内转移占 75%。肝癌早 期多有肝内播散，易侵犯门静脉及分支形成癌栓，其 发生率可达 62.12%~90.12%[ 19]，甚至≤1 cm的微小肝 癌也可以发生微血管癌栓，提示这些微小肝癌可较早 地转入恶性演进阶段[3,20]；Kojiro[21]报道 660 例肝癌尸 检证实区域淋巴结转移高达 45.3%~58.3%，Uka[22]对 151 例合并肝外转移的肝癌患者统计后发现，淋巴结 转移占全部肝外转移的45%。Toyoda[23]报道肝癌直径 小于 2 cm也能发生淋巴结转移。因此，根据肝癌病 理学研究资料提示[14-23]：不论小肝癌或大肝癌，主癌 灶周围 0.5~ 6.0 cm 存在范围不等的亚临床病灶，影像 学检查对 MVI 灶、卫星病灶和肝门淋巴结转移等亚 临床病灶显像不准确[15-17]。PET/CT 诊断原发性肝癌  放射治疗有可能成为治疗肝癌复发的新思路 的敏感性偏低(50%左右)，阳性率不高(55%)，阴性 率 较高(45%) ，容易 发生假阴性和假阳性，对主体癌和 亚临床病灶显像也不准确[24,25]。 临床实践证实，肝癌治疗的现状是治疗目标的认 识定位不准确，肝癌切除后 5年复发率高达 70%以上， 说明了无论多么完美的肝切除术都难以彻底消灭肝 癌亚临床病灶，难以真实达到“根治”的目的。 3. 现代肝癌放疗技术临床研究的若干认识 自1956 年Ariel 应用放射治疗肝癌以来，经历全 肝放射、局部放射、传统全肝移动条野放射、局部超 分割放射、立体放射、三维适形放疗(3D-CRT)等变迁， 反映半个世纪以来对放疗靶区认识争论[6-8]。如今放疗 领域进入精确放疗时代，精确放疗重视对原发肿瘤靶 区定位精确，能消灭主癌灶，其局限性是没有正确执 行ICRU)50 号[26]和62 号[27]报告规定临床靶区必须清 除包括原发肿瘤主癌灶和癌周亚临床病灶总原则。放 疗后即使达到 CR的靶区周围仍有残留的癌周亚临床 病灶会导致肿瘤复发[28]。 “传统全肝移动条野照射”因其局限性已被放弃 使用多年，郑作深等经 20多年临床实践技术改进[6-8] 和理论研究[29,30]，发现“改良全肝移动条野放疗”有 其本身的适应证和重新利用的价值，是当前能治疗肝 癌亚临床病灶的一丝曙光。著名肝癌外科学者吴孟超 院士认同[31]：术前放疗是近年来巨大肝癌可获得二期 切除的新方法，采用改良全肝移动条野照射、缩野技 术和分段放疗，放射剂量50~60 Gy，放 疗 后3~4 周手 术可能比较适宜，远期随访结果令人满意。可以提高 存活、改善生活质量，并降低治疗总费用的好方法， 但并未被普通患者和医务人员广泛接受。 4. 肝癌治疗靶区的规定和三维适形放射治 疗的优缺点 合理的确定放射治疗靶区是成功放疗的关键，决 定着放射治疗的成败，也是制约放疗疗效提高的基 础。国际放射单位与测量委员会(International Com- mission on Radiation Unit and Measurements，ICRU)50 号[26]和62 号[27]报告中明确地规定各种靶区：①原发 肿瘤靶区(Gross tumor volume, GTV)、②临床靶区 (Clinical target volume, CTV)、③计划靶区(Planning target volume, PTV)等。ICRU50 号[26]报告对三维适形 放疗(3D-CRT)靶区中 GTV 作了明确定义，GTV 是临 床检查和影像学所见肿瘤解剖结构靶区。临床靶区 (CTV)包括己证实 GTV 和必须被清除的癌周亚临床 病灶。ICRU62 号[27]报告将癌周亚临床病灶细分为两 种情况：GTV 邻近的癌周亚临床病灶与 GTV 有一定 距离的癌周亚临床病灶。肝癌 CTV主要考虑癌周亚 临床病灶的分布范围不能遗漏，合理的 CTV 对肝癌 治疗的成败影响很大，是提高放疗疗效的关键。