神经干细胞与脑缺血损伤 Neural Stem Cells and Cerebral Ischemia Injury

doi:10.12677/ACRVM.2014.31001

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Asian Case Reports in Vascular Medicine 亚洲心脑血管病例研究, 2014, 3, 1-3

http://dx.doi.org/10.12677/acrvm.2014.31001 Published Online February 2014 (http://www.hanspub.org/journal/acrvm.html)

OPEN ACCESS

Neural Stem Cells and Cerebral Ischemi a I nj ury

Zhaohua Tian1, Boyan Liu2

1Emergen cy Departmen t , The Longgan g District Hospital of Chin ese Medicine of Shenzhen, Shenzhen

2Internal Medicine Lab of Traditional Chinese Medicine, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha

Email: tianzhaohua@ si na.com

Received: Jan. 3rd, 2014; r ev ised: Jan. 26th, 2014; accepted: Feb. 6th, 2014

Copyrigh t © 2 014 Zh aohua Tian, Boya n Liu . This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which per-

mits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. In accordance of t h e C r eat i ve C om-

Abstract: Objective: To explore the definition, tra nsplantatio n, differentiation, regulator factors and the relation of

neural stem cells (NSCs) and cerebral ischemia injury. Methods: To exp ound the de finition a nd biological characteris-

tics of NS Cs, u nite NSCs transp lantation, micro environment control and to contact NSCs a nd cerebral ischemia injury

mechanism. Results: Neural stem cells may repair cerebral ischemia injury, but overcome the problem of directional

differentiation, inflammation and reject reaction. Concl usion: The transplantation of neural stem cells can be used in

the neural r e storation of the cerebral ischemia injury.

Keywords: Neural Stem Cell s; Cerebral Ischemia Injury

神经干细胞与脑缺血损伤

田兆华 1，刘柏炎 2

1深圳市龙岗区中医院急诊科，深圳

2湖南中医药大学中医内科实验室，长沙

Email: tianzhaohua@ si na.com

收稿日期：2014年1月3日；修回日期：2014年1月26 日；录用日期：2014年2月6日

摘要：目的：探讨神经干细胞的定义、移植分化及调控因素，以及与脑缺血之间的关系。方法：通过阐述神

经干细胞的定义及生物学特性，结合神经干细胞移植及微环境调控，进一步将神经干细胞与脑缺血损伤修复机

制加以联系。结果：神经干细胞能够修复脑缺血损伤，但要克服定向分化、炎症及排斥反应等问题。结论：神

经干细胞移植可用于脑缺血损伤神经修复。

关键词：神经干细胞；脑缺血损伤

1. 引言

脑缺血后由于缺血、缺氧引起神经元变性、坏死，

而导致神经功能缺损，因此，尽快恢复缺血区的血液

供应对缺血后神经功能的恢复至关重要。神经干细胞

(neural stem cells, NSCs)的发现及脑内移植给脑缺血

损伤的治疗带来了新的光明，也是近年来中风研究的

热点之一，现综述如下。

2. 神经干细胞

神经干细胞是指具有分化为神经元、星形胶质细

胞和少突胶质细胞的能力，能自我更新并能提供大量

脑组织细胞的细胞群[1]。特异性表达为巢蛋白(nesti n)

神经干细胞与脑缺血损伤

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阳性，成年和胚胎哺乳动物脑中均有分布，最初于

1992 年Reynolds 从成长小鼠纹状体分离出来[2]。Ga ge

将神经干细胞的特性概括为：1) 可生成神经组织；2)

