 Hans Journal of Nanotechnology 纳米技术, 2013, 3, 41-46 http://dx.doi.org/10.12677/nat.2013.34006 Published Online November 2013 (http://www.hanspub.org/journal/nat.html) The Sustained-Release Drug Delivery Based on Nano Calcium Carbonate* Huafeng Han1, Yang Xu2, Xiangdon g Kong1# 1College of Life Sciences, Zhejiang Sci-Tech University, Hangzhou 2Qixin school, Zhejiang Sci-Tech University, Hangzhou Email: hanhuafeng.922@163.com, #kongxiangdong@gmail.com, 356305808@qq.com Received: Sep. 22nd, 2013; revised: Oct. 20th, 2013; accepted: Oct. 24th, 2013 Copyright © 2013 Huafeng Han et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unre- stricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract: Objective: The review is to summarize the different preparation methods of nano calcium carbonate as well as the comparison of the advantages and disadvantages of the methods and the characteristics of drug control-released carrier system based on nanometer calcium carbonate, and then to discuss its prospect in the field of biomedical appli- cation as the drug carrier. Method: The typical national and international literatures looked up in recent years were analyzed, sorted and concluded. Results and Conclusions: The multifunctional nano calcium carbonate particles have demonstrated the potential as drug control-released carriers or gene carriers. However, they should be further studied with their powerful characteristics. Keywords: Nano-Calcium Carbonate; Delivery Carrier; Drug-Loading Nanoparticles; Drug Delivery System 基于纳米碳酸钙的药物缓释载体研究* 韩华锋 1，徐 阳2，孔祥东 1# 1浙江理工大学生命科学学院，杭州 2浙江理工大学启新学院，杭州 Email: hanhuafeng.922@163.com, #kongxiangdong@gmail.com, 356305808@qq.com 收稿日期：2013 年9月22 日；修回日期：2013年10月20 日；录用日期：2013 年10月24 日 摘 要：目的：本文综述了纳米碳酸钙的主要制备方法及其优缺点的比较，以及纳米碳酸钙药物缓释载体系统 的特性，并展望了其作为药物载体在生物医药领域中的应用前景。方法：查阅国内外近年具有代表性的文献， 进行分析、整理和归纳。结果与结论：多功能纳米碳酸钙颗粒已经证明具有作为药物缓释载体或基因载体的潜 力。然而，它们的强大特性仍需进一步研究。 关键词：纳米碳酸钙；运输载体；载药纳米颗粒；药物缓释体系 1. 