肝癌 病理学研究提示[15-23]，不论小肝癌或大肝癌，主癌灶 周围 0.5~6.0 cm 存在范围不等的亚临床病灶，影像学 检查对亚临床病灶显像不准确。尤其是通过 89 例全 肝切除标本研究[15]，其 中75例(84.28%)无包膜，标本 上主癌灶边界不易界定，为正确认识肝癌在癌周亚临 床病灶不规则分布的病理学特点提供了可靠的依据， 也为肝癌病理学靶区合理设计指出方向。近 10 年来 国内外对三维适形放疗研究报道较多，对肝癌3D- CRT 的挑战与思考提供参考： 黄尚校等[32]对283 例原发性肝癌患者进行3D- CRT，肿瘤剂量(51.85 ± 6.55) Gy，每次分割剂量(4.55 ± 1.02) Gy，照射次数(10 ± 4)次，每周 3次，隔日 1 次，完全消退(CR)22 例，部分消退(PR)112 例，稳定 (SD)106 例，进展(PD)43 例，总有效率(CR + PR)为 47.35%(134/283)。1、3、5年总生存率分别为57.0%、 29.0%、18.0%，中位生存期为 15 个月，放疗分割剂 量与是否接受介入治疗不是肝癌放疗预后影响因素。 Mornex[33]等报道 3D-CRT27 例小肝癌，放疗66 Gy/33f/6 周，CR80%，中位随访时间为 29 个月，照 射野内控制率为78%，多数的复发在照射野外，中位 复发时间 7个月。 Liu[34] 等报道 3D-CRT44 例小肝癌，放疗总量 39.6~60 Gy，1、3年生存率分别为 60.9%和32.0%， 43%患者复发转移部位为肝内照射野以外。 Kim[35]等报道 3D-CRT 治疗70 例，放疗总量 44~ 54 Gy，1、2年生存率分别为 43%和18%，43例(61%) 肝内照射野外复发。 蒋国梁[36]报道 3D-CRT 联合TACE治疗40 例， 肿瘤剂量 52~62 Gy，1年和 2年总生存率为 72%和 62%，其中 25例治疗失败，失败主要原因是肝内播散， 占84% (21/25)。 Copyright © 2013 Hanspub 19  放射治疗有可能成为治疗肝癌复发的新思路 居小萍等[37]对65 例原发性肝癌行3D-CRT，单纯 放疗组 29 例，其中CR 6例，PR 11例，NC 11例， PD 1 例，有效率 58.6%；放疗+TACE组36 例，CR 8 例，PR 16 例，NC 9 例，PD 3 例，有效率66.7%，两 组之间疗效无显著性差异(χ2 = 0.446, P > 0.05)。结果 表明单纯 3D-CRT 组与 3D-CRT 联合 TACE 组的近期 疗效及生存率无显著差异(P > 0.05)。 陈光烈[38]报道 56 例肝癌随机分组，A组28 例 TACE 加3D-CRT30 Gy/15 次，CR3 例占10.3%，PR9 例占 32.5%，总有效率 44%;B 组28 例单纯 TACE， PR9 例，无 CR，总有效率 19.4%；1、2、3年生存率 A组为 42.9%、32.1%和21.4%，B组为 46.4%、32.1% 和14.3%，两组间差异无统计学意义(P > 0.05)，结论 TACE 联合 3D-CRT 可以更好的控制原发肿瘤病灶， 但对生存率和控制远处转移的贡献不大。 任宝志[39]对64 例原发性肝癌患者随机分组为 PET/CT 定位三维适形放疗组(PET/CT组)和普通 CT 定位三维适形放疗组(普通CT 组)，两组靶区放疗总 剂量 50~60 Gy，放疗后均结合 4~6 周期TACE 治疗； PET/CT 组和普通 CT 组的中位生存期分别为 20.5 个 月和 19.7个月，两者差异无显著统计学意义(p = 0.767)；PET/CT 组和普通 CT 组1、2、3年生存率分 别为 78.1%、59.4%、40.6%和71.9%、46.9%、25.0%， 两组差异无统计学意义(p = 0.154)；两组死亡原因差 异无统计学意义，死于局部未控、复发或转移者比例 最高，共占总死亡原因的 76.7%。 