具有自我更新能力；3) 可通过不对称细胞分裂产生新

的细胞。

神经干细胞的来源主要有两方面，一是从胚胎期

神经系统的多个部位中分离[3]，目前已先后从皮层、

海马、纹状体，侧脑室等部位中分离获得，另一来源

是从成长哺乳动物中枢神经系统获得，现已证实侧脑

室室旁下区和海马齿状回是 NSCs 的聚集区[4]。其在

生理情况下以静止，不增殖状态存在，并受邻居细胞、

生长因子，激素等微环境调控[5]。许多研究表明中枢

神经系统缺血时，增殖并移行缺血周围区的 NSCs 表

现为成熟神经元表型(即内源性神经再生)，一些新生

神经元与周围神经元形成胞体树突连接，但大量以细

胞凋亡的方式死去，只有少数新生神经元在缺血后存

活6周[6]。可见机体自身的神经再生能力是十分有限

的，不足以对抗损伤。神经干细胞的发现为脑损伤和

神经退行性疾病的治疗提供了新的希望。

3. 神经干细胞移植与调控

不同研究采用不同移植方法，大概有如下几种：

1) 脑实质移植，可通过单个位点或多个位点直接将细

胞移入病灶内或其周围以修复损伤组织，或将细胞注

射病灶对侧半球，通过细胞移行来修复[7]；2) 脑室移

植，将细胞注入同侧或异侧侧脑室[8]；3) 血管系统，

通过尾静脉注射或经颈动脉注射[9]，经血流达到大脑

损伤部位，避免了侵袭性立体定向手术造成的损伤。

以上各方法效果均较理想。

神经干细胞同时受微环境的影响与调控，它不仅

为其提供营养支持，并最终引导神经干细胞整合至损

伤组织，还影响它们定位和存活。就成体 NSC 而言，

微环境包括细胞间相互作用、体细胞信号、血管系统、

细胞外基质和基底板[10]。Bernal 等证实内皮细胞能释

放促进胚胎和成体神经干细胞自我更新、抑制其分化

和促进神经元产生的因子，为内源性脑细胞原位再生

提供了条件[11]。Hamerlik 等也证实抑制血管内皮生长

因子受体 R2能抑制血管生成和神经再生，认为血管信

号网络影响神经前体细胞的移行和命运[12]。另一方面，

神经干细胞的存活有赖于血流的供应，有效的血运建

立是新生细胞成活的关键。

4. 神经干细胞与脑缺血损伤

4.1. 脑内成体神经干细胞自身修复

神经干细胞在不同时间数目不一，胚胎早期神经

板出现，神经干细胞占优势，随着时间的进行，其比

率迅速下降，如胚胎第 8天大鼠脊髓神经管中神经干

细胞超过 50%，第 12 天下降至 10%，出生时降至 1%[13]。

由成年脑内神经干细胞引发的神经再生是大脑的生

理现象，每天齿状回约产生 9000 个新生神经元，这

些新生神经元可与周围细胞整合形成通路并存在，在

啮齿类动物至少成活 8个月，人类存活二年，但其自

我修复能力十分有限[14]。研究表明，脑缺血时，NSCs

自身可以增殖、移行至损伤部位并分化进行修复[15]。

4.2. 移植排斥反应与炎症

中枢神经系统由于存在血脑屏障以及缺乏抗原

递呈细胞，长期以来被认为是“免疫豁免区”[16]。脑

缺血时，血脑屏障通透性增加，一些免疫活性细胞进

入大脑传递信息，如小胶质细胞和星形胶质细胞活化，

可表达主要组织相容性复合体。神经干细胞具有一定

的免疫原性，可能引起免疫反应和移植排斥反应。

另外，进行细胞移植时，手术操作损伤血脑屏障，

会产生大量的炎症细胞因子，加之缺血引起的炎症级

联反应，会促使组织相容性抗原复合体表达。其中

TNF-α起了重要作用。中枢神经系统TNF-α主要由活

化的小胶质细胞和淋巴细胞产生，并选择性活化小胶

质细胞，刺激星形胶质细胞增生。研究发现脑缺血后

随时间延长 TNF-α，ICAM-1 逐渐下降，移植神经干

细胞后 TNF-α，ICAM-1 基因转录明显提高，蛋白合

成增多，说明同种异体神经干细胞移植存在急性排斥

反应[17]。

5. 展望

作为机体损伤修复的重要方面，近年来有关神经

干细胞移植治疗脑缺血损伤的研究取得了很大的进

展，但主要集中在实验研究方面，且存在一定局限，

如排斥反应的存在、微环境对神经干细胞的影响、定

向分化及细胞示踪技术需进一步改进等。药物治疗通

过影响细胞微环境而调节神经干细胞分化，进而减轻

脑缺血损伤，具有创伤小、经济有效、依从性好等优

点，显示了较好的前景，但尚缺乏严格的大样本临床

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实验。因此，均距临床应用还有一段距离。随着神经

干细胞移植、分化机制的进一步阐明，神经干细胞移

植将对缺血性脑血管病的治疗具有巨大的应用价值

和广阔的前景。

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