引言 药物缓释是指药物活性分子与高分子载体以物 理、化学方法结合后，将药物传递到生物活性体内再 通过扩散、渗透等方式，将其以适当的浓度和持续时 间释放出来，从而达到充分发挥药物疗效的目的[1]。 药物运输的中枢是载体，目前药物缓释载体主要 可分为有机载体和无机载体。有机载体主要包括天然 高分子缓释载体(如壳聚糖[2]、环糊精[3]、丝素[4]、胶 原[5]、淀 粉[6]等)和合成高分子缓释载体(如PLA[7]、 *浙江理工大学 521 人才培养计划、浙江省自然科学基金(项目编号 Y207217)和国家自然科学基金(项目编号 51272236、51002139、 51172207)资助。 #通讯作者。 Open Access 41  基于纳米碳酸钙的药物缓释载体研究 PEG[8]、PCL[9,10]、PLGA[11,12]等)、脂质体[13,14]等；无 机载体主要包括碳酸钙[15,16]、磷酸钙[17,18]、羟基磷灰 石[19]、二氧化硅[20]、碳纳米管[21]等。无机载体具有制 备简单，易于控制颗粒大小和形貌等特性，且具有低 毒性、稳定性。 随着纳米技术的发展以及材料科学、生物学和医 学的交叉渗透，孕育了纳米生物医学这一新领域。 Farokhzad, O.C.等[22]阐述了纳米技术对药物运输方面 产生了重要影响，因此纳米颗粒作为药物运输载体的 开发逐渐受到广泛关注。其中，对纳米CaC O 3颗粒的 研究显示了其具有被发展成为药物运输载体的前景。 一方面，Yaran Zhang等[23] 研究表明相比其它无机材 料，碳酸钙具有良好的生物相容性，可作为一种安全 的药物运输载体；另一方面，碳酸钙具有较大孔隙率、 大比表面积以及在相对温和环境下可迅速降解等特 性，使其成为药物运输的理想载体[24,25]。加上碳酸钙 的合成工艺稳定可控，近年来纳米碳酸钙作为新型药 物缓释载体备受关注。 2. 纳米碳酸钙 碳酸钙由碳、氧、钙三种元素组成，这三种重要 构成元素几乎存在于所有无机和有机材料中。它的化 学分子式为 nano-CaCO3。碳酸钙的制备原料来源丰 富，价格便宜且性能优良(如白度高，无毒性)，所以 其广泛应用于塑料、涂料、造纸、橡胶等传统工业上， 也可在医学上用作价廉的钙补充剂等，它同时也是一 种无毒且生物相容性良好的材料，具有生物降解性而 且降解速率适宜，且比较稳定。它所具有的这些良好 生物学特性，使其在制药学、生物学等方面也具有潜 在的应用前景。 2.1. 纳米碳酸钙制备的方法 纳米碳酸钙制备简单，且制备过程易于调控颗粒 大小和形貌。纳米碳酸钙的制备方法主要归纳为物理 法和化学法。化学法包括：碳化法和复分解法两种。 目前我国国内常用合成纳米碳酸钙粉体的工艺方法 主要有复分解法、间歇鼓泡碳化法、连续喷雾碳化法、 超重力碳化法、乳液法和溶胶–凝胶法等。 2.1.1. 复分解法 复分解法是指在一定的工艺制备条件下，将水溶 性的钙盐与碳酸盐进行反应，通过液–固相反应过程 制得纳米级碳酸钙颗粒。国内研究者王斌等[26]采用复 分解法，以氯化钙和碳酸铵为原料，初步探讨了添加 剂、温度、浓度等因素对制备碳酸钙粒子平均粒径和 形貌的影响。结果表明，使用特定种类和适合用量的 添加剂，在 20℃，0.3 mol/L的氯化钙条件下，可制 出粒度分布均匀、分散性好、平均粒径为 50 nm 左右 的球形纳米碳酸钙颗粒。国外 Jiaguo Yu[27]等通过在氯 化钙和碳酸钠溶液的反应相中添加改性剂 PAAM、 PMA、PAAL 或PSSS等，快速沉淀制备出粒径为1~2 um 的碳酸钙微球。 2.1.2. 碳化法 碳化法是纳米碳酸钙生产的核心工艺之一。可分 为间歇鼓泡、连续喷雾和超重力碳化法等工艺方法。 1) 间歇鼓泡碳化法 该方法是目前厂家常采用的生产方法，如马祥梅 [28]等利用氯化钙、氨水和二氧化碳为原料，制得粒度 分布均匀、分散性好、平均粒径为45 nm的球形纳米 碳酸钙。而徐慧等[29]探讨研究了碳化温度和结晶导向 剂的用量等因素对纳米碳酸钙粒径及形貌所产生的 影响，用该法制备出针状纳米碳酸钙微粒。 2) 连续喷雾碳化法 喷雾碳化法是 20世纪70 年代末期开发的一种工 艺。徐旺生[30]等研究了多级喷雾碳化法制备纳米碳酸 钙的工艺，并探讨了雾化、碳化条件及添加剂量等对 纳米碳酸钙粒径的影响，制备出平均粒径在30~40 nm 的活性纳米碳酸钙粉体材料。 3) 超重力碳化法 高明[31]等使用超重力RPB 反应器，以 CaO和CO2 为主要原料，研究 Ca(OH)2悬浊液浓度、转速和气液 比对碳酸钙粒径的影响，在最优的工艺条件下制备出 了粒度分布均匀、平均粒径为 27 nm 的立方型纳米碳 酸钙粉末。 2.1.3. 乳液法 乳液法可分为微乳液法和乳状液膜法。