3D-CRT优点：多数照射野内无复发，提示放疗 医师在 3D-CRT 对GTV 定位精确，多能消灭原发肿 瘤主癌灶[32-39]，与手术切除效果一致。 3D-CRT 缺点：3D-CRT后多数复发灶均发生在照 射野外，3D-CRT 失败主要原因是癌周亚临床病灶肝 内播散，单纯3D-CRT 组与 3D-CRT 联合 TACE组的 近期疗效及生存率无显著差异(P > 0.05)，提示 3D- CRT 联合 TACE 未能增效。精确放疗，常规 CTV仅 在GTV 外均匀扩大 5~10 mm是影像学靶区“精确放 疗” [30-37]，显 然GTV 之外 10~60 mm 的癌周亚临床病 灶必然被遗漏，是“精确放疗”肝癌患者生存期未能 显著提高的主要原因[7,8]。 全国首提精确放疗概念的著名放疗学者于金明 院士总结指出[40]：解剖影像空间分辨率与物理精度几 乎已经达到极限，奢华的射线施照设备也已提供了高 精确施照的条件，但恶性肿瘤精确放疗疗效仍难以令 人满意，值得我们深入思考。 上述资料表明 3D-CRT 未能杀灭癌周亚临床病灶 与术后一样导致复发，全肝切除标本[15]病理能全面地 反映肝癌生长和浸润特征，卫星灶距主癌灶的距离多 为0.5~3.0 cm，最大距离达6.0 cm，应警惕门静脉瘤 栓及卫星灶的存在,特别是距主癌灶较远的卫星灶及 门静脉小支内的瘤栓，以及分布在另一肝叶的小癌 灶，这些因素在影像学检查时容易漏诊或误诊，放疗 医生应引以警惕。Choudhury[41]研究表明，在常规剂 量分割条件下，全肝、1/3~2/3 肝、1/3肝可耐受剂量 分别 35 Gy/3~4 W、48~52.8 Gy/5~6 w、66~72.6 Gy/6~7 w，全 肝照 射 >40 Gy 时会使 75%的患者出现肝功能不 全。也就是，受照射体积越大，耐受量越低，反之受 照射体积越小，耐受量越高，在不同容积范围内可使 不同的局部照射剂量达到杀灭不同体积肿瘤细胞而 不影响肝功能的效果，这一特征为现代合理靶区放射 治疗肝癌提供了解剖和功能基础。“改良全肝移动条 野放疗”30 Gy最大限度地抑制全肝癌旁亚临床病灶 和局部小野 3D-RT 剂量递增至 60 Gy 抑制主癌灶，并 能够保护肝脏代偿功能，才是肝癌病理学靶区治疗方 案。因此，是一种值得尝试的安全、有效、副作用小 的病理学合理靶区放射治疗技术。 经半个世纪的临床研究，鉴于影像学[32-39]为基础 进行 CTV 判定，并不能客观、准确反映肝癌癌周亚 临床病灶的分布范围而遗漏。肝癌合理治疗应包括主 癌灶和癌周亚临床病灶在内的所有肿瘤组织施行全 面治疗，可最大程度地预防肿瘤复发，这应该是肝癌 治疗的理想总目标。符合肝癌病理学[15-23] 金标准和 ICRU 62 号[27]报告规定，才是合理治疗靶区。 5. 倡议 本文提出放射治疗有可能成为治疗肝癌复发的 新思路，围绕肝癌癌周亚临床病灶分布范围的认识来 讨论三维适形放疗、“改良全肝移动条野放疗”和外 科切除的优缺点，利用三者各有所长，优势互补的综 合治疗新方案。 呼吁有志攻克肝癌难题的同仁，组织开展放射治 疗和外科综合治疗新方案的临床研究，积累有力的多 Copyright © 2013 Hanspub 20  放射治疗有可能成为治疗肝癌复发的新思路 中心循证医学研究证据，有启发性和创新性。 5.1. 方案1：术前放疗 1) 观察组：全肝大野照射(改良全肝移动条野照 射30Gy)控制癌旁亚临床病灶，间隙 4周，再以小野 (3D-CRT)对准原发肿瘤剂量递增照射至 60 Gy，能控 制主癌灶的放射治疗方案。放疗结束1~2月，待原发 肿瘤缩小适合手术者，二期切除。 2) 对照组：介入化疗栓塞 2次，每次间隙 4周， 再行 3D-CRT 60 Gy/30 f/6 w。