李珍等[32] 采用氯化钙–碳酸钠微乳液法，以吐温-80(Tween-80) 作为表面活性剂来制备纳米碳酸钙。结果表明，该方 法制备出的纳米碳酸钙具有良好的多孔结构，平均粒 径为 25 nm且纯度较高。Walsh Dominic[33]等采用SDS 作为表面活性剂，在水/油微乳液相中反应，可制备出 Open Access 42  基于纳米碳酸钙的药物缓释载体研究 海绵状表面凹陷、孔径为 0.3~5 um半球形碳酸钙颗 粒。吉欣[34]等使用乳状液膜法探讨了以煤油为膜溶 剂、司本-80 为表面活性剂，与碳酸钠水溶液制成的 乳状液的稳定性，制备出粒径小于100 nm的超细碳 酸钙微粒。 2.1.4. 溶胶–凝胶法 溶胶–凝胶法就是将含高化学活性组分的化合物 经过溶解、溶胶、凝胶而固化，再经热处理生成纳米 碳酸钙或其它固体化合物的方法[35]。谢元彦[36]等采用 溶胶–凝胶法，探究水浴温度、搅拌速度、热处理温 度和时间等因素对碳酸钙晶须形貌的影响，制备出直 径100~150 nm，长约 4 um 的碳酸钙晶须。 综上比较纳米碳酸钙主要制备方法间的优缺点， 归纳如下(见表 1)。 2.2. 纳米碳酸钙用于药物载体的研究进展 纳米结构的 CaCO3多孔微球因具有较大比表面 积，及高药物装载量，且具有良好的生物降解性能等 特性，显示其在运输和缓释药物方面具有重要的研究 价值，可被用作药物缓释载体。 2.2.1. 纳米碳酸钙释放的药物类型 有研究[37]显示多孔球形结构的碳酸钙微球由于 具有高比表面积、纳米尺寸的孔隙及通道，可通过物 理吸附作用/孔隙扩散作用对携载生物大分子材料，例 如蛋白质等提供机会，用于药物运输方面。Dmitry V. Volodkin 等[38]也制备出平均粒径为 4.75 um的多孔碳 酸钙微球，用其作为模板制成可负载乳白蛋白的微囊 剂，研究显示多孔碳酸钙微球中的蛋白负载量受颗粒 孔隙分散限制影响，且依赖于蛋白质分子量及蛋白和 碳酸根表面间相互作用。 碳酸钙不仅可用于负载生物大分子材料，对于非 甾体类抗炎药物的负载也表现出良好的缓释性能。李 亮等[39]制备出纳米结构碳酸钙空心球，进行布洛芬 (BU)药物的装载和缓释性能研究。研究结果表明， CaCO3/BU 多孔空心微球药物传输体系不仅具有较高 的药物装载量，且明显地延长药物释放时间，持续时 间达 50 小时以上，具有良好的药物缓释性能。而对 于载体携载药物的缓释性能，在体内不同器官中则可 能表现出不同的缓释效果。同样是药物布洛芬负载， Chaoyang Wang[40]等的研究结果显示装载在碳酸钙微 Table 1. Main preparation methods of nano calcium carbonate and the comparison of their advantages and disadvantages 表1. 纳米碳酸钙的主要制备方法及优缺点的比较 主要制备方法 优点 缺点 复分解法 方法简易 产品纯度低 间歇鼓泡碳化法设备简单、技术成分低 生产效率低、碳化 时间长、产品粒度 粗且不均匀 连续喷雾碳化法 生产效率高、技术成分高 工艺设备投资较大、 应用较少 碳 化 法 超重力碳化法 生产成本低、产品质量较 高、适用范围广 方法先进较复杂 乳液法 能耗低、稳定性较好 分子颗粒较大、粒度 不易控制 溶胶–凝胶法 分子均匀性好、分散性较 好、合成温度较低 原料成本昂贵 且有些有害、 耗时长、易变形 球多孔结构中的布洛芬，在胃液中可得到快速释放， 在肠液中却是缓慢释放。 癌症始终是人类攻克的难题。面对治愈癌症这一 困境，可携载抗癌药物的运输载体也日益成为研究的 热点。因此，在负载方面表现出优越性的碳酸钙微球， 对于抗癌药物的负载也逐渐成为科学家们的研究焦 点。2008 年，Wei等[15]制备了分等级中空碳酸钙微粒， 并对其作为负载抗癌药物 DOX 的运输载体进行了研 究。实验结果显示：制备的碳酸钙微粒具有能够响应 肿瘤组织和溶酶体酸性环境的pH 值的结构，可实现 定位药物释放。 碳酸钙微球不仅能携载亲水性抗癌药物 DOX，作 为一种传递非水溶性抗癌药物的运输载体同样具有 巨大的应用前景。2012 年，Qiu 等[41]用牛血清蛋白 BSA 作为添加剂，合成具有良好稳定性球霰石晶型的 多孔 CaCO3微球(NPCC)，并用其携载非水溶性抗癌 药物喜树碱。研究发现，负载在NPCC 上的喜树碱在 pH 为4~6 酸性条件下，可持续完全地释放。 2.2.2. 纳米碳酸钙携载药物的方式 碳酸钙微球不仅可携载不同类型的药物和生物 大分子，而且因其制备方式不同，携载方式也不尽相 同。 其一，可将碳酸钙颗粒制成药物微囊，用于药物 缓释运输。刘新荣等[42]制备出负载肝素的球形碳酸钙 微囊，药物装载率高，且其药物的缓释性能具有 pH Open Access 43  基于纳米碳酸钙的药物缓释载体研究 值依赖性，在酸性条件下显示出良好的缓释效果。 其二，共沉淀法制备碳酸钙颗粒并包裹入药物， 用于药物运输。Y. Ueno等[43]开发了一种新的药物运 输系统，即将倍他米松(BP)等药物包裹入沉淀的纳米 级碳酸钙中研究其缓释作用，结果显示Nano-CaCO3 对亲水性药物和生物活性蛋白质的运输可起到持续 且稳定的释放作用。 其三，用不同材料修饰而制备微球碳酸钙复合颗 粒，用于药物运输。2010年，Wang等[44]制备了纳米 碳酸钙/羧甲基壳聚糖复合微米和纳米球，负载水溶性 抗癌药物盐酸阿霉素，体外研究DOX·HCl 药物的释 放试验。结果显示，负载在微球上的盐酸阿霉素的释 放是一种有效的持续释放。而Caiyu Peng 等[45]也制备 出平均直径约为 5 um且掺杂羧甲基纤维素的多孔碳 酸钙微球，其孔径大小平均在30~50 nm。将它们包被 多层壳聚糖和藻朊酸盐，研究显示该微球可自发负载 带正电荷的阿霉素DOX，且能持续缓释药物长达150 h。此研究也为多孔球状碳酸钙微球作为一种较安全 的药物载体提供依据。此外，通过添加适量藻朊酸盐 改性修饰碳酸钙微球，可有效提高碳酸钙微球负载抗 癌药物 DOX的药物运输效率[46]。 其四，新颖的中空结构纳米材料，为我们在设计 药物运输载体方面提供了一个新视角。2012 年， Tang[47]等制备了碳酸钙中空纳米管(CCNTs)并用其做 药物运输载体来研究其负载抗癌药物鬼臼毒素 PPT 的缓释效果。该实验中制备的 CCNTs具有较大表面 积和良好生物形容性，对 CCNTs 的药物负载，包裹 率及毒性的研究结果显示：CCNTs 能够负载非水溶性 药物，并具有很高的包裹效率，可被用作安全无毒的 药物运输载体。可见，制备的 CCNTs具有潜在的生 物医学应用价值。 3. 结论和展望 纳米碳酸钙微粒作为药物运输载体系统具有很 多优势，如较大比表面积、高药物装载量、良好的生 物相容性等特性；且从基于纳米碳酸钙微球的药物缓 释载体的研究工作中不难发现：研究结果中的药物释 放动力学几乎都显示纳米碳酸钙缓释性能具有pH 依 赖性，这对于实现肿瘤组织的靶向释放药物和治疗具 有潜在应用价值。另外，碳酸钙药物载体无毒，是一 种安全的药物运输载体。但其仍有很多缺点亟待解 决，如低口服生物利用度、循环不稳定性、不当组织 分布和毒性[48]。这些劣势也成为科学家们挑战的方 向。 而对于目前癌症治疗领域的迅速发展，将纳米 CaCO3微球应用于药物传输载体的研究也逐渐成熟， 会由对人体组织细胞、器官如肺[49]等逐渐转向于大脑 [50]，这也将是更高难度的挑战。 理想的纳米颗粒载体需具有长流通量，低免疫 性，好的生物相容性，选择性靶向性，对生理屏障(如 血管内皮和血脑屏障)具有高效渗透作用，外部激活作 用，自调节药物释放，并且没有临床副作用等方面的 特性[51]。由于纳米碳酸钙作为药物载体具有靶向及特 异性、生物相容性等优势，将其作为非病毒基因治疗 载体应用于癌症靶向基因治疗的研究同样有着巨大 的潜力[18,52,53]。因此，对于纳米 CaCO3微球的应用范 围研究，也由用于药物运输载体方面，扩展为将其开 发作为一种基因载体用于癌症基因治疗。Kong 等[16] 制备出纳米碳酸钙微球后将其负载 p53 基因对其研 究，结果显示碳酸钙载体具有良好的生物相容性，安 全无毒，可作为一种安全良好的基因载体。但对于纳 米碳酸钙载体来说，基因转染效率很低，仍需科学家 们进一步研究。 此外，可作为药物运输载体或基因载体的无机生 物材料碳酸钙载体，也可同时实现基因传递和药物的 靶向治疗。Si Chen 等[54]应用 CaCO3共沉淀技术原理， 将p53 表达质粒和阿霉素DOX 同时包裹入纳米级 CaCO3沉淀中，形成CaCO3/DNA/DOX 共沉淀，实现 传递基因和药物的靶向治疗。 4. 致谢 本项目受到浙江理工大学521 人才培养计划、浙 江省自然科学基金(项目编号 Y207217)和国家自然科 学基金(项目编号 51272236、51002139、51172207)资 助，特此致谢。 参考文献 (References) [1] Gutowska, A., Bae, Y.H., Jacobs, H., Feijen, J. and Kim, S.W. 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