放疗结束 2月，待原发 肿瘤缩小适合手术者，二期切除。 3) 入组对象：大肝癌，原发性肝癌最大径≤10 cm， 无包膜或包膜不完整，浸润性生长，癌旁亚临床病灶 或肝门淋巴结 ≤ 1 cm，门静脉主干至二级分支无癌 栓，肝功能Child-Pugh A级，KPS ≥ 70 分。 4) 评价：客观疗效(1、2、3、5年累积生存率) 及总生存期、不良反应和失败原因。 5.2. 方案2：术后放疗 1) 观察组：原发肿瘤外科切除术后，间隙 4周， 施行改良全肝移动条野照射30 Gy，控制癌旁亚临床 病灶。 2) 对照组：术后 4周，TACE2~3 次，每次间隙 4 周。 3) 入组对象：小肝癌，主体癌己切除，癌旁亚临 床病灶或肝门淋巴结 ≤ 1 cm，门静脉主干至二级分支 无癌栓，肝功能Child-Pugh A级，KPS ≥ 70 分。 4) 评价：客观疗效(1、2、3、5年累积生存率) 及总生存期、不良反应和失败原因。 6. 肝癌日常临床放疗适应症：(供参考) 1) 三维适形放射治疗(3D-CRT)根治适应症：小 肝癌 ≤ 5 cm肝癌，肿瘤边界清晰，不伴癌旁亚临床 病灶。 2) 一般情况好，肿瘤局限的进展期患者,根治性 放疗先用改良全肝移动条放疗30 Gy，再小野3D-CRT 放射治疗至 60 Gy，争取部分肿瘤缩小后二期切除。 3) 虽已有肝内播散但一般情况好，无黄疽、腹水 者先行改良全肝移动条野放疗30 Gy，視情况部分患 者可缩野3D-CRT 加量至 60 Gy。 4) 有门静脉癌栓者，可 3D-CRT 先对准癌 栓放 疗，待癌栓缩小甚至消失時，再視情况作改良全肝移 动条野放疗。 5) 对肝门或胰周淋巴结转移，肾上腺转移或骨转 移，放疗多有效。 6) 对肿瘤位于肝门区压迫所致的黄疸或腹水，可 3D-CRT对准肝门靶区精确放疗，以解除压迫缓解症 状。 7) 肝硬化不是放疗的禁忌证，只要不是严重肝硬 化伴有肝功能损害，放疗即可进行。 8) 腹水是放疗的相对禁忌症，如对症利尿有效， 可行改良全肝移动条野放射，尚有姑息性疗效； 9) 转移性肝癌先行改良全肝移动条野放疗 30 Gy，視情况部分患者可缩野 3D-CRT 加量至 50~60 Gy。 10) 手术后、TACE 或消融治疗后，间隙 4~8 周， 施行改良全肝移动条野照射30 Gy，控制亚临床病灶。 11) 弥漫型肝癌,明显黄疸、大量腹水、肝功能严 重损害者禁忌放疗。 7. 放疗有可能成为治疗肝癌复发的新思路 成功病例分享 例1：康复者近照，江门市氮肥厂工人，国际上 第1例肝右叶巨大肝癌(13 cm × 10 cm)，于1987 年9 月23 日经术前放射治疗(改良全肝移动条野照射 30 Gy，间隙 4周，再以小野对准原发肿瘤递增照射 至 60 Gy)，放疗结束后 4周，原发肿瘤缩小至6 cm × 6 cm，于 1987年12 月29日二期切除成功，无瘤健在 26 年(术前放疗术者 郑作深主任医师，外科术者 陈 耀辉主任医师)，成为全球首先吃此螃蟹的医师。 Copyright © 2013 Hanspub 21  放射治疗有可能成为治疗肝癌复发的新思路 例2：康复者(左1)与作者(右1)合照，深圳市个 体户，国际上第 5例肝右叶巨大肝癌，于 1993 年3 月13日经术前放射治疗缩小后，于 1993 年8月25 日二期切除，无瘤健在20 年。 例3：江门市某摩托车配件厂职工近照，2005 年 4月4日小肝癌切除术，2007 年9月12 日CT 发现全 肝多发性转移，自主研发-施行改良全肝移动条野放射 治疗 30 Gy，随访术后 7年(改良全肝移动条野放疗后 5年)，带瘤生存。 参考文献 (References) [1] 张思维, 郑荣寿, 李霓等.中国肝癌发病的 趋势 分析 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